血清甲状腺球蛋白、促甲状腺...甲状腺癌患者复发的预测价值_余江涛.pdf

实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.9临 床 研 究doi：10.3969/j.issn.10065725.2023.09.017基金项目：河南省医学科技攻关项目（编号：SBGJ2018026）；河南省科技攻关项目（编号：222102310553）血清甲状腺球蛋白、促甲状腺激素联合检测对行甲状腺全切术后未接受清甲治疗的分化型甲状腺癌患者复发的预测价值余江涛1王世杰2张高飞3段鑫鑫1霍青峰1张颂阳1郑守华4刘佩萸11河南中医药大学第五临床医学院（郑州人民医院）普外科（郑州 450000）；2南京大学医学院附属金陵医院普外科（南京 210000）；3河南大学附属南石医院烧伤科（河南南阳 473000）；4郑州大学第一附属医院甲状腺科（郑州 450000）【摘要】目的探讨中低危分化型甲状腺癌（DTC）患者行甲状腺全切术（TT）后未接受清甲（RA）治疗时血清甲状腺球蛋白（Tg）水平和促甲状腺激素（TSH）水平对术后复发的预测价值。方法回顾性分析2014年1月至2019年7月间，在郑州人民医院接受TT的中低危分化型甲状腺癌患者112例，术后仅接受内分泌治疗未接受清甲治疗，无复发组（M0）105例、复发组（M1）7例。采用t检验、MannWhitney u秩和检验、2检验和Fisher精确检验比较两组患者的基本临床病理特征，采用logistic回归分析筛选术后复发的独立影响因素，采用Spearman 相关性分析探索Tg 与TSH 的关系，建立Tg、Tg/TSH 与DTC 复发的ROC 曲线。结果两组间血清Tg、包膜侵犯、复发危险分层差异有统计学意义（P 0.05），其中Tg是DTC复发的独立影响因素。Tg与DTC复发关系的ROC曲线下面积为0.838，诊断界值为1.355 g/L，灵敏度85.7%、特异度82.9%。Spearman相关性分析结果显示Tg与TSH呈正相关，当Tg1.355 g/L时，M0组患者18例，M1组患者6例，两组患者中Tg/TSH差异有统计学意义（P 0.05），Tg/TSH与DTC患者复发关系的ROC曲线下面积为0.778，最佳界值为1.128，灵敏度66.67%、特异度100%。结论血清Tg、TSH联合检测可用于行TT后未接受RA的中低危DTC患者的术后随访，对疾病的复发有预测价值。【关键词】分化型甲状腺癌；肿瘤复发；甲状腺球蛋白；促甲状腺激素【中图分类号】R736.1Predictive value of serum thyroglobulin and TSH for recurrence of differentiated thyroid cancer after totalthyroidectomy without remnant ablationYU Jiangtao*，WANG Shijie，ZHANG Gaofei，DUAN Xinxin，HUOQingfeng，ZHENG Shouhua，LIU Peiyu.*Department of General Surgery，The Fifth Clinical Medical College（Zhengzhou Peoples Hospital），Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China【Abstract】ObjectiveTo investigate the predictive value of serum thyroglobulin（Tg）and thyroidstimulating hormone（TSH）for recurrence in intermediate and lowrisk differentiated thyroid cancer（DTC）after totalthyroidectomy（TT）without remnant ablation（RA）.MethodsThis retrospective study engaged 121 patientswith intermediate and lowrisk differentiated thyroid cancer who received TT in Zhengzhou Peoples Hospital between January 2014 and July 2019，with 105 patients in nonrecurrence group（M0）and 7 patients in recurrencegroup（M1）.The t test，MannWhitney U test，test，and Fishers exact test were performed to evaluate the differences in basic clinicopathological features among the 2 groups，and the logistic regression analysis was done toevaluate the independent influence on the recurrence of DTC patients.Spearman correlation analysis was done to explore the relationship between Tg and TSH.The receiver operating characteristic（ROC）curve was analyzed toevaluate the predictive value of Tg and Tg/TSH for the DTC recurrence.ResultsSignificant differences in the serum Tg，capsule invasion and recurrence risk were observed between the two groups（P0.05）.Tg was found to be an independent factor for the DTC recurrence.The areas under the ROC curve of Tg for predicting the DTC recurrence were 0.838.The cutoff value was 1.355 g/L，and the sensitivity and specificity were1159实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.985.7%and 82.9%，respectively.Spearman correlation analysis showed that Tg was positively correlated with TSH.When Tg was 1.355 g/L，the number of patients reached 18 and 16 in the M0 group and the M1 group，respectively.There was a significant difference in Tg/TSH between the two groups（P 115 U/mL8。