感染领域的临床热点问题-喹诺酮类抗菌药的合理应用.docx

喹诺酮类抗菌药的合理应用
复旦大学附属华山医院抗生素研究所 李光辉
思考
喹诺酮类药物发展现状如何？喹诺酮类药物耐药现状怎样？喹诺酮类药物合理应用准则是什么？氟喹诺酮类抗菌药适应症有哪些？怎样改进喹诺酮类药物的给药方案？
喹诺酮类药物发展有20多年的历史了，这类药物由于它的化学结构、作用机制，不同于其他的抗菌类药物，在60年代开发最早的喹诺酮类主要是临床上的需氧革兰阴性菌。
一、喹诺酮类药物发展现状
导读：喹诺酮类药物发展有20多年的历史了，这类药物由于它的化学结构、作用机制，不同于其他的抗菌类药物，在60年代开发最早的喹诺酮类主要是临床上的需氧革兰阴性菌，根据该类药物的特点其在抗感染治疗领域中发展迅速。
（一） 背景情况
最近几年上市的新的喹诺酮类或者称之为呼吸喹诺酮类增加了肺炎球菌和链球菌等阳性菌的抗灵活性。同时对不典型病原体，比如说支原体，衣原体，和军团菌抗菌作用有所增强。喹诺酮类这类药物在感染部位可以达到比较高的浓度，在一般抗菌药物不容易达到有效浓度的上皮细胞间叶里边，前列腺里面，骨头里面，他的浓度可以达到同期1-2倍，比如临床常用的抗菌药浓度是高的，另外这一大类药物的口服吸收是非常好的，我们可以先静脉后口服，这样可以做一个适当的疗法，这类药物相对于普通药物的伴衰期长，这样我们可以一天一次的给药，病人非常方便，整类药物总体的不良反应是轻微的，这类药在上面这些特点里，发展是比较快的。该类药物的上述特点使其在抗感染治疗领域中发展迅速。
（二）发展历程
70年代开发出第二代喹诺酮类，典型的代表是环丙沙星，这类药物对革兰阴性菌作用是拓宽的，同时对革兰阳性菌中，像葡萄球菌也有抗菌活性； 90年代中期，研究开发出了第三代的喹诺酮类，典型代表就是左氧氟沙星，这类药物的抗菌进一步拓宽，对化脓性链球菌有很好的作用，同时对不典型病原体，像支原体衣原体，军团菌，也可以覆盖。进入2000年以后，研究开发出来了第四代的喹诺酮类，最典型的代表是莫西沙星、吉米沙星（2003年），抗菌谱和三代喹诺酮类一样进一步加强，目前喹诺酮类分为四代，第三代和第四代差别不是特别大，分类各家可能有不同的分类方法，总的来说，第三代第四代可统称为呼吸喹诺酮类。

