缓释、控释制剂和新制剂.pdf

2013/4/201缓释、控释制剂和新制剂缓释、控释制剂和新制剂缓释、控释制剂和新制剂缓释、控释制剂和新制剂-1 1华东理工大学华东理工大学华东理工大学华东理工大学目录目录目录目录一、一、缓控释制剂概述缓控释制剂概述二、缓控二、缓控释释给药给药系统系统三三、择时与定位释药制剂、择时与定位释药制剂一、概述一、概述缓释制剂用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作缓释制剂用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作缓释制剂用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作缓释制剂用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，药物的释放主要是用的制剂，药物的释放主要是用的制剂，药物的释放主要是用的制剂，药物的释放主要是一级速度过程一级速度过程一级速度过程一级速度过程。对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度使血药浓度使血药浓度使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围长时间恒定维持在有效浓度范围长时间恒定维持在有效浓度范围长时间恒定维持在有效浓度范围。广义广义广义广义-控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮制剂、透皮吸收吸收制剂制剂等都属等都属于控释制剂的范于控释制剂的范畴畴。制剂、透皮制剂、透皮吸收吸收制剂制剂等都属等都属于控释制剂的范于控释制剂的范畴畴。狭狭义义狭狭义义-是指在预定时间内以是指在预定时间内以零零级级或接近零或接近零级速度释放药级速度释放药是指在预定时间内以是指在预定时间内以零零级级或接近零或接近零级速度释放药级速度释放药物的制剂。物的制剂。物的制剂。物的制剂。缓控释制剂的定义缓控释制剂的定义USP对缓释制剂的定义对缓释制剂的定义缓释缓释(sustained release)、控释控释(controlled release)、长效长效（prolonged release）等视同延）等视同延释释(extended release)，比普通比普通速释制剂的速释制剂的给给药药次次数至数至少少减少减少1/2的制剂。的制剂。调调释释(modified release)制剂是药物释放时间制剂是药物释放时间或或释放释放部部位适合治疗需位适合治疗需要要或与普通或与普通制剂制剂相比相比较较更更方方便便用药的制用药的制剂。剂。调调释制剂包括释制剂包括延延释释制剂制剂或或迟迟释释制剂制剂（delayed release），即通常意即通常意义义上上的的肠溶肠溶制剂。制剂。缓释、控释制剂的缓释、控释制剂的特点特点改善改善用药用药顺应性顺应性，特别特别是是慢性疾病慢性疾病减低副减低副作用作用：特别：特别是是治疗治疗指数的药物指数的药物提高提高药效药效：可可减少减少用药的用药的总总剂剂量量提高经济提高经济效效益益局限性：局限性：剂剂量量大的药物大的药物t 过长过长或或过过短短的药物的药物有有吸收特异性吸收特异性的药物的药物缓释制剂的缓释制剂的不利因素不利因素剂剂量调节量调节的的灵活性降低灵活性降低基基于于健康人群健康人群的的平均平均动动力力学学参参数数设设计，计，不易灵不易灵活调节给活调节给药方药方案案设备设备工工艺等费艺等费用较用较高高2013/4/202缓控释制剂的缓控释制剂的类类型型速度控制型速度控制型给给药系药系统统-控制药物释放速度控制药物释放速度方向控制型方向控制型给给药系药系统统-控制在控制在特特定定部位部位释放释放应答式给应答式给药系药系统统-根据根据生生理和理和病病理理需需要要而而释放释放8 8能能否否提高治疗提高治疗值？