纳入患者中，男17 例、女 95 例，平均年龄（47.82 11.30）岁（24 75 岁）。中位随访时间 54 个月（36 101 个月）。乳头状癌 111 例，滤泡状癌 1 例。7 例患者复发，105例患者未复发。本研究经医院伦理委员会审核通过（编号：2023011111）。1.2方法1.2.1分组颈部超声、CT阴性、131IWBS无异常摄碘灶、SPECT/CT 融合显像阴性者为无复发患者。131IWBS示异常摄131I灶及SPECT/CT融合显像证实有淋巴结、肺或骨转移癌灶者为复发患者，或颈部超声、CT、组织活检提示复发灶患者。1.2.2实验室检查电化学发光免疫分析测定法及化学发光免疫分析法检测血清 Tg、TgAb、TSH。Tg检测范围为0.04 1 000.00 g/L，TgAb检测范围为 10 4 000 kU/L，TSH 检测范围 0.004 150.00mmol/L。1.3统 计 学 方 法采 用 SPSS 20.0 和 GraphpadPrism 8.0 软件分析数据，符合正态分布的定量资料用 x s 表示，不符合正态分布的定量资料用 M（P25，P75）表示；定性资料以频数（百分比）表示。定量资料差异分析采用 t 检验或 MannWhitney u秩和检验，定性资料差异分析采用2检验或Fisher精确检验。使用logistic回归分析探索影响中低危DTC患者复发的因素。使用Spearman相关性分析探索Tg与TSH的关系。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析 Tg 及Tg/TSH的预测价值及其灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值（positive predictive value，PPV）和阴性预测值（negative predictive value，NPV）。P 1，Tg 是 DTC 复发的危险因素（OR=1.763，P=0.01）（表2）。血清Tg与DTC患者复发关系的ROC曲线下面积为0.838，最佳界值为1.355 g/L，此时灵敏度为85.7%、特异度82.9%、准确性83%，阳性预测值25%、阴性预测值98.9%（图1）。行TT未接受RA的DTC患者复发风险随血清Tg升高而增大，血清Tg1.355 g/L的患者较Tg 55肿瘤大小（cm）11淋巴结转移N0N1包膜侵犯是否复发危险分层低危中危Tg（g/L）M（P25，P75）TSH（mM/L）M（P25，P75）M0（n=105）16/8947.72 11.2678（74.29）27（25.71）23（21.90）82（78.10）67（63.81）38（36.19）11（10.48）94（89.52）72（68.57）33（31.73）0.4（0.04，0.83）0.79（0.10，2.94）M1（n=7）1/649.29 12.685（71.43）2（28.57）1（14.29）6（85.71）4（57.14）3（42.86）3（42.86）4（57.14）2（28.57）5（71.43）2.2（1.51，4.89）0.87（0.36，5.58）t/u值0.353119323P值0.9990.7250.9990.7050.0410.0430.0010.602表1行TT未接受RA的中低危DTC患者临床病理特征Tab.1Clinicopathological characteristics of patients inintermediate and lowrisk DTC after TT without RA例（%）Tg 水平受 TSH 影响。Spearman 相关分析结果显示，两组患者血清 Tg 与 TSH 呈正相关（r=0.601，P 0.000）（图2）。当Tg 1.355 g/L时，M0组患者18例，M1组患者6例，两组患者中Tg/TSH水平存在差异，差异有统计学意义（P=0.047）。Tg/TSH 与 DTC 患者复发关系的 ROC 曲线下面积为0.778，最佳界值为1.128，此时灵敏度为66.67%、特异度100%、准确性87.5%，阳性预测值100%、阴性预测值85.71%（图3）。在血清Tg1.355 g/L的患者中，Tg 与 TSH 比值1.128 时 100%患者发生复发，Tg/TSH 1.128时，仅有14.29%患者发生。3讨论近10年来，甲状腺癌发病率在全球范围内逐年增高，DTC 的增加占主导地位。其中高分辨率超声和细针穿刺检查的普及以及居民健康体检意识 的 提 高，使 得 更 多 早 期、低 风 险 DTC 被 确诊911。随着对中低危DTC患者的研究深入，其治疗及术后随访方案也在不断更新完善1214。Tg是甲状腺癌简便、实用的肿瘤标志物，可反映DTC患者的肿瘤负荷，长期监测Tg对判断肿瘤复发十分必要1516。由于Tg受到残余甲状腺组织的影响，对中低危DTC患者部分学者建议行清甲治疗后再进行Tg随访监测17。但也有研究显示，对于未接受RA治疗的DTC患者刺激性甲状腺球临床病理特征包膜侵犯复发风险分层Tg多元逻辑回归分析回归系数1.4581.4570.567标准误1.0481.1340.220Wald值1.9381.6516.641OR（95%CI）4.297（0.571 41.75）4.293（0.434 51.11）1.763（1.142 2.836）P值0.1640.1990.010表2行TT未接受RA的中低危DTC患者临床病理因素与复发的多因素分析结果Tab.2Multivariate analysis of clinicopathological factors and recurrence in intermediate and lowrisk DTC patients after TTwithout RA蛋白（stimulated thyroglobulin，sTg）与患者预后相关1820，sTg 20%21。一项前瞻性试验显示，低水平或持续下降的 Tg 预示着良好的预后22。这些研究都显示了Tg对未接受RA的DTC患者复发的预测价值。另一方面，MATRONE等23对271例DTC患者的研究则展示了不同的结果，研究显示未接受RA的DTC患者血清Tg高低仅受到TSH水平影响，队列未观察到复发病例。如何利用Tg评估未接受RA的DTC患者复发的风险尚有争议。