阿替普酶与尿激酶导管接触性溶栓治疗下肢深静脉血栓有效性与安全性的Meta分析.pdf

系统评价阿替普酶与尿激酶导管接触性溶栓治疗下肢深静脉血栓的有效性与安全性。方法 计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、WanFang Data、CNKI、SinoMed 数据库，搜集阿替普酶和尿激酶行导管接触性溶栓治疗下肢深静脉血栓的随机对照试验及队列研究，检索时限从建库至 2021 年 12 月。由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险，采用 RevMan 5.4 软件进行 Meta 分析。结果 共纳入 7 项队列研究，包括 598 例患者。Meta 分析结果显示，有效性方面，阿替普酶与尿激酶在临床有效率 RR=1.07，95%CI（0.91，1.25），P=0.43、血栓溶解率 RR=1.08，95%CI（0.99，1.16），P=0.07 方面差异均无统计学意义，阿替普酶溶栓时间显著短于尿激酶 MD=-1.12，95%CI（-1.93，-0.31），P=0.007；安全性方面，阿替普酶与尿激酶在小出血发生率 RR=1.19，95%CI（0.70，2.00），P=0.52、大出血发生率 RR=0.73，95%CI（0.27，1.98），P=0.54 方面差异无统计学意义。结论 下肢深静脉血栓患者使用阿替普酶与尿激酶行导管接触性溶栓治疗，溶栓效果、出血风险相当，但阿替普酶组的溶栓时间短于尿激酶组。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。【关键词】阿替普酶；尿激酶；深静脉血栓；系统评价；Meta 分析Efficacy and safety of catheter-directed thrombolytic therapy of alteplase and urokinase for the treatment of deep vein thrombosis:a Meta-analysisHong-Yan LI1,Hai-Shan WANG2,Yong-Bo WANG3,Xiu-Qing SHI4,Si-Yu YAN3,Tao WANG5,Xiang-Ying REN3,Ying-Hui JIN31.Department of Pharmacy,Qindao University Medical College Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital,Yantai 264000,Shandong Province,China2.Department of Intensive Care Unit,Yantai YEDA Hospital,Yantai 264000,Shandong Province,China3.Center for Evidence-Based and Translational Medicine,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan 430071,China4.Department of Medical Oncology,Qindao University Medical College Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital,Yantai 264000,Shandong Province,China医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4265http:/5.Department of Vascular Surgery,Qindao University Medical College Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital,Yantai 264000,Shandong Province,ChinaCorresponding author:Ying-Hui JIN,Email:【Abstract】Objective To systematically review the effectiveness and safety of catheter-directed thrombolytic therapy(CDT)using alteplase and urokinase in the treatment of deep vein thrombosis(DVT)in the lower extremities.Method PubMed,The Cochrane Library,Web of Science,Embase,WanFang Data,CNKI and SinoMed databases were searched electronically to collect randomized clinical trials and cohort sudies on CDT using alteplase and urokinase in the treatment of DVT in the lower extremities from inception of the databases to December 2021.Two reviewers independently screened literature,extracted data,and