值？能能否否有有治疗需治疗需要的释药速要的释药速度、释药时间度、释药时间及及部位或部位或靶靶位位。如何如何达到以达到以上上要要求？求？对对上上述释药述释药特特征征是是否优否优化化？是是否否经经药效学和药理学药效学和药理学实验取得了实验取得了药动学药动学与与药效学的药效学的相相关关，特别特别是在是在疾病疾病状态下状态下的的相相关关。选择选择的剂型和的剂型和技术技术是是否否对以对以上特上特征最征最适合适合？是是否否包括包括了了对对经济经济学、方学、方便便用药和制定剂用药和制定剂量量方方案案等等方方面面的的综综合合考虑考虑。开发开发缓控释制剂的缓控释制剂的三个关键三个关键二二、缓、控释、缓、控释给给药系药系统统（一一）控释制剂控释制剂设设计计原则原则设设计时计时需需要要考虑考虑的的因素因素1、理化、理化因素因素溶溶解解性：性：pH、pKa、解离解离度、度、稳稳定定性性2、生生物物因素因素剂剂量量及安全及安全性性吸收性：吸收吸收性：吸收的速度、的速度、部位部位首首过效过效应：应：在在吸收吸收前前有有代谢代谢作用的药物制作用的药物制成成缓释剂缓释剂型，型，生生物物利利用度用度都都会会降低降低。生生物物半衰期半衰期（一一）缓、控释制剂缓、控释制剂设设计计原则原则设设计要计要求求1、药物、药物选择选择2、生生物物利利用度用度3、峰峰、谷谷浓度浓度比比值值（二二）缓、控释制剂的缓、控释制剂的辅料辅料、1、骨架骨架性性缓释缓释材料材料2、缓、控释包、缓、控释包衣材料衣材料3、增稠增稠剂剂2013/4/203羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)HPMC的的含含量量规格规格USP名称羟丙基含量/%甲氧基含量/%商品名HPMC1828233216.520HPMC22087121924Methocel KHPMC290647.52730Methocel FHPMC29107122830Methocel E商品名商品名等级外观，粘度等级外观，粘度/109PasMethocel E3 Premium优级粉状羟丙甲纤维素，3Methocel E5 Premium优级粉状羟丙甲纤维素，5Methocel E6 Premium优级粉状羟丙甲纤维素，6Methocel E15-LVPremium优级粉状羟丙甲纤维素，15Methocel E50-LVPremium优级粉状羟丙甲纤维素，50Methocel E4 CR Premium特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，4000Methocel E10M CR Premium特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，10000Methocel K100-LVPremium优级粉状羟丙甲纤维素，100Methocel K100-LVCR Premium特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100Methocel K4M Premium优级粉状羟丙甲纤维素，4000Methocel K4M CR Premium特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，4000Methocel