胰高血糖素样肽-1及其类似物对全身器官的特殊作用_莫波.pdf

50|智慧健康Smart Healthcare2023 年 第 5 期胰高血糖素样肽-1及其类似物胰高血糖素样肽-1及其类似物对全身器官的特殊作用对全身器官的特殊作用莫波，敖当（通信作者）广东医科大学附属医院 儿科，广东湛江524000摘要：胰高血糖素样肽-1是胰岛素分泌的激动剂和能量稳态的关键调节剂，具有调节胰岛素水平、控制血糖的作用，临床上主要是用于2型糖尿病患者的治疗。胰高血糖素样肽-1的受体在全身有广泛的表达，可以参与多个器官的功能调节，有减轻炎症反应、抑制细胞凋亡等作用，从而起到修复及保护器官的作用。本文章回顾了Pubmed以及万方数据库中关于胰高血糖素样肽-1及其类似物对全身各器官的作用，包括在各器官中的受体表达、相关机制研究以及临床研究等，从而为该药物在临床上的使用提供理论支持和在实验室研究提供新的思路。关键词：胰高血糖素样肽-1；糖尿病；胰高血糖素样肽-1受体；系统综述DOI:10.19335/ki.2096-1219.2023.05.012 Special Effect of Glucagon-Like Peptide-1 and Its Analogues on Systemic OrgansMO Bo,AO Dang(Corresponding Author)Pediatrics Department,Guangdong Medical University Affiliated Hospital,Zhanjiang,Guangdong 524000 ABSTRACT：Glucagon like peptide-1 is recognized as effective agonist and key regulator of energy homeostasis secreted by insulin,with function of regulating insulin level and controlling blood sugar,which is mainly used for treatment of type 2 diabetes clinically.Its receptors have widely expression throughout the body and can participate in functional regulation of multiple organs,with function of alleviating inflammatory reactions,inhibiting cell apoptosis,and repairing and protecting organs.The article reviews effect of glucagon-like peptide-1 and its analogues on various organs of the body in Pubmed and Wanfang databases,including receptor expression in various organs,related mechanism research,and clinical research,to provide theoretical support for clinical drug use and provide new ideas for laboratory research.KEYWORDS：Glucagon like peptide-1;Diabetes;Glucagon like peptide-1 receptor;System Overview0引言胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1,GLP-1）是由直肠肠道细胞分泌的多肽类物质，可以刺激胰岛中的细胞，促进胰岛素分泌进而抑制胰高血糖素分泌，具有调节胰岛素水平、控制血糖的作用。同时越来越多的研究表明，在不通过胰腺的激素调节下，GLP-1对全身多器官也能起到作用，这可能与GLP-1受体（GLP-1 receptor,GLP-1R）存在于人体大部分的器官中有关。以下将详细介绍GLP-1在胰岛、心血管系统、神经系统等器官中的作用：1GLP-1在胰岛中的作用GLP-1由基因表达产生胰高血糖素原，由激素原转化酶加工后释放GLP-1肽前体。GLP-1肽前体蛋白经过蛋白水解、切割和酰胺化后产生两种具有相同生物活性的GLP-1活性形式，最终被二肽基肽酶降解1。人们第一次发现GLP-1R是在胰岛细胞和中枢神经系统中有表达，之后又在胰岛和胰腺外分泌细胞、自主神经和肠源性神作者简介：莫波（1995-），女，汉族，广东潮州，本科，研究方向：儿科学。通信作者：敖当（1967-），男，汉族，广东湛江，研究生，主任医师，研究方向：儿科学。|51健康科学前沿综述经系统、血管等器官中发现了GLP-1R的表达2。Campbell J.E.等3研究发现在糖尿病实验模型中证实了GLP-1存在抑制细胞死亡、诱导细胞增殖并促进细胞团扩增等作用，同时也通过调节内质网的应激反应，促进细胞的存活。在临床试验中也提示新型双葡萄糖依赖性促胰岛素多肽以及GLP-1R激动剂可以改善2型糖尿病患者的细胞功能和提高其胰岛素敏感性4。欧洲糖尿病协会和美国糖尿病学会也将GLP-1类似物和DPP-4抑制剂列入2型糖尿病的二线治疗5。糖尿病患者使用GLP-1R激动剂能降低其死亡率和因心力衰竭住院和肾功能恶化的风险6。2GLP-1在心血管系统中的作用GLP-1R在心血管系统的解剖位置具有明显的物种相关性差异。比如在小鼠心房的心肌细胞以及冠状动脉血管平滑肌中均可检测到GLP-1R的表达，但未在心室中找到表达的依据；人类GLP-1R的表达主要存在内皮、冠状动脉和平滑肌细胞中。研究发现GLP-1除了能起到调节血糖的作用，在保护心脏、舒张血管以及抵抗炎症等也有作用7-8。Ding L.等9研究表明艾赛那肽可以增加人脐静脉内皮细胞中一氧化氮合酶（eNOS）的活性、磷酸化和蛋白质水平，有助于血管舒张剂以及预防动脉粥样硬化。在人脐静脉内皮细胞中，利拉鲁肽可以通过抑制肿瘤坏死因子和高血糖介导的纤溶酶原激活物抑制剂1、细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1的mRNA表达来减轻内皮细胞功能障碍10。Almutair M等11研究表明利拉鲁肽通过增强葡萄糖氧化的限速酶丙酮酸脱氢酶的活性间接增强心肌葡萄糖氧化，从而促进糖尿病小鼠的心肌舒张功能。一个多中心随机对照的长期心血管结局试验证明了GLP-1R激动剂可降低心血管损伤并促进心血管修复以降低心肌梗塞或非致命性卒中的发生率12。相关临床研究也证实了利拉鲁肽、索马鲁肽和阿比鲁肽可以降低主要不良心脏事件的风险13。关于动脉粥样硬化性心血管疾病的临床研究中同样表明，加用GLP-1R激动剂也可降低其发生MACE的风险14。3GLP-1对肾脏的保护作用在动物模型中，GLP-1R mRNA存在于肾小球和近端回旋管的初始部位，而肾单位的其他部位没有mRNA的表达。