assessed the risk of bias in included studies,a Meta-analysis was performed using RevMan 5.4 software.Result A total of 7 cohort studies involving 598 patients were included.The results of the Meta-analysis showed that there was no statistically significant difference between alteplase and urokinase in the clinical effectiveness rate RR=1.07,95%CI(0.91,1.25),P=0.43 and thrombolysis rate RR=1.08,95%CI(0.99,1.16),P=0.07;the thrombolytic time of alteplase was shorter than that of urokinase MD=-1.12,95%CI(-1.93,-0.31),P=0.007;there were no statistically significant differences between alteplase and urokinase in the incidence of minor bleedingRR=1.19，95%CI(0.70,2.00),P=0.52 and major bleedingRR=0.73,95%CI(0.27,1.98),P=0.54.Conclusion The effectiveness and safety of CDT of alteplase and urokinase in the treatment of DVT in the lower extremities and the risk of bleeding are comparable,but alteplase achieved thrombolysis in a shorter time than urokinase.The above conclusions are limited by the quantity and quality of included studies and need to be verified by more high-quality research.【Keywords】Alteplase;Urokinase;Deep vein thrombosis;Systematic review;Meta-analysis 深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）形成是血液在深静脉内不正常凝结引起的一系列病症，是继心脏病和中风之后心血管疾病死亡的第三大原因，欧美国家DVT发病率约为1.6/1 000，近年来 DVT 发病率在国内呈逐渐上升趋势1-4。DVT 通常在腿部形成，始于小腿深静脉并可向近端扩散，引起局部患肢肿胀、疼痛，若未及时干预，约 6%32%可发展为肺栓塞，造成患者生活质量下降，同时增加患者的经济负担5。溶栓治疗为 DVT 的主要治疗手段，导管接触性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）因其溶栓效果好、创伤少等优点得到了广泛的应用6-7。溶栓药物因其作用机制不同，溶栓效果与不良反应发生情况有所差异。目前，尿激酶因其稳定性好、疗效佳及成本低的优势，在临床上广泛应用；阿替普酶作为第二代溶栓药物，近年来也逐渐开始用于静脉溶栓。目前，对于 CDT 使用何种溶栓剂治疗 DVT 疗效更优尚无确切结论，仍是静脉血栓治疗的研究热点8-9。因此，本研究采用系统评价的方法全面评价二者的安全性和有效性，以期为溶栓药物的临床应用提供参考。1 资料与方法1.1 纳入与排除标准纳入标准：诊断为下肢 DVT，且行 CDT 治疗的患者，试验组给予阿替普酶、对照组给予尿激酶的随机对照试验或队列研究。结局指标至少包含以下指标之一：临床有效率，即治愈、显效、好转人数占总人数的比例；血栓溶解率，即完全溶解与大部分溶解占总人数的比例；溶栓时间，即血栓完全溶解所需要的时间；小出血发生率，即单纯小出血事件的发生率；大出血发生率，即 CDT期间严重出血的发生率；栓塞发生率，包括复发性 DVT 及肺栓塞等栓塞事件的发生率。排除标准：非中英文文献；数据不完整或无法获取全文；不同文章研究人群重叠或重医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4266http:/复发表文献。1.2 文献检索策略计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、WanFang Data、CNKI、SinoMed 数据库，搜集阿替普酶和尿激酶行 CDT治疗下肢 DVT 的随机对照试验及队列研究，检索时限从建库至 2021 年 12 月。通过查询参考文献及其他资源来补充与获取相关文献。检索方式采取主题词结合自由词，中文检索词包括阿替普酶、尿激酶、静脉血栓等；英文检索词包括 alteplase、urokinase、venous thrombosis 等。以PubMed 为例，具体检索策略见框 1。1.3 文献筛选和资料提取由 2 名研究者根据纳排标准独立筛选文献、资料提取，并对结果进行交叉核对，如遇分歧，则咨询第 3 位研究者协助判断。