（三）不合理应用
喹诺酮类作为一大类药物，在临床上治疗效果非常不错、应用的很多，同时也有很多是不合理的应用。
1、非细菌性感染中的治疗应用
最典型的就是广泛用于以病毒感染为主的“上感”（ 即感冒）或急性支气管炎等，这些疾病大部分是以病毒感染为主，病毒感染用抗菌药物是没有任何疗效的，既不能缩短病程，也不能改善临床症状。
2、无指征的围手术期预防用药
没有指证的预防用药，像泌尿生殖道的手术，肠道的手术，以及妇科的手术，喹诺酮类在早期时候使用，抗感染效果很好，之后由于细菌耐药性增加，尤其大肠杆菌的耐药性明显提高，用喹诺酮类来预防不是很合适。
3、不注重病原检测和药敏测定
用于主要病原菌耐药率甚高的泌尿生殖系统感染。如：尿路感染的病原菌是以大肠杆菌为主，在我们国内，大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药性超过了60%，如果没有细菌病原性检测和药敏测定的结果的话，用这类药物进行浸液治疗，失败的概率也是在60%以上。
4、治疗方案不合理，多次、小剂量给药
喹诺酮类药物是一个浓度依赖型的药物。浓度依赖性就是需要每天给药，如左氧氟沙星、莫西沙星，都是每天给药一次，现在国内将每天剂量分开成小剂量给药，这样做临床疗效差，不良反应相对也高。
5、食用动物中的应用
国内农业、畜牧业、养殖业，在食用动物中用了很多的喹诺酮类药物，导致细菌耐药性通过食物链传播给人类。
我国开始有喹诺酮类是88年，到08年的20年产变化趋势看， 88年大肠杆菌对喹诺酮类非常敏感，耐药率只有3%，到了93年，耐药率上升到50%以上，到了05年，耐药率突破60%，现在在上海地区，耐药率在80%以上，全国大中城市基本上差不多。
小结：大肠杆菌对喹诺酮类耐药性迅速增长的，原因很多，很重要的原因是，从上世纪90年代，喹诺酮类药物过度应用有明显关系。
二、喹诺酮类药物的合理应用准则
（一）喹诺酮类治疗及预防应用是否遵循循证医学的原则（感染病诊治指南和已获准的临床适应证）
喹诺酮类药物不管是治疗性应用还是预防性应用，都要遵循循证医学的原则。循证医学的原则就是国内外感染性疾病治疗的指南里有关喹诺酮类药物的指证。这些指南里有充分的临床证据来保证治疗的有效性和安全性，另外就是根据食品药品监督部门管理批准的适应证。目前国内的喹诺酮类绝大部分都是仿制的，批准的适应证五花八门千奇百怪，比国外多的多，而且相当一部分是没有循证医学证据的，比如说喹诺酮类用于咽炎，中枢神经系统感染，心脑膜炎，都是没有循证医学的证据的，应用的话要注意。
（二）喹诺酮类临床应用的安全性的考虑
第一、对软骨、骨关节损害，未成年人、妊娠、哺乳期患者避免使用
喹诺酮类药物对未成年软骨的发育是有影响的，可以引起骨关节损害等，所以我国在18岁的青少年、婴幼儿是不用喹诺酮类药物的，另外在妊娠期和哺乳期也是不用的。
第二、抽搐等CNS反应，避免用于原有CNS疾患者；肾功能减退者、高龄患者应用主要自肾排出的FQ时需减量。
喹诺酮类药物在基础中枢神经系统疾患的病人中，尤其是有CNS病史的、有抽搐病史的禁用，该药可能有抽搐的不良反应。另外喹诺酮类药物经过肾脏排泄，病人肾功能不好，或者是高龄患者，用主要经过肾脏排泄的喹诺酮类药物剂量一定要减小，如若不减少可能会出现抽筋的不良反应。
第三、对血糖的影响。
现在国内应用的喹诺酮类药物——加替沙星，可以导致糖代谢的不稳定。加替沙星在美国FDA限制严格的适应证，而我国现在用的还是较多，应用时要注意血糖的稳定性。
第四、光敏反应，光毒性等。
喹诺酮类药物中有些光毒性比较强的药物，如托福沙星。应用临床时嘱患者不要阳光直射，即使在室内也不要直接照射，最好有避光措施。
第五、少见二严重的不良反应
QTc延长
肌腱炎、肌腱断裂，FDA警示
严重肝损害致肝坏死，肝功能衰竭
以溶血表现为主的肾功能衰竭
（三）氟喹诺酮类品种间抗菌作用的差异

