微小RNA作为脓毒症新型生物标志物的研究进展.pdf

17创伤与急诊电子杂志 2023年3月 第11卷 第1期 J TRAUMA EMERG，Mar.2023，Vol.11，No.1微小RNA作为脓毒症新型生物标志物的研究进展娄晨骞，王君艳（内蒙古医科大学附属包头临床医学院重症医学科，内蒙古自治区包头 014000）摘要 脓毒症是一种全身性的炎症反应综合征，病死率居高不下。尽管人们对于脓毒症的认识不断加深，但目前应用于脓毒症的生物标志物仍具有一定的局限性。微小 RNA（microRNA，miRNA）是单链非编码 RNA，在脓毒症的发生发展中具有重要作用。因此，本文探究 miRNA 与脓毒症之间的关系，对于脓毒症的诊断、预后评估及靶向药物研发具有重要意义。关键词 微小 RNA；脓毒症；生物标志物DOI：10.16746/ki.11-9332/r.2023.01.003Research progress of microRNA as novel biomarkers for sepsisLou Chenqian,Wang Junyan(Department of Critical Care Medicine,Baotou Clinical Medical College Affiliated to Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Baotou 014000,China)Abstract Sepsis is a systemic inflammatory response syndrome with high mortality.Despite the deepening of the understanding of sepsis,the biomarkers used for sepsis are still limited.MicroRNA(miRNA)is a single-stranded non-coding RNA.It plays an important role in the development and progression of sepsis.Therefore,this paper discusses the relationship between miRNA and sepsis.It is of great significance for the diagnosis,prognosis assessment and targeted drug development of sepsis.Key words MicroRNA;Sepsis;Biomarker通信作者：王君艳，Email：脓毒症脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，严重者可导致器官功能障碍和/或循环障碍，是严重感染、休克、创伤、烧伤和外科手术等常见并发症。目前采用的第三次脓毒症和脓毒症休克定义国际共识（Sepsis 3.0）的推荐中，以感染+序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA评分）2分作为脓毒症诊断标准1-2。根据调查发现，2017年全球大约有4890万脓毒症患者，其中1100万人死亡，占全球所有死亡人数的19.7%3。脓毒症发病机制复杂，发病率及病死率高，成为了全球公共卫生系统的巨大挑战。近年来，微小RNA（microRNA，miRNA）作为一种非编码RNA分子，在急性肺损伤（acute lung inju-ry，ALI）、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等复杂疾病中发挥着重要作用，且有研究证明，miRNA可作为脓毒症患者诊断的新型生物标志物4。本文通过总结国内外的相关研究，阐述miRNA作为脓毒症生物标志物的研究进展，为脓毒症的早期诊断、危险分层、预后评估及发病机制、靶向药物研发提出展望。1 脓毒症的生物标志物降钙素原（procalcitonin，PCT）由甲状腺滤泡旁细胞产生，当严重感染时升高。PCT对于脓毒症的诊断与抗生素的应用具有重要作用，但对脓毒症常伴发的多种器官功能障碍预测较差。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种非特异性炎症标志物，在病原微生物入侵机体时，由肝脏合成的急性时相反应蛋白，在脓毒症的发生发展中具有诊断价值。白介素-6（interleukin-6，IL-6）是一种多生物效应细胞因子，主要由单核巨噬细胞、淋巴细胞18创伤与急诊电子杂志 2023年3月 第11卷 第1期 J TRAUMA EMERG，Mar.2023，Vol.11，No.1产生，在调节免疫应答和介导炎症反应时发挥重要作用，脓毒症患者早期IL-6水平增高，对诊断和预后发挥重要作用5。除上述常见指标外，还有白介素-10、白介素-17、肝素结合蛋白、高速泳动族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）及本文重点探讨的miRNA等也可用于脓毒症的早期诊断和预后评估6-9。2 miRNA的生物合成与功能miRNA是由内源性基因编码的单链RNA分子，长度约2125个核苷酸，在动植物中参与转录后的基因表达调控。