血液灌流联合CRRT对脓毒...性急性肾损伤患儿的疗效评价_周永康.pdf

甘肃医药 2023 年 42 卷第 6 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.6脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）是指脓毒症或脓毒性休克所致的急性肾损伤。国外一项多中心研究显示，在儿童重症监护病房（PICU），约有 26.9%的脓毒症病例出现急性肾损伤（AKI），11.6%的病例出现严重AKI1；并发 AKI 的脓毒症患儿，其 28 天死亡率（11.0%）远高于无 AKI 的脓毒症患儿（2.5%）。AKI 的严重程度会直接影响机械通气、连续性肾脏替代治疗（CRRT）及体外膜氧合（ECMO）的时间以及住院天数2，并增加了出院后五年内发生慢性肾脏病（CKD）的风险3。脓毒症可引起肾脏灌注不足、肾脏微血管病变，以上均导致肾小球滤过率下降4。白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-18、肿瘤坏死因子（TNF）-等细胞因子以及病原体的相应毒素，作用于肾小管内皮细胞，引起细胞极性丧失、细胞周期停滞5甚至细胞凋亡6等生物学改变。全身炎症反应时机体可通过调节肾脏细胞代谢来降低能量消耗、自我保护，但这亦与 CKD 的发生发展密切相关7。值得一提的是，与其他类型的 AKI 相比，SA-AKI 患者肾小管结构损伤范围相对较小8，且与AKI 的持续时间相关性不大9，这提示 AKI 主要导致肾脏细胞功能障碍，且可经早期干预而逆转10。因此，通过血液净化去除炎症介质及细菌毒素、调节机体炎症反应11，是行之有效的治疗方法。血液滤器可通过弥散及对流方式清除溶质，但受限于半透膜微孔及溶质分子量的大小12。因此，近年来已研发出血液灌流、高容量血液滤过、高临界膜血液滤过/血液透析、血浆分离技术、免疫吸附治疗等多种治疗模式，其中部分模式在血流动力学稳定性方面效果更好，但由于缺乏随机对照试验（RCT），使得临床应用尚未完全标准化13。血液灌流技术可以通过吸附机制，清除普通血滤器无法去除的大分子，如部分细胞因子、细菌毒素等14-15。Bottari G 等16的研究表明，血液灌流对于成人或儿童严重脓毒性休克是相对安全且耐受性较好的治疗手段，早期治疗效果更佳。目前对于SA-AKI，鲜有应用血液灌流联合 CRRT 治疗的报道。本文通过应用血液灌流联合 CRRT 治疗儿童 SA-AKI 患者，初步探讨其对肾脏预后的影响。1资料与方法1.1病例收集回顾性分析 2019 年 1 月至 2020 年 6月兰州大学第一医院 PICU 收治的 8 例 SA-AKI 儿童中，统计分析了 8 例患儿的临床数据，其入住 PICU 和血液净化开始时的特征（性别、年龄、体重、原发病、并发症、感染病原体）。见表 1。1.2血液净化器材及 CRRT 治疗模式血液灌流采用珠海健帆生物科技有限公司生产的树脂灌流器（HA280，吸附剂量 280mL），可通过吸附清除血液中的细胞因子、抑制免疫反应。CRRT 采用费森尤斯生产的CRRT 血滤器，产品型号 AV400S（聚砜膜材质，膜面积0.75m2，预充体积 52mL）。CRRT 治疗模式选择连续性静-静脉血液滤过（CVVH）或连续性静-静脉血液透析滤过（CVVHDF），后稀释，治疗剂量 30mL/（kg h）。血液灌流器串联在血滤器之前。见图 1。血液灌流联合 CRRT 对脓毒症相关性急性肾损伤患儿的疗效评价周永康杨军强赵瑞萍陶仲宾兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000【摘要】目的：探讨血液灌流联合连续性肾脏替代治疗（CRRT）对儿童脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）的疗效。方法：选取2019 年 1 月至 2020 年 6 月兰州大学第一医院 PICU 收治的 8 例 SA-AKI 儿童，分别在血液灌流联合 CRRT 治疗前、治疗后、转出PICU时、出院时，测定 IL-6、IL-10 水平，评估炎症因子清除效果；同时监测尿量、血肌酐、血尿素氮变化，评估肾功能。