喹诺酮类药物不同品种之间抗菌作用是有一定差异的，如老一代喹诺酮类药物——黄米沙星、氧氟沙星、诺氟沙星，对阴性病的作用仍然效果较好，包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感杆菌。现在新代喹诺酮类，即所谓的呼吸喹诺酮类药物，优势在于对呼吸道的病原菌，如病原球菌、链球菌，作用是明显增强，但它对阴性菌的作用并没有明显变化。即老一代喹诺酮类对阴性菌的作用并不比新一代的喹诺酮类差，故对阴性菌所致疾病的治疗遵循循证医学的原则还是选用相对窄谱喹诺酮类更合理。
（四）病原菌对氟喹诺酮类耐药性变迁情况
新老代喹诺酮类药物已使喹诺酮类药物抗菌谱变得广泛起来，那么喹诺酮类药物应用过程中要关注细菌耐药体的变迁情况。喹诺酮类药物在国内抗菌药变迁最严重就是大肠杆菌，大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率已经非常高，所以用喹诺酮类药物治疗以大肠杆菌为主要病菌的感染，如尿路感染、腹腔感染、盆腔感染疗效不明显，要根据药敏结果来选用喹诺酮类药物。另外，淋病的病原菌是淋球菌，淋球菌的耐药率也是非常高的，比大肠杆菌还要高，07年美国FDA已不再推荐喹诺酮类用以治疗。但对于呼吸道的病原体，如肺炎球菌、支原体、衣原体、军团菌、流感杆菌，喹诺酮类药物敏感度仍然在90%以上，故呼吸道感染仍可以选用喹诺酮类药物。
三、氟喹诺酮类抗菌药的适应症
（一）正确掌握临床适应症
正确掌握喹诺酮类抗菌药物临床适应症概括起来有四点：第一、遵循国内外感染性疾病指南、食品药品监督管理部门批准的适应证。如：美国FDA，中华人民共和国药典临床药物须知里关于喹诺酮类药物的适应证；第二、是安全性问题；第三、本药各个品种之间的作用有一定的差异，沿用的喹诺酮类和新的喹诺酮类对阳性菌和阴性菌的作用是不同的，对病原体也有差异的第四、关注国内、本地区、本单位耐药性变迁的情况。
（二）喹诺酮类药物在临床上的应用
1.尿路感染
尿路感染分为：单纯性膀胱炎，单纯性肾炎，复杂性尿路感染，反复发作的尿路感染，无症状菌尿。单纯性的膀胱炎和肾炎中主要的病原菌是大肠杆菌，占80%左右。然后就是克利伯菌、变形杆菌等肠杆菌科细菌。这些细菌中，大肠杆菌的耐药性可以达到50%-70%，故喹诺酮类药物作为浸液治疗尿路感染效果并不好。对于初发的单纯性的膀胱炎可能有一定的效果，变成反复发作尿路感染时，用喹诺酮类药物治疗成功率很低。这类药物治疗尿路感染最好有药敏试验结果作为参考。复杂性的尿路感染，大肠杆菌还是第一位的致病菌，但比例明显减低，其他细菌如克雷伯菌、变形杆菌，比例明显变高，那么复杂性尿路感染病原体耐药性程度可能会更高，除参照培养和药敏结果进行药物治疗外，更要去除其他复杂因素，如肾结石。肾结石可引起二次感染，变成反复发作尿路感染或者再发性尿路感染。针对再发性尿路感染有指证的患者进行预防用药时，最常见的首选药物是佛伦特因或者复方新诺明。对于不适合用佛伦特因或者复方新诺明的，那么可选取喹诺酮类药物里的诺氟沙星，每晚给药一次。
2.生殖道感染
生殖道感染中淋球菌感染可分为尿道炎、宫颈炎、直肠炎。因为淋病的感染即是淋球菌感染，故又淋球菌叫淋病耐腐菌。对淋病耐腐菌的治疗以前用喹诺酮类药物，效果非常好，但因耐药率的升高，已不推荐使用喹诺酮类药物。现在用第三代的头孢菌素孢菌曲松或者大光霉素，氨基糖苷类药物也可应用。非淋球菌感染的尿道炎病原体是衣原体、尿原体等。喹诺酮类药物仍可以选用，不过不作为首选药物，首选药物是多西环素或者阿奇霉素等。前列腺炎分为急性前列腺炎、慢性前列腺炎、无菌性前列腺炎。急性和慢性前列腺炎的病原体主要是细菌，首选能透过前列腺屏障，在前列腺炎内能达到有效浓度，并且要对病原体有抗菌活性的药物。喹诺酮类药物也可以选用，但是要注意耐药力比较高，四环素的药可以选用，磺胺类药物也可以选用，最好使用病原菌，但前列腺炎的患者取得病原菌较困难。
3.呼吸道感染-院外
⑴门诊经验治疗
院外感染：如病人身体情况很好没有基础疾患，用大环内酯类即可；如病人有基础的慢性心肺肝肾疾病，或者糖尿病、肿瘤，或者最近用过抗菌药物，则可用呼吸道喹诺酮类药物。所谓呼吸道喹诺酮类指的是：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等。或者用β内酰胺类加大环内酯类的治疗方案。
小结：存在慢性心、肺、肝或肾等基础疾病，糖尿病，酗酒，恶性肿瘤，无脾，免疫抑制疾病或使用免疫抑制药物，既往3个月内使用抗菌药（此类病例应该选择不同种类抗菌药作为替代药物）
⑵住院经验治疗
住院治疗：又分为非ICU治疗和ICU治疗。
非ICU治疗仍选喹诺酮类药物，基本上是静脉给药——左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等，另外可以给用静脉β内酰胺类加大环内酯类。