通过阅读文献题目和摘要排除不符合纳排标准的文献，其余文献通过进一步阅读全文，以确定是否纳入。资料提取内容主要包括第一作者、发表时间、国家、性别、年龄、样本量、血栓部位、病程、干预措施、结局指标。1.4 纳入研究的偏倚风险评价2 名研究者对纳入研究的偏倚风险进行评价并交叉核对结果，如遇分歧，两人协商解决。随机对照试验采用 Cochrane 偏倚风险评估工具RoB 2.0 进行评价10。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对文献质量进行评价，NOS 评价量表包括研究对象的选择、组间可比性及结果测量三个维度，最高得分为 9 分，分数越高，研究质量越好11。1.5 统计学分析采用 RevMan 5.4 软件进行统计学分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）、二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应量，且提供 95%置信区间。研究间的异质性采用 2检验及 I2检验进行分析。对于统计学异质性较小的研究（P 0.1，I2 50%）采用固定效应模型进行分析，统计学异质性较大的研究采用随机效应模型进行分析，检验水准设为=0.05。通过亚组分析或敏感性分析等方法对有临床异质性的研究进行处理。若纳入文献超过 10 篇时，通过绘制漏斗图评估发表偏倚。#1 Urokinase-Type Plasminogen ActivatorMeSH Terms OR Urokinase Type Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR U-Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR U Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR U-PATitle/Abstract OR Urinary Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR UrokinaseTitle/Abstract OR RenokinaseTitle/Abstract OR AbbokinaseTitle/Abstract OR Kidney Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR Single-Chain Urokinase-Type Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR Single Chain Urokinase Type Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR Urokinase-Type Plasminogen ActivatorTitle/Abstract#2 Tissue Plasminogen ActivatorMeSH Terms OR Tissue Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR Tissue Activator D-44Title/Abstract OR Tissue Activator D 44Title/Abstract OR TisokinaseTitle/Abstract OR Tissue-Type Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR Tissue Type Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR TTPATitle/Abstract OR T-Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR T Plasminogen ActivatorTitle/Abstract OR AlteplaseTitle/Abstract OR ActivaseTitle/Abstract OR ActilyseTitle/Abstract OR rt-PATitle/Abstract OR tPATitle/Abstract OR t-PATitle/Abstract#3 Venous ThrombosisMeSH Terms OR PhlebothrombosisTitle/Abstract OR PhlebothrombosesTitle/Abstract OR Venous ThrombosesTitle/Abstract OR Deep Vein ThrombosisTitle/Abstract OR Deep Vein ThrombosesTitle/Abstract OR Deep-Venous ThrombosisTitle/Abstract OR Deep-Venous ThrombosesTitle/Abstract OR Deep-Vein ThrombosisTitle/Abstract OR Deep-Vein ThrombosesTitle/Abstract OR Deep Venous ThrombosisTitle/Abstract OR Deep Venous ThrombosesTitle/Abstract OR DVTTitle/Abstract OR Venous ThrombosisTitle/Abstract#4#1 AND#2 AND#3框1PubMed检索策略Box1.SearchstrategyinPubMed医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4267http:/2 结果2.1 文献筛选流程及结果初检共获得相关文献1 157篇，经逐层筛选，最终纳入 7 项队列研究12-18，包括 598 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果纳入研究 4 篇来自中国，3 篇来自美国；病程最长 30 天，最短 1 天，纳入研究的基本特征详见表 1。