进食对健康受试者口服盐酸川丁特罗片剂药代动力学的影响.pdf

中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第 2 4 卷第 3 期2 0 0 8 年5月(总第 1 1 3期)进食对健康受试者 口服盐酸川丁特罗片剂药代动力学 圈 的影响 I n flue n c e o f p ha r m a c o ki ne t i c s o f t r a t i nt e r o l h y dr 0 c hl 0 r i d e t a bl e t s be t we e n a d mi n i s t e r e d wi t h f o o d a n d i n f a s t e d s t a t e i n h e a l t h y s u b j e c t s 赵侠，孙 培红，周 颖，张慧琳，程 卯生，顾景凯，崔一民(1 北京大学 第一医院 药剂科，北京 2 沈阳药科大学 制药工程学院，沈阳 3 吉林大学 药物代谢研究中心，长春 Z HAO X i a ，S UN P e i h o n g ，ZHOU Yi n g ，ZHANG Hu i l i n ，C HENG Ma os h e n g ，G U J i n gk a i ，CUI Yi rai n (D e p a r t me n t o f P h a r m a c y，P e k i n g Un i v e r s i t y F s t Ho s pi t a l，Be n g 1 0 0 0 3 4，C h i n a；2 S c h o o l o f P h a r ma c e u t i c al En g i n e e r i n g S h e n y a n g 尸|b 0r ma c e u t i c a l Un i v e r s i t y，S h e n y a n g 1 1 0 0 1 6，C h i n a；3 R e s e a r c h C e n t e r f o r Dr u g Me t a b o l i s m，J i l i n Un i v e i，C h a n g c h u n 1 3 0 0 2 3，C h i n a)收稿 日期：2 0 0 7一l 1 2 9 修 回日期：2 0 0 80 2 2 5 基金项目：国家 8 6 3 计划基金资助项 目 (2 0 0 5 AA 2 Z 3 H 4 0)作者简介：赵侠(1 9 7 1 一)，女，副主任药 师，主要 从事临床药理研究 通讯作者：崔一 民，主任药师 T e l：(0 1 0)6 6 1 1 0 9 8 7 Ema i l：c u i y mz y 1 2 6 c o m 摘要：目的研究在进食和空腹状态下 中国健康受试者 口服盐酸川丁特罗片(平喘药)药代动力学的差异。方法8 名健康志愿者分别于禁食 1 0 h后空 腹和统一早餐后，立即口服盐酸川丁特罗片 5 0 g，用 H P L C M S M S 测定血 浆中川丁特罗的浓度，用 Wi n N o n Hn 5 0 计算其主要药代动力学参数。结果 8 名受试者在进食和空腹状态下，单次 口服盐酸川丁特罗片 5 0 g的主要 药代动力学参数：c 一分别为(1 7 3-4-4 0)、(2 0 84 1)P g m L；f 分 另 0 为(1 00 5)、(1 20 5)h；t。2 分另 0 为(1 6 74 3)、(1 8 5 7 3)h；A U C D n I 分别为(8 0 92 3 8)、(1 0 6 8 5 7 1)P g h m L。结论 进食状态下的c 和A U C。分别为空腹状态时的8 3和 7 6；而 f 和 t。基本相近。关键词：盐酸川丁特罗片；药代动力学；食物；液相色谱 一串联质谱 中图分类号：R 9 6 9 1；R 9 7 4 3 文献标识码：A 文耄编号：1 0 0 1 6 8 2 1(2 0 0 8)0 30 2 0 4 0 3 A b s t r a c t：O b j e c t i v e T o s t u d y t h e d i f f e r e n c e s o f p h a r ma c o k i n e t i c s o f t r a t i n t e r o l h y d r o c h l o r i d e t a b l e t s b e t we e n a dmi n i s t e r e d wi t h f o o d a n d i n f a s t e d s t a t e i n h e a l t h y C h i n e s e v o l u n t e e r s M e t h o d s E i g h t h e alt h y v o l un t e