围术期抗凝药与应对策略.docx

围术期抗凝/抗血小板治疗与应对策略
朱斌1 叶铁虎1 华宝来2
1 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院麻醉科(100730)
2 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院血液科(100730)

摘要
抗凝/抗血小板治疗用于预防危险人群的栓塞事件，中断或暂停尽管可以降低围术期出血几率但增加了血栓形成的可能。因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。

随着对血栓栓塞性疾病认识的深入和新型抗栓药物的不断出现，越来越多的病人在围手术期将接受抗凝/抗血小板治疗。可能的出血风险无疑给外科手术带来了巨大的挑战，因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。

1 围术期抗凝/抗血小板药
凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促进的两个主要环节。抗栓治疗主要针对两个环节，分别称抗凝治疗和抗血小板治疗。静脉系统血栓的防治主要针对凝血酶；动脉血栓的防治则以抗血小板为主。而对于一些重症病人，如急性冠脉综合征，可能需要同时使用抗凝和抗血小板药物[1]。
1.1 常见抗凝药物
1.1.1 香豆素衍生物[2]
代表药物为华法林，是主要的口服抗凝药。华法林是维生素K拮抗剂，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出现较慢，一般口服后8~12h后才发挥作用，1~3d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2~5d。凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2~3。
1.1.2标准肝素与低分子量肝素[3-4]
普通肝素（Unfractionated Heparin, UFH）与低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)主要通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）来发挥强大的抗凝作用。
UFH的剂量-效应（dose-effect）相关性较差，其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长。肝素相关的出血风险随剂量增加。其半衰期与给药剂量有关，静脉注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分别为1、2.5、5h。可以用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mg∶UFH100U。
LMWH半衰期是UFH的3~4倍，抗凝效果呈明显的量效关系，临床应用无需常规监测APTT。较少诱发血小板减少症，不易被鱼精蛋白拮抗，不用于体外循环抗凝。
1.1.3 直接的凝血酶抑制剂
主要包括：水蛭素 (Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参与，因此，抗凝效果确切且可预测性强。直接抗凝血酶药物治疗剂量窗口非常狭小，且无特异拮抗药，限制了其在临床应用。
1.2 抗血小板药物
1.2.1 阿司匹林
阿司匹林通过抑制血小板膜上的环氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能。尽管问世已逾百年，目前仍是研究和临床应用的主流药物，在心脑血管病的一/二级预防中，得到了广泛地使用。
1.2.2 噻氯匹定和氯吡格雷
抵克力得，即噻氯匹啶；波立维，即氯吡格雷(Clopidogrel)均为血小板ADP受体拮抗剂，不可逆抑制血小板功能。由于跟阿司匹林作用机制不同，这两类药物常联合应用于高风险病人，如冠脉支架植入术后和急性冠脉综合征患者，以协同拮抗血小板聚集功能。
1.2.3 糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂[5]
主要包括：阿昔单抗（abciximab）、Tirofiban和Eptifibatide，作用于血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体，从而抑制血小板聚集。由于缺乏特效的抗血小板药物拮抗剂，在一些急需恢复血小板功能的情况下，输注血小板可能是唯一的选择。

2 应对策略
需要长期服用抗凝药的病人多见于静脉血栓栓塞症、遗传性高凝状态、机械心脏瓣膜置换术后或房颤。长期的抗血小板治疗则见于冠心病、脑血管病以及外周血管病病人。合理的抗凝治疗可以降低静脉血栓栓塞风险达80%；在机械心脏瓣膜置换术后的病人，降低动脉血栓栓塞风险可达75%，而在房颤病人可达66%[6]。
抗凝治疗带给那些需要接受外科手术病人的主要问题是围术期出血。但是中断治疗可能会增加血栓形成的机会，而术后过早的恢复抗凝治疗又可能会增加术后出血的危险。所幸的是，因术前服用抗凝药物导致术后致命性的大出血非常罕见，而其它严重术后的并发症也往往与之无关。相反，术后出现致命性的动静脉系统栓塞（如脑卒中和肺栓塞）却屡见报道。Takahashi等[7]曾报道，一名67岁因接受过主动脉机械瓣膜置换术后长期服用华法林抗凝治疗的男性病人，拟行择期的下肢静脉曲张剥脱术。其华法林于术前3d停用，术后6h发生急性心肌梗死，其原因可能与停用抗凝治疗有关（华法林“反跳”）。
因此，服用抗凝/抗血小板药物的病人拟接受外科手术时，应该考虑到三个方面的情况：①可能增加的围术期出血；②手术的种类；③动静脉血栓栓塞的后果。一般而言，动脉血栓栓塞后果最为严重：其中20%为致命性，而40%可导致病人长期失能。静脉血栓栓塞后果则相对较轻，与静脉血栓栓塞相关的死亡率为6%；而与术后大出血相关的死亡率为3%[6]。

