六抗肿瘤药物专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,化学工业出版社,第一节 生物烷化剂,烷化剂是一类在抗肿瘤药品中比较主要药品。因在体内能与生物大分子起烷化反应，故又称生物烷化剂。这类药品可与脱氧核糖核酸、核糖核酸和一些酶类中氨基、巯基、羧基及磷酸基等发生共价结合，使细胞结构和生理功效发生变异，抑制细胞分裂，从而造成细胞死亡。烷化剂属于细胞毒类药品，主要是其选择性不高，在抑制肿瘤细胞同时，对增生较快正常细胞也有影响，所以会产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等副作用。,生物烷化剂按化学结构可分为氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类、多元醇类及亚硝基脲类等。,第六章 抗肿瘤药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第1页,第一节 生物烷化剂,第六章 抗肿瘤药品,一、氮芥类,（一）氮芥类药品作用机制,经过在体内形成高度活泼乙烯亚胺离子或碳正离子，成为亲电性强烷化剂，进而与生物大分子（如DNA、RNA或一些主要酶类）中富电子基团（如羟基、氨基、羧基、磷酸基等）经过共价键相结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而到达抗肿瘤目标。,六抗肿瘤药物专家讲座,第2页,第一节 生物烷化剂,第六章 抗肿瘤药品,一、氮芥类,（二）氮芥类药品分类,氮芥类抗肿瘤药品是-氯乙胺类化合物总称，包含单-氯乙胺类和双-氯乙胺类等，大多数药品为双-氯乙胺类。,六抗肿瘤药物专家讲座,第3页,第一节 生物烷化剂,1.脂肪氮芥,当R为烷基链时，称为脂肪氮芥。脂肪氮芥中氮原子碱性比较强，在游离和生理pH条件下，易发生分子环合，生成高度活泼乙烯亚胺离子。乙烯亚胺离子极易与细胞成份亲核中心起烷化反应，毒害细胞。脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤杀伤能力较大，抗瘤谱广，但选择性较差，毒性也较大。临床上使用脂肪族氮芥有各种，如盐酸氮芥，盐酸氧氮芥等。,第六章 抗肿瘤药品,一、氮芥类,六抗肿瘤药物专家讲座,第4页,第一节 生物烷化剂,2.芳香氮芥,当R基为芳香环取代时，得到芳香氮芥，芳香氮芥碱性较弱，所以其烷化是经过失去氯原子形成碳正离子中间体，再与肿瘤细胞亲核中心烷化。芳香氮芥主要是芳基烷酸氮芥，当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果显著。如苯丁酸氮芥（瘤可宁）,。,第六章 抗肿瘤药品,一、氮芥类,六抗肿瘤药物专家讲座,第5页,第一节 生物烷化剂,2.芳香氮芥,将苯丙氨酸作为载体，引入氮芥分子中，合成苯丙氨酸氮芥及其衍生物。如美法伦（溶肉瘤素）可治疗卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等。氮甲对精原细胞瘤疗效显著，且毒性较美法伦小，可口服给药。将美法伦结构改造，得到了异溶肉瘤素，对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效很好。,第六章 抗肿瘤药品,一、氮芥类,六抗肿瘤药物专家讲座,第6页,第一节 生物烷化剂,3.杂环氮芥,利用嘧啶衍生物作为载体制备而成杂环氮芥。如嘧,啶苯芥、乌拉莫司汀和胸腺嘧啶氮芥。,第六章 抗肿瘤药品,一、氮芥类,六抗肿瘤药物专家讲座,第7页,第一节 生物烷化剂,3.杂环氮芥,在氮原子上接一吸电子环磷酰胺内酯，得到环磷酰胺，为了提升氮芥选择性和疗效，将氮原子一个氯乙基转移至环上氮原子上，得到异环磷酰胺，,第六章 抗肿瘤药品,一、氮芥类,六抗肿瘤药物专家讲座,第8页,第一节 生物烷化剂,4.其它类,以甾体激素作为载体，可使药品含有烷化剂和激素双重作用。如磷酸雌莫司汀主要用于治疗前列腺癌；泼尼莫司汀主要用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。,第六章 抗肿瘤药品,一、氮芥类,六抗肿瘤药物专家讲座,第9页,第一节 生物烷化剂,氮芥类药品起烷化反应是经过转变为乙烯亚铵正离子而形成，所以合成了一系列乙烯亚铵衍生物，如替派（三乙烯磷酰胺）和塞替派,第六章 抗肿瘤药品,二、乙烯基亚胺类,六抗肿瘤药物专家讲座,第10页,磺酸酯有很强烷化活性，对肿瘤有一定抑制作用，临床应用效果很好有白消安。,三、磺酸酯及多元醇类,第六章 抗肿瘤药品,多元醇类在体内转化为烷化能力很强环氧化合物后可起到抗肿瘤作用。如二溴卫矛醇和脱水卫矛醇，,第一节 生物烷化剂,六抗肿瘤药物专家讲座,第11页,本类药品是-氯乙基亚硝脲类化合物，含有广谱抗肿瘤活性，是经典烷化剂。该类药品含有脂溶性大，易经过血脑屏障而进入脑脊液，有利于治疗中枢神经系统恶性肿瘤。当前临床惯用有卡莫司汀（卡氮芥）、洛莫司汀（环己亚硝脲）和司莫司汀。,四、亚硝基脲类,第六章 抗肿瘤药品,第一节 生物烷化剂,六抗肿瘤药物专家讲座,第12页,四、亚硝基脲类,第六章 抗肿瘤药品,第一节 生物烷化剂,为了降低亚硝基脲类药品对骨髓、肺和肾毒副作用，研究发觉了一些新药，如链佐托星、雷莫司汀、牛磺莫司汀等。