结果：在联合血液净化治疗后，血肌酐（0.32mg/dL）、IL-6（201.44pg/mL）、IL-10（22.53pg/mL）均较治疗前明显降低；转出 PICU 时，血尿素氮（6.90mg/dL）亦较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P0.05）。存活病例在出院后 30 天内均不再需要 CRRT 治疗，随访观察中亦见慢性肾脏病（CKD）表现。结论：CRRT 联合应用血液灌流，在纠正液体超负荷、维持内环境稳定的同时，可以有效控制脓毒性休克患儿体内的炎性风暴、减轻器官损伤，是 SA-AKI 的有效治疗手段，但尚需要系统的临床对照研究，进一步评价 SA-AKI 患儿中上述治疗策略的益处及不利影响。【关键词】血液灌流；CRRT；脓毒症；急性肾损伤；儿童中图分类号：R459.7；R692文献标志码：A文章编号：1004-2725（2023）06-0505-04基金项目：甘肃省自然科学基金项目（项目编号：20JR5RA358）第一作者：周永康，男，主治医师，从事儿童重症医学临床工作通信作者：陶仲宾，男，主任医师，从事儿童重症医学临床工作。E-mail：505DOI:10.15975/ki.gsyy.2023.06.002甘肃医药 2023 年 42 卷第 6 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.6图 1血液灌流与 CRRT 串联方式1.3血管通路依据临床选择经颈内静脉或股静脉穿刺置管，根据患儿年龄及体重酌情选择大小合适的血液透析导管。抗凝剂选择：治疗开始前用肝素盐水充分预充管路、灌流器、血滤器。并应用低分子肝素钠抗凝，首剂 0.81mg/kg，维持量 0.080.1mg/（kg h），保持ACT 在 160180s。1.4治疗方法脓毒性休克按照最新指南进行治疗（2020 版）17。急性肾损伤及其严重程度依据 KDIGO急性肾损伤标准18，CRRT 的适应证是液体超负荷、电解质失衡或两者兼而有之。在确诊或疑似脓毒性休克诊断后，常规治疗 6 小时若效果欠佳（乳酸进行性升高、血管活性药物剂量增大、需用正性肌力药物）时，则 24小时内立即进行血液灌流；或对于难治性休克患者，立即与常规治疗同时进行。血液灌流每次 2 小时，疗程依病程、化验指标（铁蛋白、C 反应蛋白、降钙素原、pH、乳酸）、血管活性药物应用等综合而定。血液滤过器每 24小时更换一次。1.5监测指标记录每个病例血液灌流（HP）次数、CRRT 天数、PICU 住院天数、总住院天数及出院结局。在血液净化治疗启动及结束后不同节点，通过测定IL-6、IL-10 水平，以评估 CRRT 联合血液灌流清除炎症因子的效果。监测尿量、血肌酐、血尿素氮变化，评估肾功能受损及恢复情况。1.6统计学分析采用 SPSS19.0 软件，同一指标连续性数据以中位数和四分位数范围表示。不同节点（治疗前和治疗后）的数据通过 Wilcoxon 符号秩检验进行比较，P0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1研究病例的血液净化指征及治疗模式本研究中，CRRT 联合血液灌流的初始原因主要为 SA-AKI，其次为液体超负荷、高钾血症、严重酸中毒。见图 2。除了 1 名患者采用了 CVVH 模式外，其余 7 名患者均采用了 CVVHDF 治疗模式。2.2病例治疗前后临床指标的变化在血液灌流开始前及治疗结束后，8 例患儿血肌酐、血尿素氮、乳酸、尿量、IL-6、IL-10 等指标的中位数、四分位数（Q1、Q3）具体如表 2 所示。其中，肌酐、IL-6、IL-10 在血液净化治疗前后有明显变化，差异有统计学意义（P0.05）。