2.1抗凝药物应对策略
抗凝治疗的病人在接受外科手术时，围术期应对策略可分为：保守策略和积极策略。前者指术前停用华法林3~5d，术后尽快恢复华法林治疗；后者指在围术期停用华法林期间，使用肝素替代。采取何种策略应该根据病人和外科手术的具体情况而定。
牙科的小手术、白内障摘除术和人工晶状体植入术，病人术前不必停用抗凝药物。局部应用血速宁（止血环酸）或6-氨基己酸有助于减少此类病人的拔牙后出血。需要球后麻醉的眼科手术应该在术前停用华法林。
对于胃肠道内窥镜手术，应根据可能的出血情况来决定是否停用抗凝药。上消化道镜检，出血风险低，一般无需停药；而对于存在较高出血几率的内窥镜术如结肠镜、息肉切除及括约肌切开术等则往往需要停用华法林[8]。
在INR≤1.5，大多数外科手术可以安全实施。如果病人来不及停用香豆素衍生物，根据INR情况，皮下注射维生素K1~10mg，在8~10h内可纠正华法林的抗凝效果，但有时可能需要追加剂量。尽管维生素K经静脉使用可即刻起效，但有可能导致严重的过敏反应，曾有过快速静脉注射致死的报道。对于重症患者如果必须静注时，速度不应超过1mg/min对于INR在2~3的病人，口服维生素K1~2mg可在24h内纠正华法林的抗凝效果[9]。
而对于某些病人，如，人工心脏瓣膜术后、心房纤颤、高凝状态以及深静脉血栓形成患者，停用华法林所带来的风险可能要远大于抗凝治疗。近期发生的静脉血栓栓塞患者（特别是<30d），出现再栓塞的几率高达50%，华法林可以使这种风险降低约80%[10]。因此，择期手术应该尽可能推迟，否则应采用积极策略，即在围术期使用肝素替代，以确保术前和术后INR>2。如果INR在抗凝治疗靶范围之内，术前6h停用标准肝素，足以保证术中恢复正常的凝血功能。术后12h可恢复肝素替代治疗（如果存在明显渗血应推迟），直至病人可以口服抗凝药物，最终维持INR>2。动脉系统一旦发生栓塞后果更为严重，因此，动脉栓塞30d以内患者，应推迟其择期手术。对必须手术者，术前应使用静脉肝素替代治疗，而术后除非该患者术后出血几率较低，否则一般不必像预防静脉栓塞那样积极使用肝素。在重大外科手术后，对此类患者不提倡静脉使用肝素，必要时可考虑皮下注射低剂量标准肝素或低分子量肝素。
总之，由于病人的个体化和所实施外科手术的不同，目前并没有标准的规范可以遵循，在决定采取何种应对策略，或决定肝素的使用时机和达到的抗凝程度时，应充分考虑到出血和栓塞这两种不同的风险。
不同的应对策略即意味着不同的临床结局。Dunn等[11]分析了31份报道、共计1868例接受抗凝治疗同时拟行外科手术的病人，其结果为：共有29例病人（1.6%）出现动脉系统栓塞，其中脑卒中事件7例（0.4%）。共有237例病人围术期继续使用口服药抗凝治疗，其中1例出现栓塞事件（0.4%）；996例病人停用口服抗凝药而未用静脉肝素替代（保守策略），其中6例出现栓塞事件（0.6%）；166例病人停用口服抗凝药但使用静脉UFH替代，无栓塞事件发生（0%）；180例病人停用口服抗凝药但使用皮下LMWH替代，其中1例出现栓塞事件（0.6%）；其余21例栓塞病人没有特定的围术期应对策略。
尽管LMWH同UFH相比，有量效相关性好、抗凝效果容易预测、无需常规实验室监测、较少引起血小板减少症等诸多优势，但是围术期抗凝治疗的“积极应对策略”中的肝素替代治疗目前仍以UFH为主。使用LMWH抗凝还没能够进入美国FDA关于围术期积极应对策略的适应症，其效应、安全性、剂量以及给药时机等问题仍有待进一步的临床研究。

