儿科学第八版教材配套免疫缺陷病.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,儿科学,2,2,免 疫 缺 陷 病,Immunodeficiency,3,免疫基础理论,小儿免疫系统发育和特点,原发性免疫缺陷病,(PID),内 容,4,一、免疫基础理论,(,一,),免疫的本质,5,免疫基础理论,-,抗感染免疫,现代免疫学,免疫本质：识别自身，排除异己,经典免疫学,-,维持自身稳定：清除衰老、损伤和死亡的细胞,-,免疫监护作用：清除突变细胞（肿瘤）,6,免疫器官和组织,免疫细胞,免疫活性分子,（二）免疫系统的组成,7,中枢免疫器官：骨髓和胸腺,T,、,B,淋巴细胞分化成熟的场所,外周免疫器官：淋巴结、脾,成熟,T,、,B,淋巴细胞居、,免疫应答的场所,免疫器官和组织,8,SL,SC,ProB,CFU,M,PMN,Plet,RBC,PreB,PT,T,B,CD8,+,Plasma,CD4,+,TH1,TH2,IgM,B,Plasma,IgA,IgA,IgM,B,Plasma,IgE,IgE,THYRUM,Epi.,细胞因子,（,IL-1,18,，,TNF,，,IFN-r,，,IGF-1,）,表面标记,（,CD28-B7,，,CD40-CD40L,，,MHCI,，,细胞因子受体等,）,粘附标记,（,ICAM-1,，,LFA-1,，,SELECTIN,等,）,补体各成分,BM,CD3,+,TH3,Tr,TH17,B,Plasma,IgG,IgG,免疫细胞及发育,9,细胞因子（由免疫细胞分泌）,膜蛋白分子（在免疫细胞表面）,-,粘附分子,-,各种受体,-,其它表面标记,其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）,免疫活性分子,10,免疫反应类型,特异性免疫反应：,T,和,B,淋巴细胞执行,T,细胞：细胞免疫,B,细胞：体液免疫,非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）,(,三,),免疫反应,:,概念：,免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生,效应的过程,11,免疫基础理论,免疫反应过程：,抗原,第一阶段 抗原提呈,(APCTH),第二阶段 淋巴细胞增殖,(T,、,B),第三阶段 免疫效应,CTL,、,NK,、,ADCC,、,补体,、,PMN,第四阶段 淋巴细胞凋亡,12,MHCII,CD4,TCR,CD3,T,细胞,Ag,抗原提呈,巨噬细胞,(APC),树突状细胞,（,DC,）,13,IgA,IgM,IgG,IgE,T,CD40L,TCR,CD28,Ag,I L-6,I L-5,I L-4,B,CD40,MHC,B7,Receptors,T,、,B,细胞的相互作用,14,免疫反应,Ag,M,TH1,CTL,NK,TH0,IL-12,IL-18,IL-1,IL-2,IFN,Ag,ADCC,B,IL-4,，,5,，,6,，,7,，,8,，,9,，,10,，,11,，,13,，,14,，,16,，,17,Ab,免疫复合物,活化补体,TH2,IL-1,IL-10,IL-4,PMN,内皮细胞,成骨细胞,破骨细胞,成纤维细胞,肥大细胞,嗜酸细胞,炎症因子,炎症反应,IL-1,，,IL-6,，,TNF,Tr1,TH3,15,免疫反应,淋巴细胞凋亡,16,免疫反应总是伴有炎症反应,治疗临床疾病的目的：,保证适当的免疫反应，以清除抗原,阻止过分的炎症反应,17,二、小儿免疫系统发育及特点,T,淋巴细胞及细胞因子,B,淋巴细胞及免疫球蛋白,单核,/,巨噬细胞，树突状细胞,(APC),中性粒细胞,补体,18,（一）,T,淋巴细胞及细胞因子,胸腺：是,T,细胞分化成熟的场所,T,细胞,出生时数量已达成人水平，也已,具有免疫应答能力,Th2,细胞功能较,Th1,细胞占优势,T,细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺,激,记忆,T,细胞数量少有关,19,（二）,B,淋巴细胞及免疫球蛋白,骨髓,B,细胞成熟的场所,B,细胞,足月新生儿,B,细胞数量略高于成人,Th,细胞辅助不足，产生,IgG,的,B,细胞,2,岁时、产生,IgA,的,B,细胞,5,岁时达成人水平,免疫球蛋白,（,Ig,）,分为,IgG,、,IgA,、,IgM,、,IgD,、,IgE,五类,20,IgG,唯一能通过胎盘的,Ig,来自母亲的,IgG,在,6,个月时消失，,3,个月后自身,合成的逐渐增多,出生后,3,4,个月最低，,8,10,岁接近成人水平,IgG2,在,2,岁内上升慢,易患荚膜细菌感染,21,14 12 10 8 6 4 