K15M Premium优级粉状羟丙甲纤维素，15000Methocel K15M CR Premium特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，15000Methocel K100M Premium优级粉状羟丙甲纤维素，100000Methocel K100M CR Premium特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，1000001515肠溶肠溶材料材料Enteric polymerpHpHEnteric polymerpHpHCellulose acetate trimellitate4.84.8Eudragit L30D5.65.6HPMCPHPMCP4.84.8Aquateric5.85.8Polyvinyl acetate phthalate5.05.0Cellulose acetate phthalate6.06.0HPMCPHPMCP-50505.25.2Eudragit L6.06.0HPMCPHPMCP-55 55 5.45.4Eudragit S6.86.8Eudragit L30DEudragit L30D-55555.55.5Shellac7.27.2HPMCASHPMCAS5.55.5（三三）释药释药机机制制基本分类骨架型贮库型释药释药机机制制溶溶出出扩散扩散溶溶蚀蚀渗渗透透压压离子交换离子交换溶溶出机出机制制原原理理：Noyes-Whitney方方法法：减减小药物的小药物的溶溶解解度度：成盐成盐或或酯酯，普普鲁卡鲁卡因因青青霉霉素素与高与高分子结分子结合合：海藻酸毛果芸香碱海藻酸毛果芸香碱、胰岛胰岛素素鱼精蛋白锌鱼精蛋白锌控制控制粒粒子子大小大小：胰岛胰岛素素10 m 30小时、小时、2 m 1214小时小时扩散机扩散机制制透透膜膜扩散扩散膜膜材料材料控制型控制型Fick扩散扩散膜孔膜孔扩散扩散多孔膜多孔膜控制型控制型骨架材料扩散骨架材料扩散孔孔道控制道控制HiguchiLCADKdtdM=LCADdtdM=2/1)2)(/tSPApDSQ=2013/4/204利利用用扩散原扩散原理达到缓控释释放的方理达到缓控释释放的方法法包包衣衣将将药物小药物小丸丸或或片片剂用剂用阻阻滞滞材料材料包包衣衣。可以一。可以一部部分分小小丸丸不不包包衣衣，另另一一部部分分小小丸丸分分别别包包厚厚度度不等不等的的衣衣层层，包，包衣衣小小丸丸的的衣衣层崩层崩解解或溶或溶解解后，其释药后，其释药特性与不特性与不包包衣衣小小丸丸相同相同。阻阻滞滞材料材料有有肠溶肠溶材料材料和和水水不溶性高不溶性高分子材料分子材料。微囊微囊微囊膜为微囊膜为半半透透膜膜，在，在胃胃肠肠道道中中，水水分分可可渗渗透透进入囊进入囊内，内，溶溶解解药物，药物，形形成成饱饱和和溶溶液液，然然后后扩散扩散于于囊外囊外的消化的消化液中液中而而被被机机体体吸收吸收。囊膜囊膜的的厚厚度、度、微孔微孔的的孔径孔径、微孔微孔的的弯曲弯曲度度等等决决定药物的释放速度。定药物的释放速度。溶溶蚀蚀与与扩散扩散、溶溶出结出结合合严严格格地讲地讲，释药系，释药系统不统不可能可能只只取取决决于于溶溶出出或或扩散扩散，严严格格地讲地讲，释药系，释药系统不统不可能可能只只取取决决于于溶溶出出或或扩散扩散，只只是是因因为为其释药其释药机机制大大制大大超超过其过其他他过程，以过程，以致致可以可以只只是是因因为为其释药其释药机机制大大制大大超超过其过其他他过程，以过程，以致致可以可以归归类类于于溶溶出出控制型控制型或或扩散扩散控制型。控制型。归归类类于于溶溶出出控制型控制型或或扩散扩散控制型。