截肢术后幻肢痛的发病机制 最终版.doc

截肢术后幻肢痛的发病机制
摘要: 截肢是指通过手术切除失去生存能力，没有生理功能，危害人体生命的部分或全部肢体，以挽救病人生命。幻肢痛又称肢幻觉痛，指患者感到被切断的肢体仍在，且在该处发生疼痛。疼痛多在断肢的远端出现，疼痛性质有多种，如电击样、切割样、撕裂样或烧伤样等。表现为持续性疼痛，且呈发作性加重。各种药物治疗往往无效。我们要探讨截肢患者幻肢痛的发病机制，以寻求对幻肢痛病者的有效治疗方法。患者往往认为幻肢痛的痛因在残肢上，而期待局部措施来缓解，其实根本原因是中枢神经系统，残肢的局部处理如服镇痛剂实际上是一种无法达到最终有效的止痛效果。
关键字: 截肢 幻肢痛 发病机制
1 截肢

截肢是指通过手术切除失去生存能力，没有生理功能，危害人体生命的部分或全部肢体，以挽救病人生命。截肢分为小截肢和大截肢。小截肢是在清除感染和坏死组织的同时，指通过对部分血管重建或肢体矫正，进行开放性的局部截肢，有限地切除部分组织。大截肢是是因无法通过血管重建、药物控制或小截肢来减轻严重疾病状态。
截肢术是一种比较大的破坏性手术，常用于严重创伤、肢体感染、肿瘤、神经损伤、周围血管病变、肢体先天性畸形等无法保留肢体或影响功能的手术，因而导致残废，给患者身心带来严重的障碍。截肢不仅会给病人带来不同程度的躯体残疾，而且截肢术后的一些并发症更会给截肢者带来身体上的痛苦。绝大多数病人在截肢后都会出现幻肢觉，就是觉得该伤、病肢体仍然存在，但不会疼痛，且随着时间的推移，此感觉会减轻。不过，还有好多病人不仅会感觉患肢存在，而且有阵发性的疼痛，时常难以忍受，即为幻肢痛。
2 幻肢痛的简介
随着交通事故、恶性疾病、自然灾害的不断增多，行截肢术的患者也越来越多。据临床报告，50%以上的截肢病人术后伴有幻肢痛。幻肢痛(phantom limb pain)是主观感觉已经被切除的肢体仍然存在并有不同性质、不同程度疼痛的幻觉现象。疼痛多为持续性，尤其以夜间为甚。但是对幻肢痛的发病机制、临床特点、治疗和预防措施等方面还存在认识上的不足，至今尚无缓解幻肢痛的有效手段。近几年基础医学和临床医学研究初步显示，幻肢痛与“大脑皮质功能重组”(cortical reorganization)之间有着密切关系。
幻肢痛又称肢幻觉痛，系指患者感到被切断的肢体仍在，且在该处发生疼痛。疼痛通常在截肢后一周或数周内出现，也有数月、数年后出现者。部位主要在截除的肢体远端，如手指和手掌或足趾和足底部，实际上这一部分肢体已被截除。残肢的局部性疼痛，可由于局部神经瘤形成、局部缺血、坏死、黏连、肌肉痉挛、残端营养不良、假肢不合适等引发。
患者在已被截除的肢体部位感受到的疼痛程度不等、性质各异。常见有刀割样痛、针刺样痛, 后期多为搏动性痛、烧灼样痛、针刺样痛、钻孔样痛或压迫感、强直感、痒感等，甚至有指甲嵌入手掌中的感觉，伴有残肢部皮肤冷热改变和截端肌张力异常。可见疼痛阵发性出现或加重,安静或夜间发作，心理状态改变、天气变化、劳累或其他疾病可以诱发或加重疼痛疼痛的持续时间可以是数秒，也可以是数小时。截肢前经受的各种感觉在截肢后仍可能感受到，且感觉已经截除的肢体仍然存在。
截肢后初期, 患者往往无法接受截肢的现实, 心理创伤较重。Kern 等[ 1] 研究发现, 幻肢痛患者中有很多人有生活质量下降、工作能力受到影响, 甚至工作能力丧失、社会能力降低等。而且， 除疼痛之外，还表现为抑郁、焦虑、少言、失眠、强迫症、孤独、自我隔离、自我怜悯、失去信心等，称为“截肢综合征”[2] 。患者在截肢后早期出现轻度的、短暂的幻肢痛，其中多数穿戴合适的假肢后可以自行消失。也有患者穿戴假肢后幻肢痛仍然频繁地出现，疼痛日益加重，持续时间越来越长， 常伴有焦虑、抑郁、食欲下降和失眠等症状。术前疼痛的体验与术后出现幻肢痛有关[3] 。