Lin-4是第一个miRNA，于1993年在秀丽隐杆线虫中发现10-11。miRNA的合成需要多种酶和辅助蛋白的作用。首先在细胞核中生成的初级转录物pri-miRNA被RNase-Drosha酶切割，生成的pre-miRNA在转运蛋白esportin-5的作用下转移至细胞质，然后由RNase-Dicer酶加工后成为双链RNA，双链RNA与其他蛋白质共同组成RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC），随后5端相对不稳定的单链被降解，另一条单链保留在RISC复合体中，最终形成成熟的miRNA，进而发挥其生物学功能11。近年研究发现，miRNA在包括炎症反应、心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病及肿瘤在内的多种疾病发生发展中均有作用。Guan等12提出miR-199a-5p可能通过调节甲基化水平来调节葡萄糖通路，从而导致妊娠期糖尿病的发生。Liu等13发现miR-21和miR-155在早期乳腺癌的诊断和预后中起着重要作用。Li等14发现6种血清miRNA（miR-124-3p、miR-182-5p、miR-1-3p、miR-196a-5p、miR-23b-3p和miR-34a-5p）可作为早期诊断膀胱癌的新型生物标志物。Wang等15在急性心肌梗死患者的血浆中发现miR-22-5p和miR-122-5p在心肌梗死时显著提高。研究发现miR-30a-5p和miR-654-5p对于心力衰竭的诊断有很大潜力16。Lu等17发现miR-155、miR-27a、miR-21、miR-146a和miR-223在ALI/ARDS的炎症发展中起重要作用。以上研究揭示了miRNA在疾病发生发展中的重要作用，为miRNA在脓毒症中的进一步探索奠定基础。3 miRNA与脓毒症3.1 miRNA用于诊断脓毒症 在脓毒症诊断的生物标志物中，CRP、PCT和IL-6已被用于脓毒症的诊断，但其特异性和敏感性受不同条件的限制18。因此，脓毒症患者的早期诊断和准确评估迫切需要新的生物标志物。miRNA已被提出作为各种疾病诊断的新型标志物。在一项针对95例脓毒症患者和66例非脓毒症患者血清miRNA表达的分析研究中发现，受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve，简称ROC曲线）下面积为0.696（P0.05），用于脓毒症诊断的最佳界限值为2.6，敏感度为60%，特异度为75%，提出血清miRNA hsa-let-7d-3p水平可用于早期诊断脓毒症4。为了确定miR-27a对脓毒症诊断和预后的价值，Ou等19通过临床试验发现，与非脓毒症患者相比，脓毒症患者的PCT、CRP、急性生理学和慢性健康状况评价（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）评分、SOFA评分、多器官衰竭发生率和28d死亡率均显著提高，对比脓毒症患者与非脓毒症患者血清miR-27a水平发现，脓毒症患者血清miR-27a水平显著增高，miR-27a诊断脓毒症的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.717（P=0.009）（敏感度为80%，特异度为64%），预测28d死亡率的AUC为0.739（P=0.003）。Qiu等20通过荧光定量PCR（quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR）分析表明，在脓毒症患者血清中miR-483-3p和let-7d-3p水平升高，同时这两种miRNA的表达升高在盲肠结扎（cecal ligation and puncture，CLP）诱导的脓毒症小鼠模型中也得到证实。Abdelaleem等21通过研究脓毒症新生儿与健康新生儿各90例，发现脓毒症新生儿的miR-34a-5p和miR-199a-3p血清水平显著降低（P=0.006和P=0.001）二者与CRP有显著负相关性，提出miR-34a-5p和miR-199a-3p可作为新生儿脓毒症的新型生物标志物，并可能为其治疗提供新的方向。3.2 miRNA与脓毒症ALI ALI/ARDS是脓毒症常见的器官功能损害。发病过程中炎症因子的大量释放，破坏肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞，血管通透性增加，导致肺水肿，表现为顽固性低氧血症与进行性呼吸困难22。有学者通过构建脓毒症小鼠模型，监测体内miR-539-5p、白介素-1（interleu-kin-1，IL-1）、IL-6和Rho激酶1（Rho-associated protein kinase1，ROCK1）的水平，提出miR-539-5p通过抑制其下游靶标ROCK1来缓解脓毒症诱导的ALI，这表明miR-539-5p在治疗脓毒症诱导的ALI方面具有潜力23。Wu等24通过对比CLP诱导的脓毒症小鼠与野生型小鼠得出，miR-144/451敲除小鼠的48h存活率较低，血清肿瘤坏死因子（tumor ne-crosis factor-，TNF-）和IL-6水平较高，提出miR-144/451缺失会加重脓毒症诱导的肺上皮细胞损伤。