控制型。生生物物溶溶蚀蚀型型与与亲水凝胶亲水凝胶骨架骨架系系统统生生物物溶溶蚀蚀型型与与亲水凝胶亲水凝胶骨架骨架系系统统释放释放机机制制复杂复杂释放释放机机制制复杂复杂化学化学键结键结合合制制得得的的骨架骨架型系型系统统化学化学键结键结合合制制得得的的骨架骨架型系型系统统载载药药量量一般较大，释药较一般较大，释药较易易控制控制载载药药量量一般较大，释药较一般较大，释药较易易控制控制膨胀膨胀型控释型控释骨架骨架系系统统膨胀膨胀型控释型控释骨架骨架系系统统突突释效释效应应突突释效释效应应A A、骨架骨架、骨架骨架控释控释原原理理控释控释原原理理扩散原扩散原理理不溶性不溶性骨架骨架在在遇水遇水后，后，水水向向骨架渗骨架渗透，透，溶溶解解后药后药物物通通过过骨架骨架中许多弯弯曲曲中许多弯弯曲曲的的孔孔道道扩散扩散至至骨架骨架表表面面而而释放。药物的释放释放。药物的释放符符合合Higuchi方程方程，即即释放释放量与量与时间的时间的平平方根方根呈正呈正比比。溶溶蚀原蚀原理理释药是释药是外层表外层表面面的的磨磨蚀蚀分散分散溶溶出出过程。过程。亲水凝胶亲水凝胶骨架骨架的控释的控释机机制制亲水凝胶亲水凝胶骨架骨架遇水遇水性性介质介质（消化消化液液）后，后，表表面面药药物物很快很快溶溶解解，然然后在后在骨架骨架与与水水性性介质介质交交界处界处，由由于于水水合合作用作用形形成成凝胶凝胶，在，在骨架骨架周周围围形形成成一道一道稠稠厚厚的的凝胶屏凝胶屏障障，内，内部部药物缓药物缓慢慢扩散扩散至至表表面面而溶而溶于于介质中介质中。主要是主要是凝胶层中凝胶层中药物的药物的扩散扩散和和凝胶层凝胶层的的溶溶蚀蚀。骨架骨架膨胀膨胀与与“前前沿沿”膨胀“前沿”(swelling front)，分隔骨架的玻璃态区域和高弹态区域；扩散“前沿”(diffusion front)，介于膨胀“前沿”和溶蚀“前沿”之间，构成分隔溶解与未溶解药物的界面。溶蚀“前沿”(erosion front)，分隔骨架与溶出介质；2013/4/205亲水凝胶亲水凝胶骨架骨架片片的的外形变外形变化化影响影响药物释放药物释放因素因素水化速度粘度颗粒大小药物性质：溶解度和颗粒大小药物/聚合物比例CWMR+=R为Higuchi释放速率；M为R与1/W线性回归所得直线的斜率；W为HPMC的重量；C为常数。B、渗渗透透压原压原理理能能均均匀匀恒速恒速地地释放药物。释放药物。只只要药物要药物维持维持饱饱和和状态状态，零零级释药级释药胃胃肠肠液中液中的的离子离子不不会渗会渗透透进入进入半半透透膜膜，故故渗渗透透泵泵型型片片剂的释药速剂的释药速率率与与pH值值无无关关。此此类类系系统统的的优优点点在于其可在于其可传递体积传递体积较大理较大，理论论上上，药物的释放，药物的释放与与药物药物的的性性质无质无关关，缺缺点点是是造价贵造价贵，另外另外对对溶溶液液状态状态不不稳稳定的药物定的药物不适不适用。用。)(pLKAdtdV=C离子交换原离子交换原理理阳阳离子交换离子交换树脂树脂有有机机胺胺类类药物的药物的盐盐阴阴离子交换离子交换树脂羧树脂羧酸盐酸盐或或磺磺酸盐酸盐干燥干燥的药的药树脂树脂制制成成胶囊胶囊剂剂或或片片剂剂供供口服用，在口服用，在胃胃肠肠液中液中，药物，药物再再被被交换交换而而释放于消化释放于消化液中液中。药药树脂外树脂外面面，还还可包可包衣衣，最最后可制后可制成成混悬混悬型缓型缓释制剂。释制剂。