2.2 抗血小板药物应对策略
对于择期手术病人，是否需要停用阿司匹林一直是有争议的问题。尽管担心会增加手术出血，但文献表明，无论是大剂量阿司匹林1.2g/d（300 mg每天4次）和3.6g/d（900 mg每天4次）或小剂量100 mg/d都不增加围术期出血量[12]。因此，目前多认为：如果是在推荐剂量范围内，单独使用抗血小板药物如阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心脏手术术前可以不停药。如果病人将要接受心脏手术尤其可能会体外循环，且病人冠心病病情稳定（如稳定性心绞痛），可以考虑停用阿司匹林7d，但术后48h内应尽快恢复抗血小板治疗。如果病人接受的是不停跳冠脉搭桥术，术后应立即恢复两种抗血小板药物治疗，以防止血栓形成。
服用氯吡格雷的病人如果同时服用阿司匹林，无论是接受心脏或非心脏手术，均应考虑停用氯吡格雷5d。目前，多种抗血小板药物联合治疗多用于冠脉情况处于不稳定期（急性冠脉综合征）的病人，因此，停用抗血小板药物应根据病人情况而定，必要时可能需要推迟外科手术。

2.3抑肽酶
抑肽酶（aprotinin）是一种非特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有强力的抗纤维蛋白溶解作用，同时抑制激肽释放酶和白细胞蛋白酶如弹力蛋白酶，激活C蛋白，保护并提高血小板功能。低浓度（>50KIU/ml）强力抑制血纤维蛋白溶酶，高浓度（>200KIU/ml）同时抑制激肽释放酶和白细胞蛋白酶如弹力蛋白酶。抑肽酶是目前唯一经美国FDA批准的用于心脏手术以减少出血的药物，其推荐用法为：手术开始后静脉200万KIU，以后以50万/h持续用至手术结束，此外，在预充液中加入200万KIU。大量文献[13]报道，术前使用抑肽酶可减少心脏直视手术出血量40％～50％和肝移植手术出血量的40％～60％。
抑肽酶应用的主要副作用包括栓塞、过敏、肾毒性和循环抑制。在高凝病人，如恶性肿瘤、布加综合征、门静脉血栓的病人不宜使用。虽有血栓形成的个案报道，但Molenaar的研究[14]表明抑肽酶具有强抗纤溶作用和较弱的抗凝作用，不致引起血栓形成。抑肽酶提取于牛肺组织，过敏反应较常见，0.7%的患者首次接触出现过敏反应，二次接触后过敏反应上升到10%左右。因此，使用前应做过敏试验。如果呈阳性，则不用抑肽酶，或可考虑在建立体外循环后使用，或用血速宁替代。此外，在严重肾功能不全也应慎用。循环抑制采用一般支持即可。

