研磨法合成α-羟基膦酸酯_赵梅梅.pdf

化学与生物工程 ，基金项目：陕西省教育厅 年度专项科学研究计划项目（），陕西国际商贸学院校级项目（）收稿日期：作者简介：赵梅梅（），女，陕西延安人，硕士，讲师，研究方向：有机合成，：。：赵梅梅，杜漠，高艳蓉，等研磨法合成羟基膦酸酯化学与生物工程，（）：，（）：，研磨法合成羟基膦酸酯赵梅梅，杜漠，高艳蓉，仝红娟，（陕西国际商贸学院，陕西 西安 ；陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 ）摘要：以芳香醛（）和亚膦酸二乙酯（）为原料、三乙烯二胺（）为有机碱，采用研磨法一步合成羟基膦酸酯（），通过 对其结构进行了表征，并对合成条件进行了优化。结果表明，以目标化合物（苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）的合成为模型反应，确定最佳合成条件如下：物料比（亚膦酸二乙酯）（苯甲醛）为、用量（）（苯甲醛）为、研磨时间为 ，在此条件下，目标化合物 收率达到 。关键词：羟基膦酸酯；反应；研磨法；合成中图分类号：，（.，；.，）：（）（），（），（），（）（）（），：（）（），（）（），：；近年来，随着科技和经济的快速发展，环境污染问题日益突出。有效降低化学污染，开发环保高效的化合物合成方法是化学工作者的目标。固相合成策略符合“绿色化学”的理念，其中研磨法因具有操作简便、反应速率快、环境污染小等优点，受到越来越多化学工作者的关注。磷原子广泛存在于许多药物分子及天然产物中，含磷化合物的合成及活性研究是有机合成领域的研究热点。羟基膦酸酯是一类重要的有机合成中间体，而 反应（氢磷酰化反应）是通过碱催化醛或酮与亚膦酸酯合成羟基膦酸酯衍生物的一种有效方法。目前，芳香醛与亚膦酸二乙酯的 反应通常在均相溶液中进行 。作者以芳香醛（）和亚膦酸二乙酯（）为原料、三乙烯二胺赵梅梅，等：研磨法合成羟基膦酸酯 年第期 （）为有机碱，采用研磨法一步合成羟基膦酸酯（），通过 对其结构进行表征，并对合成条件进行优化，拟为羟基膦酸酯衍生物的合成提供参考。合成路线如图所示。图羟基膦酸酯的合成路线 实验 试剂与仪器苯甲醛（）（纯度）、氟苯甲醛（）（纯度）、氯苯甲醛（）（纯度）、溴苯甲醛（）（纯度）、甲基苯甲醛（）（纯度）、甲氧基苯甲醛（）（纯 度 ）、硝基苯甲醛（）（纯 度）、呋喃甲醛（）（纯度）、亚膦酸二乙酯（）（纯度）、三乙烯二胺（）（分析纯），上海泰坦科技股份有限公司；柱层析硅胶（目），青岛海洋化工厂；其它试剂均为市售分析纯。型核磁共振仪（为溶剂），德国布鲁克公司；型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司。合成方法将 芳香醛（）、（）亚膦酸二乙酯（）及 （）有机碱 加入研钵中，搅拌均匀后，加入无水硫酸钠使体系呈黏稠固体状，室温研磨 ；监测反应进程，反应完毕后，粗品经硅胶柱层析 洗脱剂石油醚四氢呋喃（）分离，得到目标化合物羟基膦酸酯（）。结果与讨论 合成条件优化以苯甲醛（）与亚膦酸二乙酯（）合成目标化合物 为模型反应，考察物料比、用量及研磨时间对目标化合物 收率的影响。物料比对目标化合物 收率的影响固定 用量（）（苯甲醛）为、研磨时间为 ，考察物料比（亚膦酸二乙酯与苯甲醛物质的量比）对目标化合物 收率的影响，结果如表所示。表物料比对目标化合物 收率的影响 序号（亚膦酸二乙酯）（苯甲醛）收率 由表可知，当物料比（亚膦酸二乙酯）（苯甲醛）为 时，目标化合物 收率为 ；增加亚膦酸二乙酯用量，收率明显升高，当亚膦酸二乙酯用量增至（亚膦酸二乙酯）（苯甲醛）为 时，收率达到最高，为 ；继续增加亚膦酸二乙酯用量，收率变化不明显。因此，确定最佳物料比（亚膦酸二乙酯）（苯甲醛）为。用量对目标化合物 收率的影响固定物料比（亚膦酸二乙酯）（苯甲醛）为、研磨时间为 ，考察 用量（）（苯甲醛）对目标化合物 收率的影响，结果如表所示。表 用量对目标化合物 收率的影响 序号（）（苯甲醛）收率 由表可知，当 用量（）（苯甲醛）为 时，目标化合物 收率为 ；增加 用量，收率明显升高，当 用量增至（）（苯甲醛）为 时，收率达到最高，为 ；继续增加 用量，收率变化不明显。因此，确定最佳 用量（）（苯甲醛）为。研磨时间对目标化合物 收率的影响固定物料比（亚膦酸二乙酯）（苯甲醛）为、用量（）（苯甲醛）为，考察研磨时间对目标化合物 收率的影响，结果如表所示。赵梅梅，等：研磨法合成羟基膦酸酯 年第期 表研磨时间对目标化合物 收率的影响 序号研磨时间 收率 由表可知，当研磨时间为 ，目标化合物 收率仅为 ；延长研磨时间，收率明显提高，当研磨时间延长至 时，收率达到最高，为 ；继续延长研磨时间，收率逐渐降低，可能是因为，在反应过程中部分醛发生氧化生成酸，酸与目标化合物 反应生成副产物。