一般一般适适用于剂用于剂量量较较低低的药物的药物剂型剂型选择选择片片剂剂（溶（溶蚀蚀片片、骨架骨架片片、亲水凝胶片亲水凝胶片）胶囊胶囊（溶（溶蚀蚀、骨架骨架、凝胶凝胶颗颗粒粒或或小小丸丸）膜膜包包衣衣片片、膜膜包包衣衣小小丸丸；其其它它：渗渗透透泵片泵片、树脂片树脂片、混悬混悬剂、剂、微囊微囊等等缓控释制剂的缓控释制剂的质质量量要要求求释放度释放度：体外体外相相对对生生物物利利用度和用度和生生物物等等效效性：性：体体内内体体内内外外相相关关性性2013/4/206三三、择择时时与与定定位位释药制剂释药制剂口服口服择择时释药系时释药系统统口服定口服定位位释药系释药系统统口服口服择择时释药系时释药系统统时时辰辰病病理学和时理学和时辰辰药理学的药理学的研究研究表表明明许多许多疾病疾病的的发发作作存存在在着明显着明显的的周周期期性节性节律律变变化。化。根据根据人人体体的的生生物物节节律律变变化化特点特点，按照按照生生理和理和治疗治疗的的需需要要而而定时定定时定量量释药的一释药的一种种新型新型给给药系药系统统渗渗透透泵泵定时释药系定时释药系统统、包、包衣衣脉冲脉冲系系统统和和柱塞柱塞型定型定时释药时释药胶囊胶囊等等。3333又称又称为为脉冲脉冲释放释放，即即根据根据生生物时间物时间节节律律特点特点释放释放需需要要量量的药物。的药物。例例如如针针对对心绞痛心绞痛或或哮喘哮喘常常在在凌晨凌晨发发作作特点特点，研研究究在在晚晚间服药间服药而而凌晨凌晨释放释放的的硝硝酸酯酸酯或或茶茶碱碱制制剂剂。调节调节聚聚合合物物性性填填料料的的溶溶蚀蚀速度可以在预定时间释速度可以在预定时间释药，释药的时间根据药物时药，释药的时间根据药物时辰辰动动力力学学研究研究结果结果确确定定。口服口服择择时时给给药系药系统统3434口服口服择择时释药系时释药系统统(一一一一)渗渗透透泵泵定时释药系定时释药系统统渗渗透透泵泵定时释药系定时释药系统统(二二二二)包包衣衣包包衣衣脉冲脉冲释药释药脉冲脉冲释药系释药系统统系系统统(三三三三)柱塞柱塞型定时释药型定时释药柱塞柱塞型定时释药型定时释药胶囊胶囊胶囊胶囊3535(一一一一)渗渗透透泵泵定时释药系定时释药系统统渗渗透透泵泵定时释药系定时释药系统统举举举 例举 例：例例：盐酸盐酸维拉帕米渗透泵维拉帕米渗透泵DDSDDS片片心心药物药物层层片片心心药物药物层层渗渗透物透物质层质层渗渗透物透物质层质层外层外层包包衣衣外层外层包包衣衣激光打激光打孔孔激光打激光打孔孔药物PEO（MW：30万）PVPPEO（MW：700万）NaClHPMC E-5ACHPMCPEG3350服药后服药后5h释药释药3636 膜膜膜膜包包衣技术衣技术包包衣技术衣技术 压压制包制包衣技术衣技术压压制包制包衣技术衣技术(二二二二)包包衣衣脉冲脉冲释药系释药系统统包包衣衣脉冲脉冲释药系释药系统统2013/4/2073737 膜膜包包衣技术衣技术膜膜包包衣衣定时定时爆爆释系释系统统利利用用外层膜外层膜和和膜膜内内崩崩解解物物质质控制控制水进入膜水进入膜使使崩崩解解物物质崩质崩解解而而胀胀破破膜膜的时间控制药物释放时间的时间控制药物释放时间3838丸心丸心丸心丸心(500g)500g)双氯芬酸钠（1000g）含含药药丸丸L-HPC1000g6%EC/Talc(1:1)乙醇：CH2Cl2(4:1)185mg/200粒装胶囊其中每一步真空干燥（40）24hr溶剂挥发3939释放度4040药时药时曲曲线线4141法法莫替丁脉冲莫替丁脉冲控释小控释小丸丸法法莫替丁脉冲莫替丁脉冲控释小控释小丸丸在包衣锅中喷加少量乙醇制得速释小丸速释速释42422013/4/20843434444（三三）柱塞柱塞型定时释药型定时释药胶囊胶囊膨胀膨胀型型溶溶蚀蚀型型酶酶可可降降解解型型4545柱塞柱塞：HPMC+PEO外外面面包包衣衣：（：（水水可可渗渗入入，不不影响膨胀影响膨胀）Eudragit RS100Eudragit RL100Eudragit