研究发现miR-495升高可以减弱 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性小体的激活、减少中性粒细胞的浸润，缓解ALI25。You等26发现miR-802通过下调pellino E3泛素蛋白连接酶家族19创伤与急诊电子杂志 2023年3月 第11卷 第1期 J TRAUMA EMERG，Mar.2023，Vol.11，No.1成员2对脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）诱导的ALI具有保护作用，miR-802/Peli2有望成为ARDS的治疗靶点。Liu等27发现miR-1224-5p直接结合过氧化物酶体增殖物激活受体并抑制其表达，随后抑制单磷酸腺苷活化蛋白激酶激活介导的抗氧化和抗炎作用，为靶向抑制miR-1224-5p治疗脓毒症相关的急性肺损伤提供了新思路。3.3 miRNA与脓毒症心肌损伤 脓毒症患者合并心肌损伤可作为死亡的独立危险因素，超过40%的脓毒症患者存在心功能障碍，死亡率高达70%28。心肌损伤标志物是反映心功能的重要指标，早期识别并及时干预可有效改善患者预后。Luo等29研究显示，血清生物标志物（has-miR-23a-3p、has-miR-317和has-miR-23b-3）通过调节组蛋白去乙酰化酶/-辅肌动蛋白4关键基因，进一步激活核转录因子核因子B（nuclear transcription factor-B，NF-B）炎症通路，导致心肌损伤的发生，表明miRNA是心肌损伤的潜在治疗靶点。Zhang等30在LPS构建的脓毒症心肌病小鼠实验中证实，miR-340-5p可降低髓样分化因子的表达，缓解心肌细胞氧化应激损伤。Li等31发现miR-29b-3p可以通过直接调节叉头盒O转录因子3a介导的Bim/PUMA基因表达来减弱心肌凋亡，以及通过抑制NF-B信号传导通路来抑制炎症反应，提出miR-29b-3p可作为脓毒症心肌受损的治疗靶点。Sun等18将脓毒症患者与健康人血清对比发现，miR-328表达水平显著增高，且与血肌酐、白细胞、CRP、PCT、APACHE评分和SOFA评分呈正相关。通过动物实验发现，当抑制miR-328表达时，血清肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白水平显著下降，证明降低miR-328表达水平可缓解脓毒症患者心功能不全和炎症反应，miR-328可用作脓毒症早期诊断和治疗的生物标志物。Guo等32发现miR-495在脓毒症患者中显著下调，将脓毒症患者分为心功能正常组与合并心功能不全组，通过Logistic回归分析得出，miR-495下调是脓毒症患者发生心功能不全的独立危险因素，miR-495可能参与脓毒症心肌功能的调节，将有助于脓毒症的早期诊断和治疗。3.4 miRNA与脓毒症急性肾损伤 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是脓毒症常见的并发症之一。超过50%的脓毒症患者发展为AKI，增加了脓毒症患者的死亡风险33。Qin等34发现miR-191-5p通过抑制氧化应激反应蛋白1的基因表达，减少脓毒症大鼠的肾损伤，提出miR-191-5p可能是治疗脓毒症AKI的潜在治疗靶点。Shen等35发现miR-106a在脓毒症患者血清、CLP诱导的小鼠脓毒症模型和LPS诱导的脓毒症小鼠肾小管上皮细胞中表达上调。在LPS诱导的脓毒症小鼠细胞中加入miR-106a抑制剂后，TNF-、IL-1、IL-6的表达水平降低，同时发现miR-106a下游的靶向基因血小板反应蛋白2（Thrombospondin 2，THBS2），提出miR-106a通过调节THBS2的基因表达增加LPS诱导的TCMK-1细胞炎症，从而加重脓毒症引起的AKI。Zhang等36在实验中发现miR-22的过表达可抑制HMGB1/Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）/NF-B信号通路，减弱脓毒症诱导的AKI，证明miR-22可作为脓毒症急性肾损伤的新治疗靶点。一项研究表示，miR-23a-3p与FK-506结合蛋白3端未翻译区域结合，并在mRNA和蛋白质水平上抑制其表达，从而使NF-B信号传导通路失活，抑制炎性因子的大量释放，改善脓毒症AKI37。Pan等38基于ROC曲线分析了脓毒症患者和健康个体之间miR-4299和miR-16-5p的表达差异，提出miRNA在脓毒症急性肾损伤的早期具有诊断潜力，并发现治疗后患者血清miR-4299和miR-16-5p的表达增加，指出血清miR-4299和miR-16-5p在脓毒症AKI风险分层中具有评估价值。3.5 miRNA与脓毒症急性肝损伤 脓毒症相关的肝功能障碍主要是由于全身或微循环障碍、细菌和内毒素移位以及炎症因子的激活引起，早期发现并治疗对于改善患者预后至关重要39。Gu等40发现miR-425-5p过表达可抑制基因受体相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIP1）的表达，缓解肝损伤，提出miR-425-5p/RIP1轴是脓毒症引起的肝损伤的潜在治疗靶点。