通过 NOS 文献质量评价量表对纳入研究进行评价，总体得分均大于 7 分，评价结果详见表 1。2.3 Meta分析结果2.3.1 临床有效率共纳入 2 项研究12-13，各研究间异质性较大（P=0.12，I2=58%）。基于随机效应模型的 Meta分析结果显示阿替普酶与尿激酶临床有效率差异无统计学意义 RR=1.07，95%CI（0.91，1.25），P=0.43（图 2）。图1文献筛选流程及结果Figure1.Flowchartofliteraturescreening注：*检索的数据库及检出文献数具体为知网（n=146）、万方（n=9）、PubMed（n=182）、The Cochrane Library（n=14）、Web of Science（n=212）、Embase（n=562）、SinoMed（n=32）2.3.2 血栓溶解率共纳入 5 项研究12-14,17-18，各研究间异质性较小（P=0.16，I2=39%）。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿替普酶与尿激酶血栓溶解度相当，差异无统计学意义RR=1.08，95%CI（0.99，1.16），P=0.07（图 3）。2.3.3 溶栓时间共纳入4项研究12,14,17-18，各研究间异质性较大（P 0.001，I2=92%），基于随机效应模型的Meta 分析结果显示，溶栓时间以天为单位进行比较，阿替普酶溶栓时间显著短于尿激酶溶栓时间MD=-1.12，95%CI（-1.93，-0.31），P=0.007（图4）。2.3.4 小出血发生率共纳入 7 项研究12-18，各研究间无显著异质性（P=0.98，I2=0%）。基于固定效应模型的Meta 分析结果显示，阿替普酶与尿激酶小出血发生率差异无统计学意义 RR=1.19，95%CI（0.70，2.00），P=0.52（图 5）。剔重后获得文献（n=954）阅读文题和摘要初筛（n=954）排除（n=856）阅读全文复筛（n=98）排除（n=91）：研究人群不符（n=39）暴露因素不符（n=26）无相应结局指标（n=15）数据不完整（n=9）相同研究重复发表（n=2）纳入定性分析的文献（n=7）纳入Meta分析的文献（n=7）通过数据库检索获得相关文献*（n=1 157）通过其他途径检索获得相关文献#（n=0）医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4268http:/表1纳入研究的基本特征Table1.Basiccharacteristicsoftheincludedstudies研究国家样本量（例）年龄（岁）血栓部位病程（d）随访时间干预方案结局指标质量评价得分阿替普酶组 尿激酶组阿替普酶组尿激酶组阿替普酶组尿激酶组公茂峰201812中国433953.614.154.215.0髂股静脉血栓1528 住院期间 阿替普酶2 0 mg，流率0.01 mgkg-1h-1，经溶栓导管持续泵入尿激酶5075万U，流率23万U/h，经溶栓导管持续泵入7陈翔201713中国3137-中央型急性下肢深静脉血栓14住院期间 阿替普酶50 mg，首先给予阿替普酶10 mg负荷剂量，余40 mg经微泵2 h内持续注入25万单位尿激酶负荷剂量，后使用微泵持续尿激酶经溶栓导管注入，总量100万IU/24 h7严冬华 201714中国366750165514髂股静脉血栓113住院期间 阿替普酶20 mg加入500 mL生理盐水，流率1420 mL/h持续泵入尿激酶2575万IU加入500 mL生理盐水，流率为2030 mL/h持续泵入7姜永滨 201315中国1240-下肢深静脉血栓 3143年阿替普酶20 mg，20 h泵注尿激酶4060万U/d，36 d 8Hyun 200816美国10960-深静脉血栓143个月阿替普酶（15.110.1）mg尿激酶（3.63.0）万IU8Michael 200417美国323841.218.339.819.0深静脉血栓-住院期间 阿替普酶0.5 mg/h（范围0.252.00 mg/h）速率输注5 0 万 I U 尿 激 酶，以120 000 U/h速度泵入7Sugimoto 200318美国243043.517.646.017.5深静脉血栓30-阿替普酶2 mg/h持续输注，总量（21.115.1）mg尿激酶持续输注，总量（4.4852.394）万IU7注：临床有效率；血栓溶解度；溶栓时间；小出血事件；大出血事件；栓塞事件医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4269http:/图2阿替普酶与尿激酶临床有效率比较的Meta分析Figure2.Meta-analysisofclinicaleffectivenessratecomparingalteplaseandurokinase图3阿替普酶与尿激酶血栓溶解度比较的Meta分析Figure3.Meta-analysisofthrombolysisclotlysiscomparingalteplaseandurokinase图4阿替普酶与尿激酶溶栓时间比较的Meta分析Figure4.Meta-analysisoftimetakentoachievethrombolysiscomparingalteplaseandurokinase图5阿替普酶与尿激酶小出血发生率比较的Meta分析Figure5.Meta-analysisoftheincidenceofminorbleedingcomparingalteplaseandurokinase2.3.5 大出血发生率共纳入 5 项研究13,15-18，各研究间无显著异质性（P=0.98，I2=0%）。