NE30D胶胶壳壳体体：由由聚丙烯组聚丙烯组成成不溶不溶于于水水，水水不不能能渗渗入入柱塞柱塞厚厚度度：体积决体积决定释药间定释药间隔隔时间时间柔性膜4646膨胀膨胀型型膨胀膨胀型型外外包包衣衣柱塞柱塞药物药物外外壳壳4747SchereSchere DDSDDS公司研公司研制制开发开发的定时的定时脉冲塞脉冲塞胶囊由胶囊由以以下下几几个个公司研公司研制制开发开发的定时的定时脉冲塞脉冲塞胶囊由胶囊由以以下下几几个个部部分分组组成成：部部分分组组成成：外层外层是是水水不溶性不溶性胶囊胶囊，其，其中中固固定定了了一一个个贮贮药药器器；在；在胶胶外层外层是是水水不溶性不溶性胶囊胶囊，其，其中中固固定定了了一一个个贮贮药药器器；在；在胶胶囊径囊径口有口有水凝胶水凝胶塞塞；水水溶性溶性胶囊胶囊帽帽。囊径囊径口有口有水凝胶水凝胶塞塞；水水溶性溶性胶囊胶囊帽帽。溶溶出出过程是过程是水水溶性溶性胶囊胶囊帽帽在在接接触触胃液胃液后后溶溶解解，届届时时水水溶溶出出过程是过程是水水溶性溶性胶囊胶囊帽帽在在接接触触胃液胃液后后溶溶解解，届届时时水水凝胶凝胶塞塞吸吸水水溶溶胀胀，容纳容纳不不下下时自动时自动排排出出囊外囊外。释药间。释药间凝胶凝胶塞塞吸吸水水溶溶胀胀，容纳容纳不不下下时自动时自动排排出出囊外囊外。释药间。释药间隔隔时间时间由水凝胶由水凝胶塞塞的的厚厚度和度和体积决体积决定。定。隔隔时间时间由水凝胶由水凝胶塞塞的的厚厚度和度和体积决体积决定。定。4848溶溶蚀蚀型型溶溶蚀蚀型型：柱塞柱塞柱塞柱塞可可压压制制（L-HPMC、PVA、PEO）可可熔融浇铸熔融浇铸，冷却冷却（聚乙烯甘油聚乙烯甘油酯酯）2013/4/2094949酶可降解柱塞：单单层层：果果胶胶单单层层：果果胶胶+果果胶胶酶酶果果胶胶酶酶双双层层：双双层层：底底物物层层：底底物物层层：酶酶层层：冻干酶冻干酶酶酶层层：冻干酶冻干酶+甘露醇甘露醇（甘露醇甘露醇（3 32 2）内内容容物物：药物药物（扑尔敏扑尔敏）内内容容物物：药物药物（扑尔敏扑尔敏）+甘露醇甘露醇甘露醇甘露醇果果胶胶HPMC（K4M）甘露醇甘露醇（11）5050口服定口服定位位释药系释药系统统口服后能口服后能将将药物药物选择选择性性输送输送到到胃胃肠肠道的道的某某一一特特定定部位部位，以，以速释速释或或缓控释方缓控释方式式释放药物的剂型。释放药物的剂型。改善改善药物在药物在胃胃肠肠道的道的吸收吸收，避免失避免失活活；治疗局部疾病治疗局部疾病，减少减少剂剂量提高疗量提高疗效，效，降低副降低副作用；作用；改善改善缓控释制剂缓控释制剂因因受受胃胃肠肠运运动动影响影响而而造造成成的药物的药物吸收不吸收不完完全全、个个体体差差异异大大等等现象现象。口服定口服定位位释药系释药系统统根据释药根据释药部位部位的的不同不同，可，可分分为为胃胃定定位位释药系释药系统统、小小肠肠定定位位释药系释药系统统结结肠肠定定位位释药系释药系统统。案案例例：研研发格发格列吡嗪列吡嗪缓释缓释片片（亲水凝胶亲水凝胶骨架骨架片片）亲水凝胶亲水凝胶骨架骨架片片）释释筛筛选了选了各各种种粘粘度的度的羟羟丙丙甲纤甲纤维维素素，预，预试试验验表表明明：选择选择高高粘粘度度羟羟丙丙甲纤甲纤维维素（素（K100M）作作为为缓释缓释材料材料比比较有较有利利，在，在处处方方中中含含有有10%就具就具有缓释作有缓释作用；预用；预试试验验也也表表明明：在在含含高高粘粘度度羟羟丙丙甲纤甲纤维维素素的的处处方方中中加加入入少量少量卡卡波姆波姆（934P），能，能进进一一步步延迟延迟1的释放，的释放，尤尤其能其能延迟延迟前期前期的释放。的释放。