而在人类的细胞中，则是近端肾小管细胞和肾小球前血管平滑肌细胞中存在GLP-1R的表达。肾内的肾素-血管紧张素系统（RAS）激活是糖尿病肾病出现的危险因素。GLP-1和GLP-1R激动剂可以降低肾脏RAS系统激活的标志物，如减轻血管紧张素水平，证实了它们在糖尿病肾病中存在一些潜在的肾脏保护机制，目前该机制尚未明确15。Lee Y.S.等16-17研究证明了GLP-1能通过激活环磷酸腺苷-蛋白激酶A通路来减少糖尿病肾病中ROS的产生，干扰晚期糖基化终产物受体的信号传导和表达，从而调节肾脏和血管的炎症。此外GLP-1R激动剂对肾脏的潜在保护作用与其降糖作用无关，可能存在某些机制抑制糖尿病肾病进展及肾脏保护作用18。美国的临床指南也提示2型糖尿病合并心血管、肾脏疾病的患者联用SGLT-2抑制剂、GLP-1R是一线降血糖的治疗方法19，不只可以降低血糖、减轻体重，同时也有保护心血管及肾脏的作用20。4GLP-1在神经系统的作用在非人灵长类动物中，GLP-1 mRNA主要集中在下丘脑、后脑、背迷走神经核等部位，在人脑中，GLP-1R mRNA主要在大脑皮层分布，特别是海马锥体神经元和丘脑中有广泛表达。GLP-1通过简单扩散的方式通过血脑屏障，与GLP-1R相结合，具有促进细胞生长、抑制细胞凋亡及减少炎症反应等神经保护作用21，从52|智慧健康Smart Healthcare2023 年 第 5 期而改善运动、行为、学习和记忆能力。相关研究表明在大脑中动脉阻塞导致的脑缺血/再灌注损伤的糖尿病大鼠中，重组的GLP-1主要通过抑制氧化应激和细胞凋亡来改善神经功能损伤和减少脑梗死面积22。Yoshino Y等发现GLP-1及其类似物艾塞那肽可诱导离体培养的神经元的分化，降低海马神经元凋亡23。GLP-1R激动剂的神经保护作用与血糖的浓度并不完全相关。如可以通过AMP激活蛋白激酶依赖性途径起降糖作用的二甲双胍，与利拉鲁肽同样能降低糖尿病大鼠的血糖浓度，但只有通过使用利拉鲁肽才可以减少缺血性脑损伤24。在一项关于利拉鲁肽改善糖尿病前期或早期2型糖尿病肥胖患者的记忆力的临床试验中提示，使用利拉鲁肽4个月后能改善记忆力25。5结论GLP-1类似物利拉鲁肽在2011年已活动中国国家视频药品监督管理总局批准上市，临床上主要用于成人2型糖尿病的治疗，目前暂未发现致命性的副作用。大量的实验室数据以及临床随机对照研究表明，GLP-1类似物利拉鲁肽除了有降血糖的作用外，还有其他胰腺外的作用。GLP-1类似药物是可以直接靶向较多疾病的药物，具有较大研究前景，并且旧药新用也可以最大程度的提高研发成功率、缩短了研发周期以及减少开发成本。但是即使GLP-1在各系统中均有明显的作用，但其相关的机制尚未明确，还需大量的临床研究以及实验数据支持。希望本文能对从事相关研究的人员有所帮助。参考文献1 GRIECO M,GIORGI A,GENTILE M C,et al.Glucagon-Like Peptide-1:A Focus on Neurodegenerative Diseases J.Frontiers in neuroscience,2019(13):1112.2 DRUCKER D J.Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1J.Cell Metab,2018,27(4):740-56.3 CAMPBELL J E,DRUCKER D J.Pharmacology,physiology,and mechanisms of incretin hormone action J.Cell metabolism,2013,17(6):819-37.4 THOMAS M K,NIKOOIENEJAD A,BRAY R,et al.Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide Improves Beta-cell Function and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes J.The Journal of clinical endocrinology and metabolism,2021,106(2):388-96.5 TAYLOR S I.GLP-1 receptor agonists:differentiation within the class J.The lancet Diabetes&endocrinology,2018,6(2):83-5.6 SATTAR N,LEE M M Y,KRISTENSEN S L,et al.Cardiovascular,mortality,and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes:a systematic review and meta-analysis of randomised trials J.The lancet Diabetes&endocrinology,2021,9(10):653-62.7 OESEBURG H,DE BOER R A,BUIKEMA H,et al.Glucagon-like peptide 1 prevents reactive oxygen species-induced endothelial cell senescence through the activation of protein kinase A J.Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology,2010,30(7):1407-14.8 ISHIBASHI Y,MATSUI T,TAKEUCHI M,et al.Glucagon-like peptide-1(GLP-1)inhibits advanced glycation end product(AGE)-induced up-regulation of VCAM-1 mRNA levels in endothelial cells by suppressing AGE receptor(RAGE)expression J.Biochemical and biophysical research communications,2010,391(3):1405-8.9 DING L,ZHANG J.Glucagon-like peptide-1 activates endothelial nitric oxide synthase in human umbilical vein endothelial cells J.Acta pharmacologica Sinica,2012,33(1):75-81.10 LORBER D.GLP-1 receptor agonists:effects on cardiovascular risk reduction J.Cardiovascular