因此，确定最佳研磨时间为 。反应底物的拓展在最佳合成条件下，种不同取代的芳香醛（）分别与亚膦酸二乙酯（）经 反应，合成种目标化合物 。发现芳香醛苯环上取代基无论是吸电子基团（、和）还是供电子基团（和），反应均能较好进行；另外，以杂环芳香醛（）为底物时，反应也能进行。目标化合物的表征（苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）：白色固体，收率 ；（，），：（，），（，），（，），（，），（，）。（氟苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）：白色固体，收率 ；（，），：（，），（，），（，），（，），（，）。（氯苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）：白色固体，收率 ；（，），：（，），（，、，），（，），（，）。（溴苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）：白色固体，收率 ；（，），：（，），（，、，），（，），（，），（，、，）。（甲基苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）：白色固体，收率 ；（，），：（，、，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）。（甲氧基苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）：白色固体，收 率 ；（，），：（，），（，），（，），（，），（，），（，）。（硝基苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）：黄色固体，收率 ；（，），：（，），（，、，），（，），（，），（，）。（呋喃基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）：淡黄色油状液体，收率 ；（，），：（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）。结论以芳香醛（）和亚膦酸二乙酯（）为原料、三乙烯二胺（）为有机碱，采用研磨法一步合成羟基膦酸酯（）。以目标化合物（苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（）的合成为模型反应，确定最佳合成条件如下：物料比（亚膦酸二乙酯）（苯甲醛）为、用量（）（苯甲醛）为、研磨时间为 ，在此条件下，目标化合物 收率达到 。该合成条件不仅适用于不同取代的芳香醛底物，也适用于杂环芳香醛底物，目标化合物收率均高于。该方法具有反应时间短、操作简单、收率高等优点，具有较高的应用价值。参考文献：，（），（）：，（）：（下转第 页）谢珺，等：（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸合成路线的改进 年第期 归属于苯并呋喃环位上的氢；化学位移 处的两个多重峰归属于苯并呋喃环位上的氢；化学位移 处的单峰归属于苯并呋喃环位上亚甲基的氢；化学位移 处的四重峰归属于苯并呋喃环位上亚甲基的氢；化学位移 处的单峰归属于噻唑环上甲基的氢；化学位移 处的三重峰归属于甲基的氢。通过 分析可知，归属于羧基碳；、和 归属于噻唑环的碳；和 归属于呋喃环的碳；和 归属于苯环和呋喃环稠边的碳；、归属于苯环的碳；和 归属于亚甲基的碳；和 归属于甲基碳。综上，确证化合物 为目标化合物。结论通过对原合成路线进行改进，目标化合物（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸的总收率由 提高到。改进后的合成路线操作简单、路线较短、收率更高，试剂种类和用量也减少，特别是避免了使用对环境和研究人员有害的试剂氯化亚砜和甲苯，符合绿色化学的理念。参考文献：，：，：，（）：，（）：，（）：张 大 永，华维一苯溴马隆的合成及工艺 改进 精细化工，（）：，（）：，（）：种连娥，廖慧敏，王海燕 非布索坦的合成工艺研究 中国药物化学杂志，（）：，（）：（上接第 页）吴一凡，刘福利多肽固相合成中起始物料的控制策略中国新药杂志，（）：，（）：，（）：黄晓雯，李灿津，黎晓桐，等无溶剂研磨法催化丁酮缩，二硝基苯腙的合成研究山东化工，（）：，（）：，（）：李强基于碳氢键活化合成含氮和含磷化合物的研究长沙：湖南大学，：，：，（）：裴强，金春雪相转移催化条件下羟基取代膦酸酯类化合物的合成化学与生物工程，（）：，（）：，（），（）：，（）：秦龙，张洁，魏宏珂，等 奎宁催化不对称甲基苯甲醛与亚磷酸二乙酯的 反应 精 细 与 专 用化 学 品，（）：，（）：，（）：