截肢后刺激体表某些非疼痛区域可能诱发幻肢感，这些区域称之为“触发区”( trigger zones) 。例如, 一侧上肢高位截肢伴有幻肢痛者在双侧面部、颈部、上胸部和上背部可发现多组触发区。刺激触发区，可引发幻肢痛。幻肢痛越严重，其触发区的数目就越多。腰部、下腹部及双下肢均未发现触发区存在。触发区的大小可随时间推移而改变，但始终与幻肢间有明确的对应关系。幻肢痛常与残肢痛合并存在，单纯的幻肢痛则少见。有时患者出现压痛现象，如肢体残端有明显的压痛；触及瘢痕硬结, 残端近侧的神经干也常有压痛。幻肢感通常随时间延长而减弱或消失；但如果幻肢痛持续6 个月以上，能够改善预后的可能性则减小。
3 幻肢痛的发病机制
幻肢痛是一种神经病理性疼痛(neuropathic pain) 。幻肢痛的病理生理学还没有完全弄清，但有助于付诸实践的临床和基础研究正在逐渐增多，目前较明确的是，截肢部位的神经损害是由首先发生在神将切断部位外周的一系列变化引起的，然后导致中区神经系统内部结构变化及化学变化。临床试验证明，幻肢痛可能与感觉传入的各个环节发生变化有关, 如外周感受器、感觉传入纤维、脊髓传导通路、丘脑, 甚至皮质出现改变，同时幻肢痛与患者的心理因素关系密切。可归纳为以下几种可能的机制：
3.1 外周机制
研究显示, 有残肢痛者更经常地感受到较为显著的幻肢痛, 也有研究显示残肢痛缓解后幻肢痛有可能减轻，但二者间的相互关系还不清楚。目前研究认为，截肢后的神经损伤部位因细胞损伤产生的化学物质，如组胺、缓激肽能刺激伤害性感受器， 增加了疼痛性传入冲动的发放频率；末梢神经损伤的神经纤维或神经瘤异常放电；局部去甲肾上腺素受体数量和敏感性增加；损伤处磷脂酶的激活，使花生四烯酸转化为前列腺素，致敏了伤害性感受器；传入神经异位放电。这些局部变化同时促进了钠离子通道蛋白的上调，从而使钠离子传导率增加，导致幻肢痛。叩击神经瘤可能会增加传入性C纤维的神经冲动，而且会增加疼痛的敏感性。虽然截肢后肢体已不存在，但截肢部位的神经末梢持续向大脑发送信号，使大脑认为肢体仍然存在。大脑对截肢前疼痛存有记忆功能， 而来自损伤神经发送的信号被解读为疼痛。
3.2 脊髓机制
背根神经节细胞在神经切除后发生改变，表现出异常的自主活动以及对机械和神经化学刺激的敏感性增加。因此，可以认为神经瘤和背根神经节细胞体的异常电活动是引起幻肢知觉和疼痛的重要原因。脊髓后角中枢感受伤害性冲动的神经元延迟敏化、兴奋性增高，对非伤害刺激也出现反应。末梢神经横断可导致脊髓后角第Ⅱ层的传入C 纤维实质变性，这样就减少了脊髓后角第Ⅱ层内正常情况下应答伤害性刺激与二级神经元接触的突触数量。随后，本应进入脊髓后角第Ⅲ层和第Ⅳ层的低阈值A 纤维传入到脊髓后角第Ⅱ层，并与空出的感受伤害性疼痛的二级神经元形成突触接触。这种由于低阈值A 纤维触发信息的输入，使单纯的接触也会引起疼痛。
3.3 中枢机制
3.3.1 机体图式理论
机体图式最开始是指肢体在大脑不同位置有各自的代表区域。后来发现，机体不同部位在大脑的代表区受感觉和运动神经元传入刺激的调控处于动态变化中[4] 。这种机体代表区可视为整个机体的模板，机体发生变化如截肢后，导致感觉到幻肢的存在。一项针对先天性肢体残缺的研究提示大脑本身就对各代表区机体的完整性和完好的功能状态存在记忆。因此，该理论可以解释先天性肢体残缺患儿仍能感受到的幻肢痛现象。
3.3.2 神经基质理论
神经基质理论认为机体自身的神经基质是网络化的神经元系统，能够整合来自躯体感觉、丘脑皮质、视觉、肢体等诸多传入冲动，并产生诱发疼痛感或其他感受性体验的传入冲动，该系统与疼痛感受中的感觉、伤害性感受以及认知等成分相关。神经基质内含有每个肢体的中枢代表区，一旦传入刺激发生改变，肢体代表区功能可能被调节或改变，进而影响大脑产生新的感受。幻肢痛是从肢体到神经基质间的传入冲动的缺失导致的神经不正常联系的结果。因而也可以把该理论视为前一理论的延伸或拓展。
3.3.3 本体感觉记忆理论