ICU治疗视为重症肺炎，这时应用β内酰胺类加阿奇霉素，或者内酰胺类加呼吸喹诺酮类之一，此时全部为静脉给药。
⑶假单胞菌感染经验治疗
另外还要考虑到流感菌感染的因素。方案一、有抗肺炎球菌的活性的β内酰胺类，加上一个对流感菌有作用的喹诺酮类；方案二、有抗肺炎球菌的活性的β内酰胺类加一个氨基糖，或者加一个大环内酯类；方案三、有抗肺炎球菌的活性的β内酰胺类加氨基糖苷类和喹诺酮类（青霉素过敏患者以氨曲南代替上述β内酰胺类）。方案三是考虑有路径感染危险因素的，如果还考虑MIC的问题，则还要加相应的阳性菌的药物。
4.呼吸道感染-院内
院内肺炎在医院里还是很常见，广义的院内肺炎病源菌——阴性菌是非发酵菌中铜绿假单胞菌，不动杆菌属，克利伯菌三大类，还可能有大肠杆菌属的细菌，阳性菌是金葡菌。
院内肺炎根据发病早晚选用不同药物：
⑴早发患者 如果是早发患者，同时没有高危因素，则病原菌和院外病原菌大体差相同，是肺炎球菌、流感杆菌，或抗药很明感的肠道的革兰阴性菌，可选用的治疗方案之一：喹诺酮类的左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星，方案之二可选用头孢曲松或厄他培南。
⑵晚发患者 如果是一个晚发患者，即5天以后发病，或者病人有多重的危险因素，此时的病原菌包括前面提到的几乎所有病原菌，同时还会有多重耐药的病原菌，如多重耐药的林路杆菌，同时还有良性菌。此时的治疗方案是抗假单胞菌β内酰胺类，这个β内酰胺类可以是三四代的头孢菌素，也可以是谈情梅西类，酶抑制剂合剂，加上抗假单胞菌的喹诺酮类。对铜绿假单胞菌的作用效果最好的喹诺酮类是左氧氟沙星和环丙沙星，或者β内酰胺类加氨基糖苷类，这是对阴性菌感染的治疗。如果有阳性菌感染，再加一个抗阳性菌的药物。即对晚发的多重耐药危险因素要用抗假单胞菌的β内酰胺类加喹诺酮类，或者是加氨基糖苷类，这样一个治疗方案。
小结：晚发或有MDR病原菌危险因素HAP、VAP和HCAP的初始治疗：抗假单胞菌β内酰胺类+环丙沙星或左氧氟沙星或氨基糖苷类
5.老慢支急性发作
老慢支急性发作，慢阻肺，COPD的急性发作，是由细菌感染引起来的，那么对慢支急性发作，或者COPD发作的他常见的病菌是肺炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等，还有克雷伯菌和其他细菌。此时治疗方案作为初始治疗经验方案，喹诺酮类是可以选用的，如果有运动杆菌感染感染的危险，要选用能够覆盖运动杆菌的药物，如环美沙星、左氧氟沙星。细菌性鼻窦炎的病人的病原体可能是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌各占三分之一的比例，喹诺酮类是可以作为选用的药物的，或者左氧氟沙星、环丙沙星也可以选用。如下图：

