直接接触塑料包装材料指导原则—欧盟药品评价管理局(EMEA).doc

直接接触塑料包装材料指导原则
目    录
1 介绍
1.1 目标
1.2 概述
1.3 一般原则
2 在申请上市文件中的位置
3 应提交的数据
3.1 总体信息
3.2 质量标准
4 提取研究
5 相互作用研究
5.1 迁移（浸出）研究
5.2 吸附研究
6 毒理学资料/文献
7 术语解释

附件1 申报资料决策树
附件2 塑料包装材料申报资料决策树
附件3 提交信息对照表

1 介绍
1.1 目标
      制定本指导原则旨在替代《医药产品管理办法》3AQ10a的“直接接触塑料包装材料指导原则”，同时进一步强调在原料药和制剂申请上市时，应针对其直接接触药品的塑料包装材料提供相关信息。
      本指导原则涉及人用药品和兽药所用的直接接触药品的塑料包装材料的申请。对于人用药品，本指导原则涉及欧盟法规2003/63/EC（法规2001/83/EC的修正版）附录I第一部分第3单元的章节3.2.1.6、3.2.2.2和3.2.2.7；对于兽药，则涉及欧盟法规2001/82/EC的附录I第二部分的章节A、C和G。
1.2 概述
      本指导原则囊括了对直接接触药品塑料包装材料的具体要求。对于其他包装材料或容器密封系统的特性，如包材性能，本指导原则不会考虑为它们制定一个合适的总体要求。
      本指导原则范围仅限于直接接触药品塑料包装材料，也就是与原料药或制剂发生直接接触的包装材料，它们可能只是容器密封系统中的容器、封盖或其他部件的某一部分。弹性体、天然和人工橡胶不在本指导原则范围之内。
      本指导原则不适用于对采用已批准包材的上市药品进行回顾性研究。但是，对于新注册申请，或者引入新直接接触药品塑料包材的变更申请，无论该包装材料是首次应用，还是已经用于原料药或制剂，都必须符合本指导原则的要求。
1.3 一般原则
      为塑料包装材料提供什么样的数据由具体情况而定，对于原料药，取决于其物理状态（具体见附件I的决策树），对于制剂，则取决于剂型和给药途径（具体见附件II的决策树）。以什么样的格式提供数据呢？对于人用药品，应根据欧盟《医药产品管理办法》2B卷《注册通知》中的CTD第3单元的章节3.2.S.6、3.2.P.2.4和3.2.P.7规定的标准格式提供数据；对于兽药，则应根据欧盟《医药产品管理办法》6B卷《注册通知》中第二部分的章节A、C和G规定的标准格式提供数据。附件III的对照表比较了欧盟CTD格式与较早版本的人用药品（《注册通知》2B卷，1998年版）的数据要求及当前版本的兽药（《注册通知》6B卷，2004年版）的数据要求。
      本指导原则的理解和掌握需要与一些其他方面的指导原则同步进行。对于人用药品，这些指导原则包括：药物制剂研发指导原则（CPMP/QWP/155/96）、稳定性试验：新原料药和新制剂的稳定性试验指导原则（CPMP/ICH/2736/99）--CPMP/ICH/380/95的修订版、稳定性试验：已上市原料药及其制剂的稳定性试验指导原则（CPMP/QWP/122/02）。对于兽药，这些指导原则包括：药物制剂研发指导原则（CVMP/315/98）、新原料药和新制剂稳定性试验指导原则（CVMP/VICH/899/99）、已上市原料药及其制剂的稳定性试验指导原则（CVMP/846/99）。
      同时，对于欧盟关于接触食品的塑料材料及制品的立法规定（特别是关于接触食品的塑料材料及制品的委员会法令2002/22/EC），当出现在本指导原则中时，应予以充分考虑。
2 在申请上市文件中的位置
      为便于阅读，人用药品的CTD规定了申请上市文件的格式和内容，本指导原则仅提供CTD格式下相关研究内容的放置位置。对于兽药，相关信息的放置位置参考附件III的对照表。
      原料药的容器密封系统[3.2.S.6]
      这份资料需提供原料药的容器密封系统所用的塑料材料的信息，包括：
      ●章节3.1中的材料类型和性质的总体信息；
      ●塑料材料的质量标准（见章节3.2）
      ●根据情况需要，提供提取研究和相互作用研究结果（见章节4和章节5），和/或毒理学资料（见章节6）；
      药物制剂研发[3.2.P.2.4]
      应提供制剂研发过程中的相关研究数据，以证明所选择的塑料材料支持药品的稳定性、质量一致性和相容性，并与给药方法相适应，如果生产过程中有灭菌步骤，还应与灭菌工艺相适应。具体研究数据应包括：
      ●根据需要，提供提取研究和相互作用研究（见章节4和章节5），和/或毒理学资料（见章节6），以证明塑料材料与药品的相容性。
      ●应对塑料材料的光敏感性进行研究，以判断材料因光照产生的降解产物是否对包材与药品的相容性产生显著影响。
      ●根据情况，提供塑料材料受药品生产工艺的影响，如灭菌条件。
      药物制剂的容器密封系统[3.2.P.7]
      在CTD第3单元所需提供的信息应包括如下内容：
      ●描述所采用的容器密封系统，明确所有的塑料组件。
      ●提供所选择的塑料材料的概括说明，例如按本指导原则章节3.1所述。
      ●每一个塑料材料的质量标准，例如章节3.2所述。
3 应提交的数据
3.1 总体信息
      与原料药或制剂直接接触的包装中所有的塑料材料，都应提供以下信息：
      ●材料的化学名称。
      ●所有单体的化学名称。
      除此之外，对于与非固体原料药或非固体制剂直接接触的塑料材料，还应提供以下信息：
      用于非固体原料药包装的塑料材料：
      ●如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且供应商也无法证明包材符合相关食品法规，那么就需要提供塑料材料中所有的定性组成，包括各种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂。
      用于非固体制剂包装的塑料材料：
      ●当制剂属于吸入制剂、注射剂或眼用制剂时，应提供包装材料的供应商。