2,g/L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后,9,月内血清,IgG,动态变化,22,IgM,个体发育最早的免疫球蛋白,不能通过胎盘,生儿脐血,IgM,过高提示宫内感染,出生后,3,4,月为成人的,50%,，,1,岁时为,75%,，于,6,8,岁达成人水平,IgM,是抗,G,-,杆菌主要抗体，新生儿易,G,-,菌感染,23,IgA,不能通过胎盘个体发育最迟,12,岁达成人水平,分泌型,IgA,具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出,IgD,、,IgE,不通过胎盘,含量极低，,IgE,与,型变态反应,有关,24,g/L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,25,由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿,APC,细胞的抗原提呈功能较差,（三）单核,/,巨噬细胞,树突状细胞,(,APC,),26,数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少功能暂时性低下，易发生化脓性感染,(,四,),中性粒细胞,27,（五）补体系统,不能通过胎盘，胎儿期已合成,新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人,28,出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。,小结,29,三、免疫缺陷病,30,定义,:,由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷,基因突变,:,原发性免疫缺陷病,(primary immunodeficiency,PID),环境因素相关,:,继发性免疫缺陷病,（,Secondary immunodeficiency,，,SID),或免疫功能低下,（,immunocompromise,）,获得性免疫缺陷综合征,（,Acquired immunodeficiency syndrome,，,AIDS),三、免疫缺陷病,31,原发性免疫缺陷病,(PID),概述,PID,病因及分类,PID,的共同临床表现,PID,的实验室筛查*和诊断,几种常见的,PID,PID,的治疗及预防,原发性免疫缺陷病,32,定义：,由于先天因素,(,多为遗传因素,),引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。,发病率：,已发现有,200+,种，,150,余种已明确致病基因,总发病率不清，估计为,1,:10000,PID,概述,33,原发性免疫缺陷病,(PID),概述,PID,病因及分类,PID,的共同临床表现*,PID,的实验室筛查*和诊断,几种常见的,PID,PID,的治疗及预防,34,PID,病因,病因不明，可能是多因素所致,遗传因素：基因突变或缺失,宫内因素：感染，如风疹病毒、,CMV,35,PID,分类,命名原则：,是以细胞、分子遗传学为基础来命名,Bruton,病,X,-,连锁无丙种球蛋白血症,（,X-linked agammaglobulinemia,，,XLA),Swiss,型无丙种球蛋白血症,严重联合免疫缺,陷病,（,Severe combined ID,，,SCID),WAS,湿疹血小板减少伴免疫缺陷,36,2009,年,WHO,及国际免疫协会分类,PID,共分八大类：,T,细胞和,B,细胞联合免疫缺陷,以抗体为主的免疫缺陷,其他已明确临床,(,基因表型,),的免疫缺陷综合征,免疫调节失衡性疾病,先天性吞噬细胞数量和,(,或,),功能缺陷,天然免疫缺陷,自身炎症反应性疾病,补体缺陷。,37,原发性免疫缺陷病的相对发病率,:,摘自,Stiem 2004,38,原发性免疫缺陷病,(PID),概述,PID,病因及分类,PID,的共同临床表现,PID,的实验室筛查*和诊断,几种常见的,PID,PID,的治疗及预防,39,PID,共同临床表现,反复感染,自身免疫疾病,易患肿瘤,40,(,一,),反复感染,-,是最常见的表现,特点,:,反复、严重、持久,感染的部位：,呼吸道、胃肠道、皮肤、全身,以呼吸道最常见,41,病原体,抗体缺陷,G,+,菌化脓性感染,T,细胞缺陷,病毒、真菌、结核和沙门菌属,等细胞内病原体感染,补体成分缺陷,奈瑟菌属,中性粒细胞功能缺陷,金葡球菌,多重、机会感染多,42,感染的时间：,T,细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,抗体缺陷为主，因存母体抗体，,6,12,月后发病,感染的治疗：,抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效,43,（二）自身免疫性疾病,溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、,I,型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等,（三）肿 