2.3转出 PICU 时主要临床指标变化患者转出 PICU时，血肌酐与血尿素氮较治疗前降低（P=0.021）；出院表 1研究病例的基本信息及临床特征序号性别年龄（岁）体重（kg）原发疾病并发症感染病原体1女721急性胃肠炎艰难梭菌2男925重症肺炎大肠埃希菌3男1235急性胰腺炎胰腺分裂症4男823急性阑尾炎大肠埃希菌5女826重症肺炎肺炎克雷伯杆菌6男722急性胰腺炎胆结石7女1131化脓性脑膜炎鼻窦炎、脑室管膜炎、癫痫持续状态流感嗜血杆菌8男722急性阑尾炎屎肠球菌图 2研究病例血液净化治疗的初始适应证占比高钾血症13%酸中毒12%液体超负荷25%SA-AKI50%表 2研究病例治疗前后临床指标的统计分析结果临床指标治疗前治疗后中位数差P中位数Q1Q3中位数 Q1Q3肌酐（mg/dL）0.750.421.400.320.210.420.430.012尿素氮（mg/dL）23.4013.7432.7416.44 9.7330.806.000.161尿量（mL/kg/h）2.120.144.251.970.223.780.340.997乳酸（mmol/L）6.753.459.904.400.907.302.350.282IL-6（pg/mL）1798.33 172.30 19344.5 201.44 46.5 1582.85 1598.09 0.012IL-10（pg/mL）180.79 114.38 413.1122.53 6.8684.84155.22 0.044506甘肃医药 2023 年 42 卷第 6 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.6表 3研究病例住院期间血尿素氮、肌酐和尿量（中位数）变化表 4研究病例的治疗方式及临床结局时尿素氮亦较治疗前降低（P=0.050），差异均有统计学意义（P0.05）；研究病例治疗前后、转出PICU 及出院时的尿量变化无统计学差异（P0.05）。见表 3。2.4研究病例的临床结局PICU 住院天数、总住院天数、临床结局以及 CRRT 时间、血液灌流次数详见表4。其中，8 例患儿中有 1 例患儿（12.5%）在 PICU 治疗中死亡。所有康复病例在出院后 30 天内都不再需要CRRT 治疗，随访观察中亦未发现有 CKD 的表现。3讨论目前已有研究表明，脓毒性休克患者的肾损伤不仅与肾内血流动力学障碍有关，也与细胞因子、趋化因子、补体片段等中分子对肾小管上皮细胞的毒性作用有关10。因此，SA-AKI 的治疗已从常规的 CRRT 纠正难治性酸中毒、高钾血症、尿毒症、液体超负荷，逐渐扩展到联合应用血液灌流等血液净化技术19。脓毒性休克患者体内的“毒素”会引起序贯性器官功能障碍，如肝肾和心肾综合征以及肺、脑和骨髓产生相关肾毒性分子，进而加重多器官功能障碍9。汪一帆等20研究发现，血液透析联合血流灌流比单纯 CRRT 更有助于控制炎症、改善肾功能。Brouwer WP21研究显示，与单独应用 CRRT 相比，CRRT 联合血液灌流可降低SA-AKI 28 天死亡率，尤其在器官功能障碍评分及乳酸水平异常增高的患者，提示肾脏替代治疗技术联合血液灌流有助于改善脓毒性休克死亡率及肾脏预后。冯芳等22的前瞻性观察性先导性研究显示，血液灌流联合CRRT 可有效清除 IL-6、脂多糖，在理论及临床实际工作中都是安全可行的，有助于缩短住院时间。郝鹏等23在成人中的研究显示，CVVHDF 联合HP 治疗可改善脓毒症合并 AKI 患者病情，降低促炎因子 IL-1 水平及急性生理与慢性健康评分，缩短患者 ICU 住院天数、住院总天数，但并不能降低 28 天病死率。总体而言，目前国内外关于上述策略治疗儿童 SA-AKI 的系统性研究较少。本研究报告了 8 例 SA-AKI 患儿中应用 CRRT 联合血液灌流的治疗策略，结果表明，血液灌流可显著清除与 SA-AKI 发生发展密切相关的细胞因子 IL-6 和 IL-10；且血肌酐在血液净化结束、转出PICU 及出院时均显著改善，尿素氮在转出 PICU 时亦明显改善，提示此种联合血液净化策略对肾损伤的预后有积极影响。因为客观条件所限，本研究没有监测其他肾损伤相关指标，使得对于尚未完全符合 SA-AKI 诊断标准的患者，无法准确监测其肾功能的细微变化。然而，本研究中患儿肾功能得到持续改善，30 天时存活患儿中无病例需要 CRRT 治疗，随访观察中亦未发现有 CKD的表现，表明在与 CRRT 联合治疗下，血液灌流通过清除对肾小管细胞有毒性作用的中分子物质，从而起到改善肾脏预后的作用。