处处方方配配比比筛筛选了选了各各种种粘粘度的度的羟羟丙丙甲纤甲纤维维素素，预，预试试验验表表明明：选择选择高高粘粘度度羟羟丙丙甲纤甲纤维维素（素（K100M）作作为为缓释缓释材料材料比比较有较有利利，在，在处处方方中中含含有有10%就具就具有缓释作用；有缓释作用；片片芯芯中中辅料辅料有有乳糖乳糖、羟羟丙丙甲纤甲纤维维素（素（K100M）、卡卡波姆波姆（934P）、聚乙烯聚乙烯吡咯烷酮吡咯烷酮、滑石粉滑石粉和和硬硬脂脂酸酸镁镁，片片重重为为120 mg。2013/4/2010缓释缓释材料材料配配比比（单单位：位：mg/片片）处方编号格列吡嗪缓释缓释材料材料HPMC K100MCarbopol934P152025353535245356工工艺艺卡卡波姆先波姆先与与5倍倍量量的的乳糖乳糖混混合均合均匀匀备备用，用，将将格格列吡列吡嗪嗪与与羟羟丙丙甲纤甲纤维维素素、聚乙烯聚乙烯吡咯烷酮吡咯烷酮以以及及处处方方中中余余下下的的乳糖乳糖混混合均合均匀匀，加加入入95%的的乙醇乙醇搅拌搅拌均均匀匀制制成成软软材材，过，过20目目筛筛，再再加加入入上上述述卡卡波姆乳糖波姆乳糖混混合合粉粉，搅拌搅拌均均匀匀后过后过20目目筛筛制制成成湿湿颗颗粒粒，50干燥干燥后后整整粒粒，加加入入滑滑石粉石粉和和硬硬脂脂酸酸镁镁混混合均合均匀匀，颗颗粒粒压压片片后包制后包制胃胃溶溶薄薄膜膜衣衣。不同不同处处方方片片剂释放度数据剂释放度数据表表处处方方编号编号释放度释放度（%）1 h2 h3 h4 h5 h6 h8 h10 h 12 h 16 h 24 h135.4 49.7 65.1 76.4 87.8 95.9 98.5226.6 35.6 44.9 55.1 63.9 73.0 80.4 90.5 95.6319.9 28.3 34.2 41.8 49.2 56.1 65.4 73.3 81.7 92.1410.4 15.6 22.1 29.9 35.5 42.3 55.0 67.1 78.9 89.6 99.3不同释放介质的释放度数据表不同释放介质的释放度数据表释放释放介质介质释放度释放度（%）2h4h6h8h10h12h水水2.812.719.425.630.537.20.05M三三羟甲羟甲基基氨氨基基甲烷甲烷-盐酸盐酸缓缓冲冲液液（pH：7.5）8.213.122.232.045.058.50.05M三三羟甲羟甲基基氨氨基基甲烷甲烷-盐酸盐酸缓缓冲冲液液（pH：8.5）10.022.536.549.160.070.00.015mol/L盐酸盐酸溶溶液液（含含0.25%十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠）15.629.942.355.067.178.9体体内药物动内药物动力力学数据学数据10名男性健康志愿者清晨空腹单剂量口服2片格列吡嗪普通片（5mg/片）或2片格列吡嗪缓释片（5 mg/片），普通片0-24小时取血，缓释片0-32小时取血，用HPLC法测定血中药物浓度。运用统计矩计算方法，计算各药物动力学参数。体体內內平均平均血药浓度血药浓度时间时间曲曲线线2013/4/2011体体内药物动内药物动力力学数据学数据口服口服普通普通片片（5mg bid）或）或缓释缓释片片（10 mg qd）6天天，其血药浓度其血药浓度已已达到达到稳态稳态水水平平，缓释，缓释片片的的稳态峰稳态峰浓度浓度为为349.263.76ng/ml，显显著著低低于于普通普通片片的的稳态峰稳态峰浓度浓度552.6124.1 ng/ml（P0.01）；缓释；缓释片片的的稳态谷稳态谷浓度浓度为为152.541.54 ng/ml,显显著著高高于于普通普通片片的的稳态稳态谷谷浓度浓度73.4743.36 ng/ml（P0.01）；缓释；缓释片片的的波波动系数动系数0.7800.300，显显著著小于小于普通普通片片的的波波动系数动系数1.5530.160（P0.01）。