,六抗肿瘤药物专家讲座,第13页,抗代谢药品经过影响脱氧核糖核酸（DNA）合成中所需嘌呤、嘧啶、叶酸及嘧啶核苷合成和利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制而起抗肿瘤作用。因为肿瘤细胞与正常细胞生长分数不一样，所以用抗代谢物可杀死更多肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小。该类药品选择性差，对增殖较快消化道粘膜、骨髓等正常组织也有毒性。,一、抗代谢药机理,第六章 抗肿瘤药品,第二节 抗代谢药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第14页,（一）嘧啶类抗代谢药,尿嘧啶渗透肿瘤组织速度较其它嘧啶快，利用电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。为了提升药品疗效，降低毒性，采取前药原理设计了大量5-氟尿嘧啶衍生物。如替加氟、卡莫氟和去氧氟尿苷。,二、抗代谢药分类,第六章 抗肿瘤药品,第二节 抗代谢药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第15页,二、抗代谢药分类,第六章 抗肿瘤药品,第二节 抗代谢药品,（一）嘧啶类抗代谢药,尿嘧啶结构中4-位氧被氨基取代胞嘧啶或5-位碳被氮取代5-氮杂胞嘧啶衍生物有很好抗肿瘤活性。如盐酸阿糖胞苷和环胞苷。,六抗肿瘤药物专家讲座,第16页,（二）嘌呤类抗代谢药,嘌呤类抗代谢物主要是鸟嘌呤和次黄嘌呤衍生物。主要代表药品有巯嘌呤和磺巯嘌呤钠，另外，临床使用鸟嘌呤衍生物有硫鸟嘌呤和8-氮杂鸟嘌呤,二、抗代谢药分类,第六章 抗肿瘤药品,第二节 抗代谢药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第17页,（三）叶酸类抗代谢药,叶酸是核酸生物合成代谢产物，也是红细胞发育生长主要因子，惯用于治疗贫血。当叶酸缺乏时，白细胞降低，所以使用叶酸拮抗剂能缓解急性白血病。当前惯用有甲氨蝶呤和三甲曲沙,二、抗代谢药分类,第六章 抗肿瘤药品,第二节 抗代谢药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第18页,人们对金属化合物抗肿瘤作用研究源于顺铂，对人体肿瘤细胞有强烈抑制和杀灭作用。现已证实有十各种金属元素配合物含有抗肿瘤活性，其中铂类配合物是当前临床治疗实体肿瘤一线用药。惯用有顺铂、碳铂和异丙铂等。,第六章 抗肿瘤药品,第三节 抗肿瘤金属铂配位化合物,六抗肿瘤药物专家讲座,第19页,喜树碱是从中国珙桐科植物喜树中提取出来一个生物碱。试验表明它对许多实体瘤有抗肿瘤活性。羟基喜树碱同喜树碱一样，对消化系统肿瘤都有效如胃癌、直肠癌、结肠癌等，但毒性较大，拓扑替康是喜树碱衍生物，含有抗肿瘤活性强，抗癌谱广特点。,第六章 抗肿瘤药品,第四节 抗肿瘤植物有效成份及衍生物,一、喜树碱类药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第20页,长春碱类抗肿瘤药品是从夹竹桃科植物长春花中分离得到含有抗癌活性一类生物碱，主要药品如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。,第六章 抗肿瘤药品,第四节 抗肿瘤植物有效成份及衍生物,二、长春碱类药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第21页,鬼臼毒素是美鬼臼和喜马拉雅鬼臼根茎中主要生物碱，因毒性反应严重而不能用于临床。经结构改造得到依靠泊苷是现今常规用于恶性肿瘤化疗药品，对单核细胞白血病有效，对小细胞肺癌疗效显著；替尼泊苷脂溶性高，为治疗脑瘤首选药。但依靠泊苷和替尼泊苷这两种药存在抗瘤谱差，生物利用度低，骨髓和胃肠道毒副反应等缺点，所以将依靠泊苷结构改造得到氨基糖依靠泊苷和依靠泊苷磷酸盐。,第六章 抗肿瘤药品,第四节 抗肿瘤植物有效成份及衍生物,三、鬼臼毒素类药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第22页,第六章 抗肿瘤药品,第四节 抗肿瘤植物有效成份及衍生物,三、鬼臼毒素类药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第23页,紫杉醇是从美国西海岸短叶红豆杉树皮中提取得到含有紫杉烯环二萜类化合物，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌。联适用药时对非小细胞肺癌，小细胞肺癌也有显著疗效。紫杉特尔是用10-去乙酰基浆果赤霉素进行半合成得到。其水溶性好于紫杉醇，抗瘤谱更广。,第六章 抗肿瘤药品,第四节 抗肿瘤植物有效成份及衍生物,四、紫杉烷类药品,六抗肿瘤药物专家讲座,第24页,抗肿瘤抗生素与抗感染抗生素起源基本相同。当前已发觉各种抗生素用于抗肿瘤，惯用抗肿瘤抗生素按化学结构可分为多肽类和蒽醌类。,第六章 抗肿瘤药品,第五节 抗肿瘤抗生素,一、多肽类抗生素,本类药品主要有放线菌素D、博来霉素、平阳霉素等。,二、蒽醌类抗生素,阿霉素类衍生如丝裂霉素C、阿霉素及柔红霉素、表柔霉素。除阿霉素类衍生物外，还有米托蒽醌、洛索蒽醌、替洛蒽醌和吡罗蒽醌为合成蒽醌类衍生物。,六抗肿瘤药物专家讲座,第25页,第六章 抗肿瘤药品,第五节 抗肿瘤抗生素,二、蒽醌类抗生素,六抗肿瘤药物专家讲座,第26页,