therapeutics,2013,31(4):238-49.11 ALMUTAIRI M,GOPAL K,GREENWELL A A,|53健康科学前沿综述et al.The GLP-1 Receptor Agonist Liraglutide Increases Myocardial Glucose Oxidation Rates via Indirect Mechanisms and Mitigates Experimental Diabetic Cardiomyopathy J.The Canadian journal of cardiology,2021,37(1):140-50.12 HEUVELMAN V D,VAN RAALTE D H,SMITS M M.Cardiovascular effects of glucagon-like peptide 1 receptor agonists:from mechanistic studies in humans to clinical outcomes J.Cardiovascular research,2020,116(5):916-30.13 ANDRIKOU E,TSIOUFIS C,ANDRIKOU I,et al.GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcome trials:An update J.Hellenic journal of cardiology:HJC=Hellenike kardiologike epitheorese,2019,60(6):347-51.14 ZELNIKER T A,WIVIOTT S D,RAZ I,et al.Comparison of the Effects of Glucagon-Like Peptide Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Prevention of Major Adverse Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes MellitusJ.Circulation,2019,139(17):2022-2031.15 Roscioni S S,Heerspink H J,De Zeeuw D.The effect of RAAS blockade on the progression of diabetic nephropathyJ.Nature reviews Nephrology,2014,10(2):77-87.16 LEE Y S,JUN H S.Anti-Inflammatory Effects of GLP-1-Based Therapies beyond Glucose Control J.Mediators of inflammation,2016,2016:3094642.17 SOURRIS K C,YAO H,JERUMS G,et al.Can Targeting the Incretin Pathway Dampen RAGE-Mediated Events in Diabetic Nephropathy?J.Current drug targets,2016,17(11):1252-64.18 THOMAS M C.The potential and pitfalls of GLP-1 receptor agonists for renal protection in type 2 diabetesJ.Diabetes&metabolism,2017,43 Suppl 1:2s20-2s7.19 Brown E,Heerspink H J L,Cuthbertson D J,et al.SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists:established and emerging indications J.Lancet(London,England),2021,398(10296):262-276.20 Prattichizzo F,De Candia P,Ceriello A.Diabetes and kidney disease:emphasis on treatment with SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists J.Metabolism:clinical and experimental,2021(120):154799.21 Sharma M K,Jalewa J,Hlscher C.Neuroprotective and anti-apoptotic effects of liraglutide on SH-SY5Y cells exposed to methylglyoxal stress J.Journal of neurochemistry,2014,128(3):459-71.22 Yun S P,Kam T I,Panicker N,et al.Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinsons disease J.Nature medicine,2018,24(7):931-938.23 Yoshino Y,Ishisaka M,Tsujii S,et al.Glucagon-like peptide-1 protects the murine hippocampus against stressors via Akt and ERK1/2 signaling J.Biochemical and biophysical research communications,2015,458(2):274-279.24 Filchenko I,Simanenkova A,Chefu S,et al.Neuroprotective effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonist is independent of glycaemia normalization in type two diabetic rats J.Diabetes&vascular disease research,2018,15(6):567-570.25 Vadini F,Simeone P G,Boccatonda A,et al.Liraglutide improves memory in obese patients with prediabetes or early type 2 diabetes:a randomized,controlled study J.International journal of obesity(2005),2020,44(6):1254-1263.