体体内内外外相相关关性性格格列吡嗪列吡嗪缓释缓释片片测测定释放度定释放度（FR%），采采用用Wagner-Nelson法法计计算算单单剂剂量量口服口服格格列吡嗪列吡嗪缓释缓释片片的的体体内内吸收吸收分分数数(FA%)h123456810121624FR%10.2 16.6 21.1 27.1 30.6 35.0 44.1 55.7 67.0 85.7 99.1FA%11.1 25.7 37.2 39.3 44.9 47.9 58.2 66.2 79.8 94.6 98.9体外体外释放度释放度与与体体内内吸收吸收度度相相关关性性计计算算：以时间以时间t时时体外体外累累积积释放度释放度(FR)为为自自变变量量，FA为为函函数，数，进进行行线线性性回回归归，得得方程方程FA=0.9448FR+12.60,r=0.9833开发开发要要点点1.格格列吡嗪列吡嗪是是难难溶性溶性药物，其药物，其粒径粒径直直接接影响影响溶溶出出特性特性，所所用的用的平平均均粒径为粒径为50微微米左右米左右。为为了了控制缓释控制缓释片片的释放度的释放度水水平平，必须必须严严格格控制控制粒径粒径。2.卡卡波姆波姆遇遇湿湿后的后的粘粘性性很很大，在制大，在制备备时时必须保证必须保证其其分分布布均均匀匀，先先将将其其与部与部分辅料分辅料混混合合后后再再后后加加，保证保证其其分分布布均均匀匀和和快快速制速制粒粒，能，能提高提高格格列吡嗪列吡嗪缓释缓释片片释放度的释放度的均均一一性性。3.以以水为水为释放释放介质介质测测得得的释放度的释放度很很低低,经经筛筛选选确确定定含含0.25%十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠的的0.015mol/L盐酸盐酸溶溶液为液为释放释放介质介质，释放度较，释放度较三三羟甲羟甲基基氨氨基基甲烷甲烷-盐酸盐酸缓缓冲冲液进液进一一步步提高提高，与与格格列吡嗪列吡嗪在在体体内内吸收吸收较较快快相相符符合合，也也与与进进口制剂的释放度口制剂的释放度相相似似。创创新新点点1.制剂组合物、HPMC和卡波姆配比。2.制备方法。（卡波姆加入方式）3.格列吡嗪的粒径范围。其其他他案案例例茶茶碱碱亲水凝胶亲水凝胶骨架骨架片片mg/片片处处方方1 处处方方2 处处方方3 处处方方4 处处方方5 处处方方6HPMC K4M808080808080CMC-Na12.5581640释释材料材料配配比比表表（单单位：位：mg/片片）6565缓释缓释材料材料：HPMC K4M通通过过CMC-Na加加入入量调节量调节茶茶碱碱缓释缓释片片的释放度的释放度66662013/4/2012盐酸盐酸地地尔尔硫卓硫卓缓释缓释片片盐酸盐酸地地尔尔硫卓硫卓缓释缓释片片骨架骨架片片骨架骨架片片+膜膜控控膜膜控控+速释速释速释速释HPMCHPMC、氢氢化化油油、氢氢化化油油ECEC、丙烯丙烯酸酸树脂树脂、丙烯丙烯酸酸树脂树脂HPMCHPMC膜膜控方控方式式膜膜控方控方式式体体内内外外数据数据体体内内外外数据数据体外体外释放度释放度与与体体内内吸收吸收度数据度数据体外体外释放度释放度与与体体内内吸收吸收度数据度数据h123579111315172124FR%7.113.4 19.8 33.1 45.3 55.5 65.6 73.9 80.5 85.7 90.6 92.5FA%7.517.8 25.3 38.2 55.2 61.2 60.8 64.3 73.7 78.6 86.0 89.76767其其他他案案例例谢谢!