2.4 输注血液制品
2.4.1血小板输注指征[15]
①发热、肝素治疗或微小活动性出血的白血病病人，如果其血小板计数<1万/μl，或存在上述风险，其血小板计数<2万/μl；
②对于重大手术，输注血小板以维持其计数>5万/μl，尤其在出现微血管出血时；而对于小手术，即使血小板计数<5万/μl，也可以不予输注；
③在某些可能存在血小板功能异常（如体外循环后）以及出血可能导致灾难性后果（如神经外科手术）的情况下，可考虑输注血小板以维持其计数在5~10万/μl；
④尽管血小板计数>10万/μl，如果存在严重的功能障碍，如服用抗血小板药物，也可以考虑输注血小板。
2.4.2 新鲜冰冻血浆（FFP）输注指征[15]
①紧急情况下，用于拮抗维生素K拮抗剂如华法林等的抗凝治疗；
②存在微血管出血，且INR>1.6，或APTT大于正常值1.5倍以上；
③大量输血（24h内用库存血置换病人全部血容量或数小时内输注血量超过4000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果出现微血管出血时。
血小板和FFP输注可能会带来一些并发症，如发热、过敏反应、细菌污染及输血相关的急性肺损伤，因此在输注血液制品时，应把握严格的适应症。严禁使用FFP来进行容量替代治疗。每单位血小板输注可以提高血小板计数0.5~1万/μl，FFP可以按照10ml/kg剂量来改善病人凝血状况。
曾经有文献建议输注红细胞来改善凝血功能，然而仅红细胞压积的降低可能不足以显著影响凝血功能。利用血栓弹力图（TEG）研究红细胞压积对体外血液标本凝血状况的影响，其结果显示：如果保持血小板计数和凝血因子浓度在正常水平，即使红细胞压积从40%降低到10%，其凝血功能仍然正常[16]。
2.5 重组激活因子Ⅶa
重组激活因子Ⅶa（rFⅦa）是一种新型的促凝剂，是目前唯一的不仅可以替代某一凝血因子缺失的治疗，而且能启动并促进整个凝血过程的止血药物。rFⅦa首先结合组织因子并激活血小板，从而快速激活了Ⅱ因子和Ⅹ因子。其结果是导致了局部凝血酶爆发，这不仅反馈激活内源性凝血途径诸因子而且激活了更多的血小板，从而最终导致了纤维蛋白的产生。rFⅦa主要的优势在于：其促凝血效应仅出现在损伤血管局部而非全身循环。
rFⅦa已经成功地应用于华法林所致的出血、血小板数量及功能异常以及一些外科手术的严重出血，能够显著减少出血，降低大手术术中输血的可能。一项随机双盲评价预防性使用rFⅦa止血效应的临床研究[17]显示：在耻骨后前列腺切除手术过程中，单次剂量rFⅦa 20μg/kg或40μg/kg可以较安慰剂组显著降低失血量（rFⅦa20、40μg/kg组和安慰剂组失血量分别为：1235ml、1089 ml和2688 ml）。

3 结语
越来越多的病人在围术期可能会接受抗凝和/或抗血小板治疗，同时，一些新的、不可拮抗的抗凝/抗血小板药物在临床的应用，这给外科手术及围术期管理带来了新的挑战。因此，应了解其药效和药代学特点，并结合手术及个体病人的情况，以便采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。

参考文献

1. 胡大一. 心血管疾病的溶栓、抗栓治疗. 见叶任高 陆再英 主编内科学，人民卫生出版社，2004年第6版：358-362.
2. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation, 2003;107(12):1692-1711.
3. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med, 2004;140(3):175-183.
4. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, et al. Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet, 2000;355(9219):1936-1942.
5. Ibbotson T, McGavin JK, Goa KL. Abciximab: an updated review of its therapeutic use in patients with ischaemic heart disease undergoing percutaneous coronary revascularisation. Drugs, 2003;63(11):1121-1163.
6. Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after surgery. N Engl J Med, 1997;336(21):1506-1511.
7. Takahashi T, Kawamata T, Namiki A. A case of postoperative acute myocardial infaction due to the interruption of anticoagulation therapy. Masui, 2002;51(3)280-282.
8. Jafri SM. Periprocedural thromboprophylaxis in patients receiving chronic anticoagulation therapy. Am Heart J, 2004;147(1):3-15.
9. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral anticoaulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutical range. Chest, 2001;119(1 Suppl):8S-21S.
10. Harder S, Klinkhardt U, Alvarez JM. Avoidance of bleeding during surgery in patients receiving anticoagulant and/or antiplatelet therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Clin Pharmacokinet, 2004;43(14):963-981.
11. Dunn AS, Turpie AG. Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants: a systematic review. Arch Intern Med, 2003;163(8):901-908.
12. Shpitz B, Plotkin E, Spindel Z, et al. Should aspirin therapy be withheld before insertion and/or removal of a permanent peritoneal dialysis catheter? Am Surg, 2002;68(9):762-764.
13. Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B, et al. Aprotinin and transfusion requirements in orthotopic liver transplantation: a multicentre randomized double blind study. Lancet, 2000;355(9212): 1289-1290.
14. Molenaar IQ, Porte RJ. Aprotinin and thromboembolism in liver transplantation: is there really a causal effect? Anesth Analg, 2002;94(5):1367-1368.
15. Bombeli T, Spahn DR Updates in perioperative coagulation: physiology and management of thromboembolism and haemorrhage. Br J Anaesth, 2004;93(2):275-287.
16. Iselin BM, Willimann PF, Seifert B, et al. Isolated reduction of haematocrit does not compromise in vitro blood coagulation. Br J Anaesth, 2001;87(2):246-249.
17. Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ,et al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled randomised trial. Lancet, 2003;361(9353):201-205.