相较与sTg，Tg检测不需要停止内分泌治疗或使用rhTSH，较sTg应用更为便捷。为了探究Tg对未接受RA的中低危DTC患者复发的预测价值，我们排除了TgAb 115 U/mL的病例，回顾性分析了112 例行 TT 后未接受 RA 的中低危 DTC 患者。本研究结果显示对未接受 RA 的 DTC 患者，血清 Tg是患者复发的独立影响因素。此外，风险分层、包膜侵犯也与 DTC 复发相关。为了进一步确定 Tg的诊断效力，我们绘制了 ROC 曲线，Tg 最佳诊断界值点为 1.355 g/L。此时 Tg 的阳性预测值为25%、阴性预测值为98.9%，说明Tg对DTC患者复1161实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.9201510500246810TgTSH1.00.80.60.40.20.000.20.40.60.81.01特异度敏感度图1行TT未接受RA的中低危DTC患者术后早期血清Tg与复发关系的ROC曲线Fig.1ROC curve of the relationship between earlypostoperative serum TG and recurrence in intermediate andlowrisk DTC patients after TT without RA图2两组患者血清Tg与TSH相关性Fig.2Correlation between serum TG and TSH in both groups1.00.80.60.40.20.000.20.40.60.81.01特异度敏感度图3Tg1.355 g/L时，行TT未接受RA的中低危DTC患者Tg/TSH与复发关系的ROC曲线Fig.3Tg1.355 g/L，ROC curve for the relationshipbetween TG/TSH and recurrence in intermediate and lowriskDTC patients after TT without RA发有较好的筛查作用。考虑到TSH对Tg的影响，我们对 Tg 与 TSH 相关性进行了分析，结果显示，Tg 与 TSH 呈正相关。为了避免 Tg 低水平者的影响，及对 Tg 筛查出的患者进行进一步评估，我们分析了两组中 Tg1.355 g/L 的患者的 Tg/TSH 比值与复发的关系。结果显示当Tg1.355 g/L，两组病例中 Tg/TSH 存在差异，有统计学意义。Tg/TSH 与 DTC 患者复发关系的 ROC 曲线下面积为0.778，最佳界值为1.128，此时阳性预测值100%、阴性预测值85.71%。由此可见未接受RA的中低危DTC患者血清Tg会受到TSH影响，Tg联合TSH共同应用可以对Tg筛查出的患者的复发风险进行进一步评估。对DTC患者复发有较好的预测效果。我们的结果与MATRONE 等23的结果相比存在差异。这可能与研究对象分期不同相关。MATRONE 研究纳入的患者中 267 例为最大径 1cm、没有淋巴结转移的低危PTC。我们112例患者中低危 74（66.1%）例、中危 38（33.9%）例、淋巴结转移41（36.6%）例、包膜侵犯14（12.5%）例。综上所述，行 TT 未接受 RA 的中低危 DTC 患者血清Tg对复发有着预测作用，由于Tg受到TSH影响，Tg 与 TSH 联合应用可进一步评估复发风险。本研究是一项单中心回顾性研究且复发患者较少，可能存在结果偏倚，未来仍需通过前瞻性、多中心、大样本研究验证本研究结论。【Author contributions】YU Jiangtao collected data and wrote thearticle.WANG Shijie performed the methodology.ZHANG Gaofei，DUAN Xinxin and HUO Qingfeng collected data.ZHENG Shouhua revised the article.LIU Peiyu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1HOWLADER N，NOONE A M，KRAPCHO M，et al.SEERCancer statistics review，19752017 EB/OL.National CancerInstitute.（20200415）20200920.https：/seer.cancer.gov/csr/1975_2017/.2郑荣寿，孙可欣，张思维，等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析 J.中华肿瘤杂志，2019，41（1）：1928.3PATEL K N，YIP L，LUBITZ C C，et al.The American association of endocrine surgeons guidelines for the definitive surgicalmanagement of thyroid disease in adultsJ.Ann Surg，2020，271（3）：e21e93.4BATES M F，LAMAS M R，RANDLE R W，et al.Back sosoon？Is early recurrence of papillary thyroid cancer really justpersistent disease？J.Surgery，2018，163（1）：118123.1162实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.95HAUGEN B R，ALEXANDER E K，BIBLE K C，et al.2015American thyroid association management guidelines for adultpatients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer：the american thyroid association guidelines task force on thyroidnodules and differentiated thyroid cancerJ.Thyroid，2016，26（1）：1133.6ALGECIRAS SCHIMNICH A.Thyroglobulin measurement inthe management of patients with differentiated thyroid cancer J.Crit Rev Clin Lab Sci，2018，55（3）：205218.7LEBOULLEUX S，BORGET I，SCHLUMBERGER M.Postoperative radioactive iodine administration in patients with lowriskthyroid cancer J.Nat Rev Endocrinol，2022，10.1038/s4157402200709z.8戴庆靖，匡安仁.