本体感觉记忆理论( proprioceptive memory) 的提出是基于Gentili 等的一项研究：在区域麻醉下截肢的患者， 发现肢体的实际位置和感受到的位置总是不同， 解释为截肢前躯体本体感觉系统最后传入的信号使截肢患者对截肢前的肢体位置仍保留记忆，因而在被问及术后肢体位置时，患者总是记忆着术前的位置。
3.3.4 大脑皮质功能重组和神经可塑性理论
近几年基础医学和临床医学研究普遍认为，截肢后的大脑皮质功能重组和躯体感觉区记忆的形成可能与幻肢痛的形成有着直接关系[5]。功能重组的具体过程是多方面的。外周伤害性刺激传入可能是引起大脑皮质功能重组的主要原因之一，如幻肢痛者臂丛麻醉后有皮质功能重组程度变小的现象[6]；慢性腰背痛者大脑皮质躯体感觉区也发生功能重组[7]，提示外周伤害性传入信号在大脑皮质功能重组过程中的重要性[ 8] 。另外中枢不同区域如躯体感觉皮质(S1) 区和运动皮质(M1) 区也渐进性重组。应用非介入性磁共振成像技术揭示了人体截肢后大脑皮质功能重组现象。成年人截肢后其对侧大脑皮质躯体感觉区内面部代表区扩大，并向中线方向伸入到被截掉的手的代表区。利用经颅磁刺激、功能磁共振技术，与截肢类似(如截瘫) 的大脑皮质功能重组现象也相继被验证。
额叶-顶叶镜像神经元系统( fronto parietal mirror neuron system) 神经元联系具有可塑性和延展性，镜像神经元也涉及多种功能之间的相互作用，如视觉、运动指令、本体感觉等，这些间接提示它们可能参与了截肢后的镜像视觉反馈的形成，也为临床缓解幻肢痛提供了新的思路[9]。此外，中枢神经可塑性理论认为创伤等伤害性刺激引起的中枢塑性的细胞分子水平变化是幻肢痛的主要原因。
截肢后不同时间幻肢痛的形成机制可能不同。术后早期，来自受损神经的伤害性刺激传入和重现(reconstruction)及某些正常存在的神经纤维联系的功能可能与形成早期出现的幻肢痛和触发区现象有关。此后，中枢不同水平相继出现的可塑性改变和持续来自受损神经以及体表触发区的伤害性刺激，可能进一步促进大脑皮层的功能重组过程。当大脑皮层的功能重组达到一定的程度后，即形成长时间出现的幻肢痛和体表触发区现象一侧上肢高位截肢并伴有幻肢感者在双侧面部、颈部、上胸部和上背部可发现多组触发区。若予触发区加以痛刺激往往可以引起幻肢痛。截肢后幻肢痛越明显的人，能引起幻肢痛的触发区的数目就越多，同时大脑皮层功能重组的程度也越大。触发区的大小可随时间推移而改变, 但始终与幻肢间有明确的对应关系。
最近的研究发现，认知情感敏化与幻肢痛的痛阈和感受性有关[10]，提示中枢某些区域如前扣带区皮质或前额叶区皮质存在对传入冲动的易化现象或对疼痛信号的调节受损。目前更多地认为幻肢痛属于一种中枢性疼痛。对于其发生机制观点不一，有的认为是截肢前所存在疼痛的转化，也有的认为随着传入冲动的丧失，脊髓神经元抑制的解除及截肢后皮质区域的重组导致了疼痛。幻肢痛机理复杂，单一机制难以完全解释幻肢痛现象。幻肢痛机理研究和临床实践之间还有一定距离[11]，随机对照的大样本研究报道还很少[12]。随着对病理机制研究的不断深入，以机理为导向的观念、技术、手段的不断更新，必将为解决幻肢痛这一医学难题提供更为可靠、安全、稳定的新思路、新方法。
4 结论
人们对幻肢痛已有一定的认识，但仍存在相当大的局限。由于人与动物的幻肢痛表现差异较大、动物模型难建立、研究方法具有一定特殊性而无法进行大规模实验研究。幻肢痛发病机制现在被认为是一系列外周和中枢机制作用的结果，治疗仍处于摸索阶段，不少治疗方法缺乏足够依据，如样本少、未设对照组及随访时间短等。
由于幻肢痛治疗非常困难，因此在截肢术后迅速采取疼痛治疗，避免患者发生慢性幻肢痛是非常重要的。每个个体对幻肢痛的感受不同，单一治疗很难长期缓解疼痛，因此有必要针对不同的患者采取相应的综合治疗，这就要求各学科之间的配合；最后，对幻肢痛应坚持长期的治疗，可减少持续性幻肢痛的发生，有助于早期康复训练。

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