瘤,淋巴系统肿瘤,(,尤其,B,细胞淋巴瘤,),最常见,44,原发性免疫缺陷病,(PID),概述,PID,病因及分类,PID,的共同临床表现*,PID,的实验室筛查和诊断,几种常见的,PID,PID,的治疗及预防,45,病史,感染史,发病年龄,过去史：疫苗病,脐带脱落延迟,GVH,其他临床特征,家族史：家谱调查,体检和,X,线,皮肤,淋巴结、扁桃体、肝脾,毛细血管扩张,先天畸形,X,线：胸腺,PID,的诊断,46,原发性免疫缺陷病的筛查,初筛,再筛,特殊检查,B,细胞缺陷,血清,Ig,测定,B,细胞计数,B,细胞标记检测,血型抗体,IgG,亚类测定,淋巴结活检,ASO,血清特异性抗体测定,(,百白破,),体外,Ig,合成,基因分析,T,细胞缺陷,外周血淋巴细胞计数,T,细胞及亚群计数,T,细胞标记测定及细胞活性测定,IL,及受体,X,线,:,胸腺影,T,细胞功能测定,:,增殖反应,活检,迟发型皮肤超敏反应,HLA,定型、染色体分析,基因突变分析,吞噬细胞缺陷,WBC,计数：,PMN,功能测定：移动或趋化；吞噬或杀菌,功能：粘附分子、酶活性测定基因突变分析,补体缺陷,、,其他补体成分测定及其功能,补体旁路、功能测定,47,血清,Ig,量测定,总,Ig 4g/L,IgG 2 g/L,提示缺陷,抗体检测,天然抗体：抗,A,、抗,B,血型抗体,（,IgM,）,ASO,、嗜异凝集素,:,（,IgG,）,抗体反应（白喉,/,破伤风疫苗）,B,细胞计数,（,CD19,、,CD20,）,筛查实验：,1.,B,细胞检测,48,外周血淋巴细胞计数：,1.510,9,/L,提示,T,细胞减少,迟发皮肤超敏反应*,代表,TH1,细胞功能,应同时进行,5,种以上抗原皮试,T,细胞及其亚群数量检测,（,CD3,、,CD4,、,CD8,）,T,细胞功能检测,2.T,细胞检测,49,外周血中性粒细胞计数,1.0,10,9,/L,中性粒细胞减少症,硝基四唑氮蓝染料,(NBT),还原试验,正常人刺激后,90%,，,CGD1%,3.,吞噬作用检测,50,血清,C3,含量测定,总补体溶血力,(CH50),测定,原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞,正常值：,50,100/ml,4.,补体检测,51,慢性肉芽肿病,(CYBB),备解素缺陷,（,PFC,）,湿疹血小板减少伴免疫缺陷,(WASP),X-,连锁无丙种球蛋白血症,（,btk,）,X-,连锁 淋巴增生性疾病,(XLP,）,X-,连锁高,IgM,血症,（,CD40L,）,22.3,22.2,21.1,21,11.4,11.3,11.2,11.2,12,13,21,22,23,24,25,26,27,28,p,q,基因诊断,严重联合免疫缺陷病,（,IL-2RG,）,52,原发性免疫缺陷病,(PID),概述,PID,病因及分类,PID,的共同临床表现,几种常见的,PID,PID,的实验室筛查和诊断,PID,的治疗及预防,53,X,连锁无丙种球蛋白血症,(XLA),X-,连锁高免疫球蛋白,M,血症,（,XHIM,）,湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征,(WAS),X,连锁慢性肉芽肿病,(XCGD),X,连锁严重联合免疫缺陷病,(XSCID),国内几种常见的免疫缺陷病,54,以抗体缺陷为主的免疫缺陷,最早发现的,PID,，,XL,Xq21.3,22,Btk,基因突变,Btk,：,Bruton,酪氨酸激酶,前,B,细胞不能发育为成熟,B,细胞,1.X,连锁无丙种球蛋白血症,（,XLA,，,Bruton,病）,55,临床特点：,男孩发病,生后,4,12,个月开始出现反复、严重的细菌感染,口服脊灰活疫苗可引起瘫痪,易发生过敏性和自身免疫性疾病,扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及,外周血成熟,B,细胞,（,CD19,、,CD20,）,缺如,血清总,Ig2g/L,，,IgM,、,IgG,、,IgA,和,IgE,极低,同族血凝素缺如,不能产生特异性抗体,56,2.,X-,连锁高免疫球蛋白,M,血症,（,XHIM,）,男孩发病，循环,T,细胞正常，,IgM,和,IgD B,细胞存在、其他,B,细胞缺乏。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会感染以反复感染为特征，伴血清,IgG,、,IgA,、,IgE,水平降低而,IgM,正常或升高。,57,发病于婴幼儿期,临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少,血小板体积小，血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、,CD43,和,gpIb,不稳定,扫描电镜示淋巴细胞呈,“,光秃,”,状,T,细胞和血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍,3.,湿疹血小板减少伴免疫缺陷,（,Wiskott-Aldrich syndrome,WAS,）,：,58,免疫功能呈进行性降低：,IgM,下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。,位于,X,染色体短臂的,WAS,蛋白,（,WASP,）,基因突变是本病的病因。