甲状腺球蛋白抗体对电化学发光免疫分析法测定甲状腺球蛋白的影响 J.生物医学工程学杂志，2011，28（4）：780783.9DAVIES L，MORRIS L G，HAYMART M，et al.American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology disease state clinical review：the increasing incidenceof thyroid cancerJ.Endocr Pract，2015，21（6）：686696.10 VAISMAN F，SHAHA A，FISH S，et al.Initial therapy with either thyroid lobectomy or total thyroidectomy without radioactiveiodine remnant ablation is associated with very low rates of structural disease recurrence in properly selected patients with differentiated thyroid cancerJ.Clin Endocrinol（Oxf），2011，75（1）：112119.11 SIEGEL R L，MILLER K D，FUCHS H E，et al.Cancer statistics，2022 J.CA Cancer J Clin，2022，72（1）：733.12 曹春莉，陈铭，杜婷婷，等.超声造影联合二维超声在TIRADS 4类甲状腺结节良恶性鉴别诊断中的应用价值 J.实用医学杂志，2019，35（18）：29542958.13 蒋晓，张龙，陈涵，等.甲状腺相关激素水平变化对甲状腺单侧腺叶切除术的疗效评估及预后预测价值 J.实用医学杂志，2022，38（9）：11081113.14 HAYMART M R，ESFANDIARI N H，STANG M T，et al.Controversies in the management of lowrisk differentiated thyroidcancer J.Endocr Rev，2017，38（4）：351378.15 PEIRIS A N，MEDLOCK D，GAVIN M.Thyroglobulin for monitoring for thyroid cancer recurrence J.JAMA，2019，321（12）：1228.16 HEEMSTRA K A，LIU Y Y，STOKKEL M，et al.Serum thyroglobulin concentrations predict diseasefree remission and deathin differentiated thyroid carcinomaJ.Clin Endocrinol（Oxf），2007，66（1）：5864.17 JAMES D L，RYAN J，DAVEY M G，et al.Radioiodine remnant ablation for differentiated thyroid cancer：a systematic review and metaanalysis J.JAMA Otolaryngol Head Neck Surg，2021，147（6）：544552.18 ROSARIO P W，MINEIRO FILHO A F，PRATES B S，et al.Postoperative stimulated thyroglobulin of less than 1 ng/ml as acriterion to spare lowrisk patients with papillary thyroid cancerfrom radioactive iodine ablationJ.Thyroid，2012，22（11）：11401143.19 DURANTE C，MONTESANO T，ATTARD M，et al.Longtermsurveillance of papillary thyroid cancer patients who do not undergo postoperative radioiodine remnant ablation：is there a rolefor serum thyroglobulin measurement？J.J Clin EndocrinolMetab，2012，97（8）：27482753.20 NASCIMENTO C，BORGET I，TROALEN F，et al.Ultrasensitive serum thyroglobulin measurement is useful for the followupof patients treated with total thyroidectomy without radioactive iodine ablation J.Eur J Endocrinol，2013，169（5）：689693.21 MOMESSO D P，TUTTLE R M.Update on differentiated thyroidcancer staging J.Endocrinol Metab Clin North Am，2014，43（2）：401421.22 JANOVSKY C C，MACIEL R M，CAMACHO C P，et al.A Prospective study showing an excellent response of patients with lowrisk differentiated thyroid cancer who did not undergo radioiodine remnant ablation after total thyroidectomy J.Eur ThyroidJ，2016，5（1）：4449.23 MATRONE A，FARANDA A，LATROFA F，et al.Thyroglobulin changes are highly dependent on TSH in lowrisk DTC patients not treated with radioiodine J.J Clin Endocrinol Metab，2020，105（8）：dgaa297.（收稿：20221225编辑：黄月薪）1163