一项研究通过qRT-PCR分析表明miR-221和E3连接酶抑制素受体2抗体在脓毒症大鼠血清中表达明显增加，且脓毒症大鼠谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic trans-aminase，GOT）、谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、肌酐、尿素氮水平明显高于miR-221抑制剂组，证明miR-221可促进脓毒症大鼠HECTD2的表达，加重脓毒症大鼠的肝肾损伤，为相关脏器功能不全的早期诊断和靶向药物的提出奠定基础41。Zhou等42发现抑制miR-10a的基因表达后，血清GOT、GPT、相关炎症因子和转化生长因子-1（transforming growth factor-1，TGF-1）及Smad2显著降低，提出miR-10a通过促进TGF-1/Smad信号通路加重脓毒症大鼠的急性肝损伤。一项实验发现脓毒症小鼠miR-103a-3p表达下降，而miR-103a-3p agomir组肝细胞凋亡及炎症因子减少。同时HMGB1是miR-103a-3p的下游靶向基因，最后指出miR-103a-3p可通过靶向调节HMGB1减轻脓毒症肝损伤，为确定新的靶点和治疗策略提供了方向43。3.6 miRNA与脓毒症其他脏器损伤 脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）指非中枢神经系统感染而导致的弥漫性脑功能障碍，患者多表现为易激惹、谵妄、昏迷等意识障碍44。Luo20创伤与急诊电子杂志 2023年3月 第11卷 第1期 J TRAUMA EMERG，Mar.2023，Vol.11，No.1等45发现miR-25-3p通过靶向抑制TLR4/NLRP3轴，减弱了SAE中小胶质细胞的活化，很大程度上改善了SAE，提示miR-25-3p可能是SAE诊断和治疗的潜在靶点。一项研究发现，SAE患者血浆miR-370-3p表达水平较健康人群高出40倍，并且在脓毒症不伴有SAE患者中并无增加，提出miR-370-3p可作为SAE诊断的生物标志物46。凝血功能障碍是脓毒症患者常见的并发症，贯穿脓毒症整个病理生理过程，早期识别并预防弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）可显著改善患者预后。Shen等47通过研究发现miR-186-5p通过靶向抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶的表达和灭活NF-B途径抑制脓毒症诱导的凝血障碍，miR-186-5p有望成为新的生物标志物。在脓毒症期间，肠道屏障功能障碍可能导致继发性细菌易位，加重炎症的发展。Du等48发现miR-199a-5p通过抑制表面活性蛋白D和激活NF-B炎性通路，加剧了脓毒症小鼠肠道屏障功能紊乱。Zhan等49研究发现，抑制miR-31的表达，可通过增加脓毒症大鼠血红素氧合酶1表达，进而抑制NF-B/缺氧诱导因子-1通路来预防肠道屏障功能障碍，为肠道屏障功能的保护提供了新的治疗靶点。4 结语近年来，miRNA的研究一直是难点与热点问题，大量的研究表明miRNA在脓毒症病理生理过程中发挥了重要作用。miRNA不仅可以调节多种炎症信号通路，还可作为脓毒症诊断及预后评估的生物标志物。研发针对miRNA的靶向药物可能对控制脓毒症的进展、改善预后具有重要意义。目前人们对miRNA在脓毒症中作用的认识在不断加深，然而具体通过哪些因子和机制调节miRNA表达仍需探讨。除此之外，目前大多数理论的提出基于细胞及动物水平研究，今后miRNA能否应用于临床仍需大量研究进行验证。参考文献1 EVANS L,RHODES A,ALHAZZANI W,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021J.Intensive Care Med,2021,47(11):1181-1247.2 SINGER M,DEUTSCHMAN CS,SEYMOUR CW,et al.The third international consensus definitions for sepsis and septic shock(sepsis-3)J.Jama,2016,315(8):801-810.3 RUDD KE,JOHNSON SC,AGESA KM,et al.Global,regional,and national sepsis incidence and mortality,1990-2017:analysis for the global burden of disease studyJ.Lancet,2020,395(10219):200-211.4 ZHANG Z,LUO H,LI C,et al.Evidence for the circulating microRNA hsa-let-7d-3p as a potential new biomarker for sepsis in human subjectsJ.Eur J Med Res,2022,27(1):137.5 HU P,CHEN Y,PANG J,et al.Association between IL-6 polymorphisms and 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