,3.,湿疹血小板减少伴免疫缺陷,（,Wiskott-Aldrich syndrome,WAS,）,：,59,吞噬细胞细胞色素（,NADPH,氧化酶成分）基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和,H2O2,，其杀伤功能减弱。,慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。,4.,慢性肉芽肿病,（,chronic grannlomatous,CGD,）,60,可为,X-,连锁遗传：细胞色素,CYBB,基因突变，该基因编码的,NADPH,氧化酶亚基,gp91phox,蛋白是细胞色素,b558,复合物组分之一。,也可为常染色体隐性遗传：细胞色素,CYBA,基因突变，该基因编码的,NADPH,氧化酶亚基,p22phox,蛋白是细胞色素,b558,复合物组分之一；而,NCF1,和,NCF2,基因分别编码,NADPH,氧化酶亚基,p67phox,或,p47phox,蛋白，该三种蛋白均为电子转运蛋白。,4.,慢性肉芽肿病,（,chronic grannlomatous,CGD,）,61,(1),T,细胞缺陷，,B,细胞正常,（,T-B+SCID,）：,以,X-,连锁遗传最常见，其病因为,IL-2,，,IL-4,，,IL-7,，,IL-9,和,IL-15,的共有受体,链,（,）,基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。,5.,严重联合免疫缺陷病,（,severe combined immunodeficiency,SCID,）：,62,(2),T,和,B,细胞均缺如,（,T-B-SCID,）,：,均为常染色体隐性遗传。,RAG-1/-2,缺陷：,RAG-1,或,RAG-2,基因突变，外周血,T,和,B,细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。,63,腺苷脱氨酶,（,ADA,）,缺陷：,ADA,基因突变使,ADA,的毒性中间代谢产物累积，抑制,T,、,B,细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病。,网状发育不良,（,reticular dysgenesis,）,：,为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。,64,1.,一般治疗,PID,治疗,预防和治疗感染,保护性隔离,预防用药,用杀菌剂,疗程和剂量大,心理学支持,鼓励正常的学习和生活,严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗,防止,GVH,选择性,IgA,缺乏者禁忌输血和血制品,65,2.,替代治疗,静脉注射丙种球蛋白,(IVIG),：有低,IgG,血症,高效价免疫血清球蛋白,(SIG),：,用于严重感染及预防,血浆,输注白细胞,:,用于吞噬细胞缺陷伴严重感染,细胞因子：胸腺素、转移因子、,IFN-,酶,66,3.,免疫重建,胎儿胸腺移植,/,胸腺上皮移植,骨髓移植,HLA-,同型移植,HLA-,半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗,(,尚处于探索阶段,),干细胞移植,67,4.,遗传咨询,检出致病基因携带者，给遗传学指导。,5.,产前检查,对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再,次怀孕者。,68,继发性免疫缺陷,（,secondary ID,，,SID,）,69,是最常见的免疫缺陷病,由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、外科、年龄等）,免疫系统广泛受累,(T,B,NK,PMN,M,),但明显不如原发性免疫缺陷病严重,最常见临床表现：,反复呼吸道感染,治疗原则：治疗原发病，去除诱因,SID,定义：,由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍,70,营养不良,维生素和微量元素缺乏蛋白质,-,热能营养不良,遗传代谢性疾病,染色体异常,(,21-,三体综合征），尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩，镰状细胞贫血,肿瘤和血液病,感染,:,HIV,感染将导致最严重的,SID,早产儿和未成熟儿,继发性免疫缺陷病的诱因,71,免疫功能低下,反复感染,肿瘤,自身免疫性疾病,营养紊乱,继发性免疫缺陷,（,secondaryID,，,SID,）,72,免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复慢性感染。,确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查。,原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗。,继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病,去除病因后免疫功能即可恢复。,总 结,