基于固定效应模型的Meta 分析结果显示，阿替普酶与尿激酶大出血发生率的差异无统计学意义RR=0.73，95%CI（0.27，1.98），P=0.54（图 6）。2.3.6 血栓发生率仅一项研究报告了栓塞事件16，其中尿激酶组1人（1.7%）发生肺栓塞，阿替普酶组2人（1.8%）发生肺栓塞，两组差异无统计学意义。医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4270http:/图6阿替普酶与尿激酶大出血发生率比较的Meta分析Figure6.Meta-analysisoftheincidenceofmajorbleedingcomparingalteplaseandurokinase3 讨论近年来，DVT 发病率呈逐年上升趋势，通过溶栓治疗，可显著改善患者症状19。CDT 为目前临床首选的溶栓方式，其最先报道于 20 世纪 90年代初期，它可通过导管直接将溶栓药物注入血栓中，提高血栓的溶解率，且创伤较小7,20。研究表明，与全身溶栓相比，CDT 可迅速清除血栓、降低全身纤溶状态发生风险，同时降低出血并发症的发生率21。目前，临床上主要的溶栓药物分为三代：第一代尿激酶，为非特异性纤溶酶原激活剂，可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，使纤维蛋白原转变为纤溶酶，从而发挥溶栓作用，但其缺乏特异性，能产生全身性纤溶亢进，可能引起严重的出血症状22；第二代阿替普酶，是特异性纤溶酶原激活剂，其对血栓纤维蛋白有选择性，从药理作用上考虑，阿替普酶有局部溶栓效果好、出血并发症少的特点23；第三代瑞替普酶，是特异性纤溶酶原激活剂，其作用机制是在血栓表面及血栓内部选择性进行溶栓，对血液循环中其他的纤溶酶原影响较小，已有研究证实其在动脉溶栓中有较好的临床效果24。本研究对阿替普酶与尿激酶 CDT 治疗下肢DVT的有效性和安全性进行Meta分析，结果显示，阿替普酶与尿激酶在临床有效率、血栓溶解率方面的差异无统计学意义。分析认为，介入治疗血栓内给药使血栓部位药物浓度明显升高，可迅速清除血栓，恢复血流，减少溶栓药物的剂量，因此整体溶栓效果均较好；其次，术后均常规应用抗凝药物，及时预防继发血栓的形成，所以两者在溶栓效果方面并无较大区别25。溶栓安全性方面，阿替普酶与尿激酶在出血风险、栓塞风险方面的差异均无统计学意义。出血为溶栓治疗过程中的主要并发症，Ouriel K 等研究表明，早期大剂量使用阿替普酶可引起较高的出血并发症26。本研究纳入的文献大部分为小剂量阿替普酶持续均匀泵入，同时在给药过程中动态监测，及时调整给药剂量，在严密有效的监控下，尿激酶及阿替普酶的出血副作用降至最低，因此出血并发症方面两者无显著差异。考虑到此次纳入的文献数量较少，数据有限，未能根据使用剂量进行亚组分析，因此无法明确最佳给药剂量。溶栓时长也是临床上重要的观察指标。本研究结果显示，阿替普酶溶栓时长显著短于尿激酶。溶栓时间的缩短，可在短期内解除血栓所致的堵塞症状，达到快速再通血管的目的，同时，可提高患者治疗的依从性与耐受性。置管期间由于患肢受限，部分患者耐受性较差，可能要求提前结束溶栓治疗，导致治疗效果不彻底；此外，长时间留置导管可导致留管处出血、血栓形成或并发管道相关的感染等并发症，从而影响治疗效果14。因此，对于耐受性较差的患者，可考虑选择阿替普酶溶栓治疗。本研究存在一定局限性。首先，纳入研究血栓发生部位、病程、给药剂量、给药速度等存在差异，导致可能存在较大的临床异质性；其次，由于纳入研究的数量及结局指标的数据有限，无法进行更多的亚组分析，可能会影响结果的准确性；最后，纳入研究中无随机对照试验，尽管已知混杂因素基线可比，但仍可能存在其它未知混杂偏倚。综上所述，现有证据表明，下肢 DVT 患者使用阿替普酶与尿激酶行CDT治疗，溶栓效果相当，且出血风险相当，但阿替普酶组溶栓时间要短于尿激酶组。因此，对于下肢 DVT 患者，应坚持个医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4271http:/体化治疗原则，根据患者病变程度、身体状况、个人需求以及经济情况选用合适的溶栓药物。在溶栓过程中，对于阿替普酶及尿激酶最适宜的给药速率、时间及剂量等仍然值得进一步研究。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。参考文献1 Naringrekar H,Sun J,Ko C,et al.Its not all deep vein thrombosis:sonography of the painful lower extremity with multimodality correlationJ.J Ultrasound 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