e r s we r e g i v e n 5 0 g t r a t i n t e r o l h y d r o c h l o r i d e t a b l e t a d mi n i s t e r e d wi t h f o o d a n d i n f a s t e d s t a t e i n t wo p e rio d s，t h e c o nc e n t r a t i o n o f t r a t i n t e r o l h y d r o c h l o r i d e i n h u ma n p l a s ma wa s d e t e r mi n e d b y HP L CMS MS Th e ma i n p h a r ma c o k i n e t i c p a r a me t e r s we r e c a l c u l a t e d wi t h Wi nNo n L i n 5 0 s o f t wa r e Re s u l t s Th e ma i n p h a rm a c o ki n e t i c p a r a me t e r s o f 5 0 g t r a t i n t e r o l h y d r o c h l o r i d e t a b l e t s a d mi n i s t e r e d wi t h f o o d a nd i n f a s t e d s t a t e w e r e a s f o l l o w s：C w e r e(1 7 34 0)，(2 0 84 1)P g mL 一；一 w e r e(1 0 0 5)，(1 2 0 5)h；t 1 2 w e r e(1 6 7 4 3)，(1 8 5 7 3)h；A U C 0 一 w e r e(8 0 9 2 3 8)，(1 0 6 8 5 7 1)Pg h mL，r e s p e c t i v e l y Co nc l u s i on C a nd AUC0一|n o f t r a t i n t e r o l h y d r o c h l o r i d e t a b l e t s a d mi n i s t e r e d w i t h f o o d w e r e o f 8 3a n d 7 6 o f a d mi n i s t e r e d i n f a s t e d s t a t e，r e s pe c t i v e l y，b u t t m a x a n d t l 2 we r e almo s t u nc h a n g e d Ke y wo r d s：t r a t i n t e r o l h y d r o c h l o r i d e t ab l e t s；p h a r ma c o k i n e t i c s；f o o dI C MS MS 盐酸川丁特罗(t r a t i n t e r o l h y d r o c h l o r i d e t a b l e t s，S P F F)的化学结构 为：2 一(4 一 氨基 一 3 一 氯 一 5 一 三氟甲基苯基)一 2 一 叔丁氨基乙醇 4 6 3 维普资讯 http:/ Ch i n J Cl i n Ph a r ma c o l 2 0 5 Vo 1 2 4 No 3 Ma y 2 0 0 8(Se r ia l No 1 1 3)盐酸盐，是沈阳药科大学与锦州九泰药业有限责任公 司共 同研制的产品，目前 已完成盐酸川 丁特罗的临床 前研究。临床前研究表明 -3 7，S P F F 是一个高选择性 的 13 受体激动剂，它能显著扩张气道平滑肌，稳定肥 大细胞，增强气道纤毛运动能力，从而发挥抗哮喘作 用。13 受体激动剂是目前临床治疗哮喘急性发作的 药物，S P F F 作为一个新的13 受体激动剂，有望开发成 为一个治疗哮喘的新药。临床前研究表明(内部资料)，大鼠连续 1 8 2天经 IZ l 给予 S P F F 1 3 mg(k gd)。、B e a g l e 犬 连续 1 4 0 天给予 S P F F 1 6 m g(k gd)时，有关 指标 与空 白 对照组相比，无有毒理学意义的发现。小鼠给药剂量 在1 8 9 7 7 mg k g。以下时，S P F F无致突变性。大 鼠 给药剂量在 1 6 2 0 g k g 以下 时，S P F F无致 畸作 用。大鼠灌胃给药和犬口服给药后，绝对生物利用度 分别为6 5 6、7 1 6，t 分别约为 0 3 9、0 2 8 h，分别约为 1 2 3 h、1 0 3 h。大鼠灌胃给药后，在尿 和粪便中，原形药物的排泄量较低，其累积排泄百分 比分别为 2 4 4、1 7 9。