      ●当制剂属于吸入制剂、注射剂或眼用制剂时，如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且即便所用添加剂由药典专论中批准中的添加中选取且用量在其规定限度之内，都应提供塑料材料中所有的定性组成，如上所述，包括各种添加剂例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂。如果非固体制剂用于口服或局部给药（不包括眼用），当采用非药典收载的包装材料时，如果供应商无法证明包材符合相关食品法规，那么也需要提供材料的定性组成。
3.2 质量标准
      对于直接接触原料药或制剂的塑料包装材料，当为其制定质量标准时，应参照欧洲药典或其成员国药典的相关专论。当参照药典专论制定质量标准时，应证明其方法的适用性。
      如果所用塑料材料未被欧洲药典或其成员国药典收载，那么应考虑采用药典收载的一般方法，按照下列要求为其制定一份内部专论：
      ●材料描述。
      ●材料鉴别。
      ●特性说明，如力学参数、物理参数等。
      对于直接接触非固体原料药或非固体制剂的塑料包装材料，其内部专论需要在上述基础上进一步丰富，例如增加以下信息：
      ●主要添加剂的鉴别，特别是容易迁移入内容物的添加剂，例如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂等。
      ●着色剂鉴别。
      ●基于提取研究（见章节4）的结果，说明可提取物的性质和数量。
      当非固体制剂用于口服或局部给药（不包括眼用），或者非固体原料药的材料供应商可以证明其包材符合相关食品法规时，那么上述信息可不列入内部质量标准。
      为证明材料是否符合其内部质量标准，应提供一批具有代表性的样品的检验报告。
4 提取研究
      提取研究的目的为确定哪些添加剂可以通过与制剂或原料药的接触而被从材料中提取出来。对于容器密封系统中的塑料材料，当直接接触物为非固体原料药或口服及局部（不包括眼用）给药的非固体制剂时，如果该塑料材料未被欧洲药典及其成员国药典收载，或材料供应商无法证明其符合相关食品法规，则应进行提取研究。但是，当直接接触的非固体制剂为吸入、注射或眼用给药途径时，即便该材料被证明可用于食品包装，也需要进行提取研究。
      提取研究的一般方法为将材料样品置于一种合适的溶剂系统中，在苛刻条件下进行加速提取。提取研究中所用溶剂的性质应尽量与实际盛装的原料药或制剂相同或相似。对于制剂而言，优先选择制剂本身或不含药空白制剂。在包材质量标准中应列出提取物的性质和数量。
5 相互作用研究
      为了评价所选择包材多大程度上适合于其用途，一项重要的研究内容就是揭示包材与原料药或制剂的相容性。相容性研究的实验材料可能会是塑料材料本身，或者是塑料部件，也可能是包装容器本身。研究材料与原料药或制剂的相互作用时，研究程度和方法视原料药或制剂的物理形态而区分，具体如下：
      对于固体原料药和固体制剂：药物与包材发生相互作用的风险较低，一般情况下无需进行相互作用研究。但是，对于吸入给药或注射给药的固体制剂，例如冻干制剂，建议根据情况研究包装材料与制剂处方组分的相互作用。
      对于非固体原料药和非固体制剂：相互作用的风险较大，对于每一种原料药或制剂，都应当进行有针对性的、全面充分的相互作用研究。研究应着重于评价包装容器/给药系统的关键功能属性，并且应保证没有发生导致原料药或制剂质量下降的重大变化。
      相互作用研究一般由迁移研究和/或吸附研究组成。迁移研究用于监测从塑料材料中浸出并进入原料药或制剂之中的物质。吸附研究用于评价由吸附或吸附作用可能引发的药物质量下降的情况。
5.1 迁移研究
      在药物的研发阶段就应当对原料药或制剂早期处方进行迁移研究，以期为原料药或制剂选择一种合适的包装材料。
      当提取研究结果显示有一个或多个可提取物时（见章节4），就有必要在研发阶段进行迁移研究。在这种情况下，应当证明在反映包装材料拟定用途的条件下，浸出物数量不会改变原料药或制剂的有效性和稳定性，并且不至于产生毒性风险。应至少选择一批原料药或制剂进行此项研究。采用其他介质（例如食品）进行的模拟研究仅被认为是一种预实验，不能代替采用原料药或制剂本身的研究。研究所用的分析方法应考虑采用药典所列常规方法，并在文件中详细描述。非药典收载的分析方法需进行方法学验证。建议对浸出物制定含量上限。
      仅当基于提取研究的结果，原料药或制剂中可能出现的每一种浸出物的最大量被证明是安全时，迁移研究才可以豁免。如果认为迁移研究没必要并且因此未进行研究，那么应该证明其合理性。
      当塑料包材是由多层不同的塑料材料组成时，应该根据其特点和拟定用途，评价处于外表面的几层材料发生迁移的可能性。并且，还应当证明用于容器/密封系统表面的墨水或添加剂不会迁移进入药品之中。
      在某些情况下，药品研发阶段没有进行过迁移研究，那么就应该在药品正式稳定性研究中，在长期试验和加速试验条件下进行浸出物监测。
5.2 吸附研究
      建议在药品研发阶段进行包材与制剂处方的相互作用研究，以考察是否发生主药吸附或某种辅料吸附于包装材料，从而导致制剂质量改变。当在药品稳定性研究过程中观察到制剂稳定性发生变化，并且原因可能是主药吸附或辅料吸附于包装材料时，应进行吸附研究。
      对于盛装非固体原料药的塑料包材，一般不需要考虑进行吸附研究。
6 毒理学资料/文献
      对于盛装原料药或制剂的容器密封系统上的塑料材料，应根据提取物和浸出物的风险级别和化学结构提供相应的毒理学数据。当所用塑料或添加剂已收入欧洲药典或其成员国药典，或已被批准用于食品包装时，可能不需要再提供毒理学数据。但是，如果塑料材料和添加剂未收入药典，并且该容器密封系统盛装的药物为吸入、注射或眼用给药，那么即便该塑料材料或添加剂已被批准用于食品包装，也应提供毒理学信息。
7 术语解释
相容性Compatibility