本研究中有 1 名死亡病例，系转入我院 PICU 时，其脓毒性休克、SA-AKI 病程已超过 36 小时，并出现了极严重的神经系统并发症，常规治疗联合血液净化治疗亦未能逆转其预后。本研究对血液灌流联合 CRRT 在脓毒性休克患者中预防及治疗 SA-AKI 的潜力提供了一定的依据。但由于入选病例数较少，且非随机对照研究，存在局限性。而且对于此类治疗模式，其启动的最佳时机以及治疗过程中对其他辅助治疗药物的代谢必然有一定影响，这需大规模临床研究进一步阐明。目前对于 SA-AKI 患者 CRRT 启动的时机以及未达到 AKI 标准的脓毒症患者可否积极应用 CRRT 治疗以保护肾功能、稳定血流动力学，临床尚无定论。血液灌流联合 CRRT 虽可通过清除炎症介质进而改善肾脏预后24，但亦未形成临床共识或指南推荐。CRRT 对于纠正液体超负荷、电解质和酸碱失衡疗效确切，而血液灌流可通过吸附原理清除体内中分子的细胞因子、毒素。本研究通过血液灌流和 CRRT 的联合，最大限度减轻了肾脏损伤、改善预后。此外，10kg 以下婴幼儿血液净化治疗的多中心系统研究较少，对于应用血液灌流及 CRRT 治疗脓毒症相关肾损伤的系统研究，其潜在益处及不利影响更需进一步研究评价。本研究提示，血液灌流联合 CRRT，在纠正液体超负荷、维持内环境稳定的同时，可以有效控制脓毒性休临床指标治疗前治疗后转出 PICU 时出院时P肌酐（mg/dL）0.750.320.230.380.02n尿素氮（mg/dL）23.4016.446.9011.600.05n尿量（mL/kg h）2.121.972.592.481.102n序号HP 次数 CRRT 天数PICU 住院天数总住院天数 临床结局1371522治愈2381318治愈3381928治愈436714治愈512913治愈6391319治愈7492525死亡8371015治愈507甘肃医药 2023 年 42 卷第 6 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.6克患儿体内的炎性风暴、减轻器官损伤，是 SA-AKI 的有效治疗手段。但尚需要系统的临床对照研究，进一步评价 SA-AKI 患儿中上述治疗策略的益处及不利影响。参考文献1 Kaddourah A，Basu R K，Bagshaw S M，et al.Epidemiology of acute kidney injury in critically Ill children and young adults J.N Engl J Med，2017，376（1）：11-20.2 Sutherland S M，Kwiatkowski D M.Acute kidney injury in children J.Adv Chronic Kidney Dis，2017，24（6）：380-387.3 Hessey E，Perreault S，Dorais M，et al.Acute kidney injury in criticallyIll children and subsequent chronic kidney disease J.Can J KidneyHealth Dis，2019，6：2047207940.4 Di Giantomasso D，May C N，Bellomo R.Vital organ blood flow duringhyperdynamic sepsis J.Chest，2003，124（3）：1053-1059.5 Peng Z Y，Zhou F，Kellum J A.Cross-species validation of cell cyclearrest markers for acute kidney injury in the rat during sepsis J.Intensive Care Med Exp，2016，4（1）：12.6 Singer M，Deutschman C S，Seymour C W，et al.The third 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