前文 对 中国健康受试者(n=1 0)单次 口服盐酸 川 I 丁特罗片 2 5 g的耐受性、安全性和药代动力学进 行 了研究。结果表明，单 次空腹 口服盐酸川丁特罗 片 2 5 g 是安全的，其主要药代动力学参数 c 为 1 2 2 P g mL 一，一为 1 1 h，t l 2 为 1 9 9 h，A U C o 为 8 O 5 P g h m L 一。本试验的目的是研究进食对健康受试 者单次口服盐酸川丁特罗片的药代动力学的影响。材料、对象与方法 1 药品、试剂及仪器 盐酸川 I 丁特罗片剂，规格：每片 5 O g，批号：0 4 0 9 0 1，由锦州 九泰药业 有限责任 公司提供；盐酸 川 丁特罗对照品。纯度：9 9 ，批号：2 0 0 4 1 2 1 1，沈 阳药 科大学提供；内标：盐酸克伦特罗对 照品，纯度：9 9 6，批号：0 0 7 2 8 5 0 1，中国药品生物制品检定所 提供甲醇为色谱纯；其他试剂为分析纯。A P I 4 0 0 0 三重四极杆串联质谱仪，美国 A p p l i e d B io s y s t e m公司产品；1 1 0 0高效液相色谱仪，美国 A l e n t 公司产品。2 受试者选择 人选本研究 8名健康志愿者，平均年龄为(3 3 2)岁，平均身高为(1 6 6 4-7)e m，平均体质量为(6 4 6)k g。试验前，心电图、血压、血尿常规、肝、肾功 能，结果均正常；无药物过敏史，无慢性疾病史。试验 前 2 周及试验期间，未使用过其他任何药物。受试者 均 自愿参加试验并在试验前由本人签署知情同意书。3 给药方案与标本采集 用双周期、自身对照试验设计。试验方案经北京 大学第一医院医学伦理委员会批准。试验分2 个周期，2周期之间的间隔为 7天。第 一周期时，至少禁食 1 0 h 后，试验当天早晨进统一早 餐后，立即用温水 2 5 0 mL送服盐酸川丁特罗片剂 5 O g；第 2 周期，至少禁食 1 0 h 后，空腹用温水 2 5 0 m L 送服盐酸川丁特罗片剂 5 O 。在每周期，受试者于 试验前 1 天晚餐后，收住本院 I 期病房，每次服药后 2 h内禁水；在 4、1 0 h后，给予统一标准午餐和晚餐，在 给药后 7 2 h可以离开 I 期病房。受试者于第 2周期 给药后第 7天，返回 I 期病房 进行全面的随访检查。整个试验过程在医师及护士 的监护下进行，及时记 录和处理试验过程中发生的不 良事件。试验期间备有抢救设备，以保证受试者的安 全。每周期服药前 给受试 者埋 置 留置针，给药前(O h)及给药后 0 2 5、0 5、0 7 5、1、1 5、2、4、6、8、1 2、2 4、3 6及 4 8 h取静脉血 5 mL，全血在 1 h内于 4离心 分出血浆，待测血浆样品置 一2 O冰箱中保存。4 标本测定方法 药代动力学标本测定，由吉林大学药物代谢研究 中心完成。实验室对血浆样 品测定 的浓度及测定 的 方法学，分别进行了详细的考察。结果显示，方法的 专属性、标准曲线及最低定量线、精密度、回收率和稳 定性，均符合人体药代动力学研究的要求。5 数据处理与统计分析 绘制药时曲线；药代动力学参数将根据非房室药 代动力学分析，用 Wi n N o n L i n 5 0软件计算主要药代 动力学参数。其中 C 和 为实测值；A U C 用梯 形法计算；用 t 检验 比较 空腹和进食状态下的主要药 代动力学参数。结 果 1 血药浓度 一时间曲线 在空腹 和进食状态下，8名受试者 口服盐酸川丁 特罗片 5 O g后，因有超 过半 数 的受试者 的 3 6、4 8 h 的血浆药物浓度，低于最低定量限 3 6、4 8 h的平均血 药浓度，故未 统计。0 2 4 h的平均血浆 药物浓度 一 时间曲线，见下图。2 药代动力学参数 8名受试者空腹和进食状态下，口服盐酸川丁特 罗片5 O g 后，主要药代动力学参数及配对t 一 检验的 维普资讯 http:/ 2 0 6 中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第 2 4卷第3 期2 0 0 8年5月(总第 1 1 3 期)结果，见下表。