证明容器密封系统与内容物之间没有发生严重的相互作用，导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生毒性风险。
容器密封系统Container closure system
用于盛装和保护原料药或制剂的全部包装组成，包括直接接触药品的包材和发挥额外保护作用的次级包材组成。
提取研究Extraction studies
一项针对性的试验，一般方法为将材料样品置于一种合适的溶剂系统中，在苛刻条件下最大化获得材料中的可提取物。
相互作用研究Interaction studies
研究塑料包装组成与产品之间的相互作用，考察在正常贮藏和使用过程中，哪些相互作用会导致产品或包材的质量发生不可接受的变化。
迁移（浸出）Migration
在拟定用途条件下，从塑料组成中迁移（浸出）进入内容物的物质。
包材组成Packaging component
容器密封系统中的任何一个组成，包括容器（例如安瓿、管制瓶、输液瓶），密封件（例如螺纹、瓶塞），瓶塞密封圈，容器内密封圈，辅助给药装置和容器标签。
塑料材料Plastic material
由一种或几种有机高分子化合物制成的材料，这些有机高分子材料一般由小分子经聚合反应，或缩聚反应，或加聚反应，或其他类似的反应，或由天然高分子经化学反应制备而得。弹性材料、天然及人工橡胶不在本指导原则要求之内。
吸附Sorption
溶质与塑料包装材料发生结合的物理化学现象，这种结合与包装材料的性质、制剂处方中的主药或其他溶解物的化学性质有关。
质量标准Specification
质量标准由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些认可标准以限度值、范围或其他描述来表示。
适用性Suitability
就保护能力、安全性、相容性和性能（功能）这些方面对容器密封系统进行评价。

8 附件1 申报资料决策树

9 附件2 塑料包装材料申报资料决策树

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