6.皮肤及皮肤结构感染
皮肤软组织感染也被叫作皮肤及皮肤结构感染。首先皮肤软组织感染常见的病原菌是阳性菌，阳性菌最常见的是葡萄球菌，葡萄球菌主要是金黄色的葡萄球菌。对于这种院外的皮肤软组织感染的金葡菌绝大部分是甲氧西林敏感金葡菌，甲氧西林敏感金葡菌对喹诺酮耐药率是比较低的，可以做选用药物之一，如痔疮可以选用新的喹诺酮类药物——左氧氟沙星。因为新的喹诺酮类药物对阳性菌的作用比老的要好一点，可以作为经验治疗方案。对于复杂性的皮肤软组织感染，如外科手术感染后手术切除感染组织时除阳性菌以外还有阴性菌的问题。阴性菌在临床上最常见的是大肠杆菌和克雷伯菌，对β内酰胺类耐药的同时对喹诺酮类也耐药，这时候喹诺酮类药物可以作为选用药物之一，最好还是根据药敏结果选用。术后感染葡萄球菌往往对甲氧西林耐药的，喹诺酮类的药物对甲氧西林耐药的葡萄球菌刚刚进入中国市场的时候90％是敏感的，短短两年以后变成90％是耐药的，这种情况需要用其他类药物，如克林霉素加上青钠霉素可以选用的，喹诺酮类药物选用时要注意耐药率的问题

7.骨关节感染
骨关节感染的病原菌基本以阳性菌为主，有时候也阴性菌。因喹诺酮类药物在骨关节的浓度高，可以用于治疗这一类感染，但是由于主要是以阳性菌为主，喹诺酮类药物可以作为选用药物，参照药敏结果用药，或初治后依药敏结果和治疗反应调整用药。喹诺酮类药物是阳性菌不错的救治，但不是首选。
8.腹腔感染
腹腔里面的脏器感染都可以说是腹腔感染，如肝脓肿，脾脓肿，腹膜炎、肝硬化等。腹腔内感染主要一大类是肠道的阴性菌，第二大类就是厌氧菌，第三大类是长球菌。根据腹腔内的感染情况的不同，选用的药物也不同。对于病情比较轻型患者可以单一用药也可以联合用药。如果腹腔感染伴厌氧菌感染则要加一味抗厌氧菌的药物——甲硝唑。根据病情的轻、中、重不同用药也不同，喹诺酮类药物可以选用，但是仍要注意腹腔感染主要致病菌大肠杆菌对喹诺酮类药物耐药率是较高。
9.妇科感染-盆腔炎性疾病
妇科感染主要是盆腔炎性疾病。盆腔炎性疾病笼统的讲指妇科里盆腔的所有问题，如输卵管炎症、子宫内膜炎，流产以后感染，盆腔炎行等都叫盆腔炎性疾病PID。盆腔炎性疾病的病原体和腹腔感染的病原体有相同，也有不同。相同的地方是腹腔感染的肠道菌，厌氧菌他都有，不同的地方是盆腔有性病的病原体，如淋球菌、衣原体。不适于应用头孢菌素类患者、淋菌感染概率甚低或药敏对FQ敏感者，不推荐FQ作为PID的初始经验治疗
⑴静脉治疗方案
我国制定盆腔炎治疗方案：第二代的头孢菌素，或者第三代的头孢菌素，加四环素类的多西环素或米诺环素或阿奇霉素，这是A方案。置换方案，可选用克林霉素联合氨基糖苷类的治疗方案。B方案在国外用于治疗重症病人，但在国内B方案疗效并不显著，且要注意克林霉素引起抗生素相关性浮现，要注意氨基糖苷类肾毒性耳毒性的问题，

⑵其他治疗方案
口服方案，国内的方案推荐还是可用但是有可能会治疗失败。

10.细菌感染性疾病
腹泻有很多种类，有感染性的和非感染性的。感染性里又分为细菌感染性的和病毒感染性的，还有一些是毒素引起的。只有细菌性感染时的才用抗菌药物，毒素和病毒引起的不用抗菌药物。