图 空腹与进食状态下 8名受试者口服盐酸川丁特罗片 后 的血药浓度 一时间曲线 F i g u r e T h e me a n p l a s ma c o n c e n t r a t i o nt i me c u r v e s o f t r a t i n t e r o l h y d r o c h l o r i d e t a b l e t s(S P F F)a d mi n i s t e r e d w i t h f o o d a n d i n f a s t e d s t a t e (n=8)表 空腹和进食状态下受试者 口服盐酸川丁特罗片的主要 药代动力学参数 T a b le Ma i n p h a r ma c o k i n e t ic p a r a me t e r s o f SPF F t a b l e t s a d mi n is t e r e d wit h f o o d a n d i n f a s t e d S t a t e C (P g mL )一(h)A U C o (P g h-m L )AUCo一(P g h m L )t l 2(h)C L F(L-h一 )F(k L)MR T 0 一 (h)2 0 8 4-4 1 1 7 3 4-4 0 1，2 士 O 5 1 O 士 O 5 1 o 6 8 4-5 7 1 8 O 9 4-2 3 8 1 4 5 1 土 4 8 1 1 1 5。3 土 3 3 6 1 8 5 4-7 3 1 6 7 4-4 3 3 7 1 8 4-8 8 4 4 6 4 2 4-1 2 2 9 1 O 3 5 1 l 1 1 4-3 6 6，3 士 2 1 7 3 4-0 8 讨 论 盐酸川丁特罗是一个新的 B：受体激动剂，其片 剂是化学药品 1 1 类新药，本试验按 化学药品临床 药代动力学研究指导原则 的要求，在健康受试者中 考察了进食对盐酸川丁特罗片剂的药代动力学的影 响。本研究结果表 明，在空腹 和进食状态下，盐酸川 丁特罗片剂均容易吸收，受试者给药后 0 7 52 0 h，血药浓度达到最大值。受试者 口服川 丁特罗片剂后，其表观分布容积较大，空腹和进食状态下的平均值分 别为 1 0 3 2、1 1 7 1 k L，这可能与川丁特罗的亲脂性较 强有关。口服川丁特罗片剂后，其代谢较慢，空腹和 进食状态下，f ：平均分别为 1 8 5、1 6 7 h，平均滞 留时 间(MR T )分别为 6 3、7 3 h。文献报道 J，受试者单次空腹 口服盐酸川丁特罗 片 2 5 g 后，C 为 1 2 2 P g m L，t m a x 为 1 1 h，t l 2 为 1 9 9 h，A U C 0 为 8 0 5 P g h m L。本试验 中，受 试者单次空腹 口服盐酸川丁特罗片 5 0 g后，C 为 2 0 8 P g m L，t 为 1 2 h，t 1 2 为 1 8 5 h，A U C 0 为 1 0 6 8 P g h m L。表明受试者空腹 口服盐酸川丁 特罗 片 的剂 量 由 2 5 g增 加 至 5 0 时，C 和 A U C。|m 随剂量的增加而增加；而 f 一和 f：基本一致。进食和空腹状态下，受试者单次 口服盐酸川丁特 罗片 5 0 后，C 分别为(1 7 3 4 0)、(2 0 8 4 1)P gm L；A U C 0 分 别 为(8 0 9 2 3 8)、(1 0 6 85 7 1)P g h m L一 ；f 分另 0 为(1 0 0 5)、(1 2 0 5)h；t 1 2 分 另 0 为(1 6 7 4 3)、(1 8 5 7 3)h。提示食物可 以轻度降低 人体对盐 酸川丁特罗的吸收量，进食状态下的 C 为空腹状态 时的8 3，配对t 一 检验显示其有差异(P=0 0 4)；进 食状态下 的 A U C 为空腹状态时的 7 6；而配对 t 一检验显示其无差异(P：0。1)。食物对盐酸川丁特 罗的吸收速度和消除速度的影响较小，进食和空腹状 态下的t m ax 和 t 经配对 t 检验显示，均无差异(P值 分别为 0 4 9和 0 5 6)。本试验中健康受试者 口服盐酸川丁特罗片剂后，未发生与试验药物相关的不 良事件，耐受I 生 较好。参考文献：1 甘乐宁，王澈，王敏伟，等 2 一(4一 氨基 一 3 一 氯 一 5 一 三氟甲基苯 基)一 2 一(叔丁氨基)乙醇盐酸盐对气管平滑肌的松弛作用 J 中 国新药杂志，2 0 0 3；1 2：1 0 0 71 0 1 1 2G a n L N，Wa n g MW，C h e n g MS，e t a 1 T r a c h e a rel a x i n g e ff e c t s and B 2 一s e l e c t i v i t y o f S P FF，a n e wl y d e v e l o p e d b r o n c h o d i l a t i n g a g e n t，i n g u i n e a p i g s and r a b b i t s J B i o l o B u l l，2 0 0 3：2 6：3 2 3 3 2 8 3 甘乐宁，王澈，王敏伟，等新型 B 2 受体激动剂S P F F 对豚鼠气道 的扩张作用研究 J 沈阳药科大学学报，2 0 0 3；2 0：3 6 7 3 6 9 4 崔一民，赵侠，孙培红，等单次 口服盐酸川丁特罗片在健康人体 的耐受性和药代动力学 J 中国临床药理学杂志，2 0 0 8；2 4：2 5 2 8 维普资讯 http:/