一致性评价案例展示——奥美拉唑肠溶胶囊-片.doc

一致性评价案例展示奥美拉唑肠溶胶囊/片
达4年的“酝酿-争议-探讨”拉锯战之后，国家层面力推的仿制药质量和疗效一致性评价工作终于要快马加鞭向前开进了。CFDA于5月26日再次发文明确了评价对象和实施阶段，同时还公布了289个必须在2018年底前完成一致性评价的品种清单。
由于289个品种将涉及上千家药企手中的上万个生产批文，各药企在艰难做出“哪些品种需要做一致性评价”这一生死抉择后，紧接着面临的就是具体品种如何做一致性评价的问题。医药魔方将在未来一段时间连载与289个品种有关的案例，以便为制药企业开展一致性评价的相关工作提供参考。今天为大家展示的是一份关于奥美拉唑肠溶胶囊/片的一致性评价资料。

原研药学信息综述
国内上市情况
目前国内奥美拉唑肠溶胶囊10mg规格有10个文号（文号即发文字号，是由发文机关代字、发文年份和文件顺序号三个部分组成。）；20mg规格有101个文号；40mg规格有4个文号。
奥美拉唑肠溶片在国内有16个文号。有进口本地化产品上市，国药准字H20030412，商品名：洛赛克；阿斯利康制药有限公司。

有韩美和香港正美两家公司在中国进口上市。

国外上市情况
目前美国食品和药物管理局（FDA）上市的奥美拉唑肠溶胶囊三个规格共有51个文号；
参比制剂
FDA橙皮书参比制剂为ASTRAZENECA生产的奥美拉唑肠溶胶囊，规格20mg、40mg。

日本橙皮书中参比制剂为阿斯利康和田边三菱的片剂，规格20mg

原料药理化性质
性状：本品为白色结晶性粉末
溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中，微溶于乙醇（95%）溶液，几乎不溶于水。
解离常数（室温）：pKa1（一般来说，较大的Ka值（或较少的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。） = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）；pKa1 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定
在各溶出介质中的溶解度（37℃）：
pH 1.2：33.0mg/ml
pH 6.0：0.079mg/ml
pH 6.8：0.078mg/ml
水0.091mg/ml
在各溶出介质的稳定性：
水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH6.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。
光：未测定。
熔点：约150℃

制剂处方

根据原研产品的信息以及相关文献报道，原研产品采用的为微丸包衣膜控肠溶工艺，工艺较为复杂，对生产设备要求也比较高。

溶出曲线
奥美拉唑肠溶胶囊的设计思路是使制剂在pH 值为 1.2 的介质溶出2h释放量≤5%，而在pH值为6.8 的介质中在规定的时间内释放量≥85%，考虑到溃疡患者肠道 pH 值降低以及奥美拉唑在酸性条件下的不稳定性，故制备的肠溶制剂应该是在pH值为6.0 的介质中能缓慢释放药物。
肠溶制剂的释药行为与其处方、工艺密切相关。因此，考察不同释放介质和条件下的药物释放行为对研究肠溶制剂的质量尤为重要。
文献“国产奥美拉唑肠溶胶囊与原研制剂的体外释放度比较”报道了五种国产奥美拉唑肠溶胶囊和原研制剂的溶出曲线对比，具体如下：
在pH 为1.2 的氯化钠盐酸溶液中，5 个生产厂家的奥美拉唑肠溶胶囊均具有较好的耐酸性。
在纯化水中，Losec、A、C 在纯化水中释放度小于10%，释放度较小，B和D 在纯化水中的释放度较大。
在pH  6.0 的磷酸盐缓冲液中，

结果表明，在pH为6.0 的磷酸盐缓冲液中，在两种转速条件下，Losec 的释放速度最快，释放曲线最早达到平台期；其中样品A和C在60 min时的累积释放度低于5%；在100 r·min-1条件下样品B、D 在45 min时的累积释放度与Losec相近，但在50 r·min-1条件下国产制剂的累积释放度均低于Losec。
在pH 6.8 的磷酸盐缓冲液中，

结果表明，在pH为6.8 的磷酸盐缓冲液中，在两种转速条件下，Losec 的释放速度最快，释放曲线最早达到平台期；在100 r·min-1条件下，样品A、C、D 在45 min时的累积释放度高于Losec，而在50 r·min-1条件下国产制剂的累积释放度均低于Losec。
部分国产奥美拉唑肠溶胶囊的体外释放行为与原研制剂相比存在一定的差异，这可能会导致制剂在体内生物利用度的差异。
评价：本品属于难溶性药物，属于肠溶制剂，评价体外与原研的一致性有一定的难度。

质量标准对比
有关物质（有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。 有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。）
奥美拉唑原料

奥美拉唑肠溶胶囊

评价：中国药典2015年版方法基本可行，考虑对其他未知单杂的比对和限度制定。

溶出度（对于固体制剂主要是体外溶出在不同介质中至少4种相似性评价一致）
奥美拉唑肠溶胶囊溶出对比

评价：各国标准的溶出介质略有不同，可参考各国标准的溶出介质方法进行一致性评价。
溶出介质设计方案
初步评价：根据普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则，因本品为肠溶制剂，溶出方法选择pH1.2、pH6.8、pH6.0、水四条溶出介质做一致性评价。