引起腹泻的细菌主要有宋氏志贺菌、痢疾杆菌，其中宋氏、福氏志贺菌有一定比例耐药，但其他菌耐药力都很低，所以对于感染性腹泻于经验治疗选用药物是喹诺酮类和磺胺类的复方新诺明。如有药敏结果则可调整用药。
沙门菌对喹诺酮类也有一定比例耐药，但绝大部分还是敏感的，经验治疗可以选用。如果病人是志贺菌感染基本还是选用喹诺酮类，如喹诺酮类药物不适用可以用磺胺类，也可以选用头孢菌素。沙门菌感染分为伤寒沙门菌和非伤寒沙门菌，非伤寒菌首选还是喹诺酮类，效果足够，环丙沙星、氧氟沙星也可以，尽量不用最新的左氧氟沙星或者诺氟沙星。像磺胺类，氯霉素，非伤寒沙门杆菌耐药较高。如喹诺酮类药物不适用可以选用头孢曲松、头孢噻肟。对于这类病人除抗感染外，还要纠正病人水电解质紊乱。伤寒沙门菌以前首选磺胺类，现在首选喹诺酮类药物，磺胺类、氯霉素和阿莫西林耐药力都是比较高。如果喹诺酮类药物不适用，孕妇、儿童或者哺乳期妇女可以选用三代的头孢菌素。
空肠弯曲菌感染主要出现在海鲜加工不好或者食品被污染时，首选大环内酯类药物，如红霉素。大环内酯类不能耐受，喹诺酮类可以选用，一般用环丙沙星。
对于致病性大肠杆菌，治疗我们选用磺胺类，或者喹诺酮类。大肠杆菌O157H7的感染可以用抗菌药物治疗，对O157H7的病人不适合应用抗菌药物治疗。
耶尔森小肠结肠炎菌有点像阑尾炎，但是阑尾炎是没有腹泻的，小肠炎会有腹泻。这样的病人用喹诺酮类或者磺胺类，不适应者选用头孢菌素。
霍乱弧菌感染性腹泻是非常严重的，抗菌药物是病除的，霍乱以前首选四环素，现在首选喹诺酮类。霍乱病人最重要的不是抗感染治疗，而是纠正水电解质紊乱，这比抗感染更重要。抗感染治疗目的——缩短病程。

11.中性粒细胞缺乏
中性粒细胞缺乏的病人发热大部分是不明确病原菌的。对于中性粒细胞缺乏病人发热的经验治疗是要根据病情的严重程度不同选择不同药物。低危的病人可以口服给药，口服环丙沙星联合克拉维酸进行治疗；重症病人可选用氨基糖苷类加头孢吡肟或糖肽类加环丙沙星，喹诺酮类药物在重症病人中效果不明显。

12.围手术期预防用药
● 国外指南中有将环丙沙星列为经直肠作前列腺活检手术的预防用药
   ※ 依据是环丙沙星与庆大霉素临床对照研究显示前者可明显减少菌血症
          环丙沙星 7%，庆大霉素 37%
   ※ 美欧等大部分地区目前FREC<20%
● 国内FREC>50%～70%，肠道、泌尿道是E.coli主要寄殖部位，不宜用于上述部位的围手术期预防用药
1.手术感染预防指南

2.预防用药指南

四、小结：给药方案的改进
引入PK/PD理念，改进FQ给药方案，减少耐药菌产生
改进给药方案目的是减少耐药菌的产生。喹诺酮类是属于浓度依赖性的，浓度依赖性的是要看PK/PD的指标，希望能够达到5-10； 另一个指标是，药物消化面积，EOC和IMX的指标，希望达到25以上，这样会达到比较满意的临床效果，同时细菌不容易产生耐药性。

总结
喹诺酮类抗菌药是化学合成抗菌药中发展最为迅速的一类，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，但在治疗各类感染取得良好疗效的同时，也出现了某些病原菌对该类药物耐药性上升的现象。为促进该类药物的临床合理应用，制订合理应用该类药物的策略，提高抗感染治疗水平势在必行。