说 明 书.doc

权 利 要 求 书

1、一种大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，
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9、一种权利要求1~5之一所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备预防和治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
10、按照权利要求9所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备预防和治疗糖尿病肾病的药物中的应用，其特征在于，其剂型是：片剂、胶囊剂、喷雾剂、凝胶剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、静脉乳剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
11、按照权利要求9或10所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备预防和治疗糖尿病肾病的药物中的应用，其特征在于，
所述的通式（I）中左侧部分为大黄酸。
12、按照权利要求9或10所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备预防和治疗糖尿病肾病的药物中的应用，其特征在于，所述的通式（I）中左侧部分为含大黄酸的有效部位，其中大黄酸的含量在50~99％范围。
14、按照权利要求11或12所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备预防和治疗糖尿病肾病的药物中的应用，其特征在于，
所述的碱性氨基酸为精氨酸。
说 明 书
大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、其制备方法
及其在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种药用复合物，具体涉及一种大黄酸或大黄酸类化合物与不同碱基形成的复合物、这种复合物的制备方法，以及这种复合物在制备预防及治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
背景技术
现有技术中大黄酸或大黄酸类化合物在制备各种药物中已有应用，例如中国专利申请200410049948公开的大黄酸盐。
下述两个通式分别表示大黄酸和大黄酸的盐：

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发明内容
本发明的目的是……
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本发明的第三个目的是提供上述复合物在制备预防及治疗糖尿病肾病药物中的应用，采用这种复合物制备口服制剂片剂与胶囊，其体外溶出度增加，提示生物利用度提高，更值得一提的是可做成稳定的以水为载体的制剂。
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完成本发明第三个目的的方案是：大黄酸或大黄酸类化合的复合物在制备预防及治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
具体应用方式，可以将所述的大黄酸或大黄酸类化合的复合物作为药物有效成分的原料，然后与药学上可接受的药用辅料组合，制成用于预防及治疗糖尿病肾病的药物组合物，该组合物含有治疗有效剂量的上述任一大黄酸或大黄酸类化合物的复合物和药学上可接受的载体。
上述任一大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，或者大黄酸或大黄酸类化合物复合物的混合物，加入药用辅料，制备成药物制剂。在制备治疗糖尿病肾病的药物应用。所述的药物组合物是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明的药用组合物优选通式（I）复合物与其任一大黄酸类化合物任意比例的混合物，其中大黄酸类化合物含量为1％~95％。
本发明的药用组合物优选含有摩尔比为0.1％~99.5％的通式（I）的复合物，其中大黄酸类化合物含量为1.0％~95％。
本发明的药用组合物除含有治疗有效量的上述通式（I）复合物及其大黄酸类化合物为活性成分，还应含有一种或多种药学上可接受的载体。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇，十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明的药用组合物可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、口服液、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，其剂型是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入机、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，它是大黄酸类化合物及大黄酸类化合物与不同碱基或离子形成的药用复合物与填充剂、崩解剂组配的片剂或胶囊剂；或者是大黄酸类化合物及大黄酸类化合物与不同碱基或离子形成的药用复合物与填充剂、羟丙甲纤维素K4M组配的缓释片剂或胶囊剂；或者是大黄酸类化合物分散于油相中得到大黄酸类化合物软胶囊。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，其特征在于，所述的填充剂是蔗糖，乳糖、微晶纤维素、糊精、淀粉或磷酸钙；所述的崩解剂是羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述制剂中还含有粘合剂、润湿剂或润滑剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特征在于它是大黄酸类化合物与增溶剂或溶剂形成的注射剂；或者是大黄酸类化合物形成的冻干注射用粉针剂；或者是大黄酸类化合物分散于油相中得到的注射用乳剂，或者是混悬型注射液，所述的混悬型注射液是将大黄酸类化合物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、尼泊金酯和羧甲基纤维素钠的水溶液，经研磨制得。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄榄油；在所述的油相中还可加增溶剂或潜溶剂或抗氧剂。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述的增溶剂是聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐温、聚乙二醇、普流罗尼F－68；所述的助溶剂是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒碱、川芎嗪、烟酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸橼酸及其钠盐。
本发明药用组合物制剂的各种剂型的制备方法之一是，用大黄酸类化合物或大黄酸类化合物复合物为活性成分与以上所述的一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药用组合物优选含有重量比为0.1％~99.5％的大黄酸类化合物、或大黄酸类化合物复合的活性成分，最优选含有重量比为0.5％~95％的大黄酸类化合物或大黄酸类化合物复合的活性成分。
本发明的通式(I)药用组合物的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1~300mg/ m2成人体表面积，优选10~200mg/ m2成人体表面积。可以一次或多次施用。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明的药用组合物的各种制剂可按照药学领域的常规生产方法制备。例如使通式（I）复合物或大黄酸类化合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，克服了大黄酸或大黄酸类化合物溶解度小，不易药用，以及大黄酸类化合物的强碱盐pH值较高做成水针不稳定，人体难以接受的不足。大黄酸或大黄酸类化合物的复合物不仅使其水溶性增加，而且可以制备成各种医药剂型，尤其是以水为载体的制剂，使用方便；本发明还提供了上述大黄酸类化合物与碱性氨基酸或不同碱基形成药物复合物的方法。本发明提供上述复合物在制备治疗糖尿病型肾病药物中的应用，本发明的复合物为弱酸弱碱的复合物，水溶液呈近中性，其注射剂或口服液体溶液也呈近中性，药学上更容易接受、人体顺应性更好，制剂稳定性优于钠盐与钾盐，水针剂刺激性减小，从而可应用于制备治疗糖尿病肾病的药物。目前上市产品及文献报道多为大黄药材及其复方制剂或大黄的提取物，尚未见含大黄酸或大黄酸类化合物的有效部位与碱性氨基酸或含氮有机碱的复合物文献报道，更没有药品上市，因此本发明首次公开了大黄酸或大黄酸类化合物的复合物及其制备方法、组合物、制备方面的用途。
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