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趋化因子家族及其受体基础研究进展

趋化因子(Chemokine)是一类小分子碱性蛋白，主要的功能是能够趋化细胞定向移动。目前已经发现的趋化因子有50多种，随着研究的深入，趋化因子及其受体的结构、功能及在体内的作用已经被众多的研究者发现。趋化因子及其受体的相互作用，可以参与多种生理功能，比如细胞的生长、发育、分化、凋亡和分布等，在病理过程中也具有重要作用，如炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等。
趋化因子一般由70-125个氨基酸组成，分子量较小（6-14KD）。按照一级肽链结构特点，其N端半胱氨酸残基的位置和数目可将趋化因子分为4个亚族：CC、CXC、C和CX3C（C为半胱氨酸，X为任意氨基酸）。四类趋化因子结构相似性较高，氨基酸序列具有一定的同源性。根据趋化因子的表达方式以及其在免疫系统中的作用，可以将他们分为两类：内环境稳定性趋化因子和炎症性趋化因子。内环境稳定性趋化因子主要在归巢场所表达，有着维持内环境稳态的功能，并且对淋巴细胞归巢及成熟有着明确的作用。炎症性趋化因子由受到刺激的细胞表达，如炎性细胞因子的诱导、细菌毒素或其它破坏内环境稳定的因素的刺激，主要功能是募集效应细胞，在协调天然和获得性免疫反应中起重要作用。
大多数的趋化因子属于CC和CXC两个亚族族。其中CC亚族有28个成员（CCL1-CCL28），主要对中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、树突细胞NK细胞、T和B淋巴细胞等具有强大趋化活性，比较重要的有：单核细胞趋化蛋白（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP/CCL3）、正常T细胞表达和分泌，活化时表达下降的因子（RANTES/CCL5）等；CXC亚族有17个成员（CXCL1-CXCL17），CXC亚家族主要作用于中性粒细胞，这个亚族比较重要的趋化因子有：白细胞介素-8（IL-8/CXCL8）、γ干扰素诱生的单核因子（Mig/CXCL9）、γ干扰素诱生蛋白10（IP-10/CXCL10）、基质细胞来源因子1（SDF-1/CXCL12）等。另外，CXC亚家族根据其第1个半胱氨酸前有无谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列（Glu-LeuArg）进一步分为ELR+和ELR-两类，前者具有促进血管新生作用。C亚家族包含两个趋化因子XCL1和XCL2，主要表达于胸腺，作用于CD8+ T淋巴细胞。CX3C亚家族只有一个趋化因子CX3CL1，也称为不规则趋化因子（fractalkine）或神经元趋化因子（neurotactin），是唯一膜结合性趋化因子，主要作用于单核细胞和中性粒细胞。
趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。趋化因子受体(Chemokine Receptor)属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞。趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为4个亚家族：CCR、CXCR、XCR和CX3CR。其中CCR亚族已克隆11种（CCR1-CCR11），CXCR亚族6种（CXCR1-CXCR6），另俩个亚族分别各有1种：XCR1和CX3CR1。
趋化因子与其受体之间交叉作用，形成复杂的网络关系，即一种趋化因子可与多个受体结合，一个受体也可以有多个高亲和的趋化因子配体。如CCR1，可以表达于单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞、T、B淋巴细胞等多种炎症细胞表面，其配体可有CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL8、CCL15等，在炎症性疾病中CCR1可与其多种配体结合后，对表达该受体的多种炎症细胞进行趋化和激活，进而引起一系列生物学效应，参与多种炎症疾病的转归；同时，趋化因子CCL8除可与CCR1结合外，还可与CCR2、CCR5结合，充分体现了趋化因子受体与其配体相互作用的复杂性。但CXC趋化因子及其受体不能与CC趋化因子及其受体交叉结合，只有DARC例外，它可以结合CXC亚家族中的IL-8、CXCL7、GRO -α和CC亚家族中的CCL2及CCL5。

趋化因子及其受体的生物学功能非常多。起初，趋化因子及其受体是作为趋化性介质被发现，随着研究的深入，趋化因子及其受体的功能也被更多的发现，比如在免疫细胞和器官的发育、免疫应答过程、炎症反应病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等方面发挥广泛的生理和病理作用。趋化因子在骨髓血细胞生成中起关键作用，研究证明至少有25种趋化因子可以调节骨髓祖细胞增殖，CXCL12及其特异性受体CX2CR4表达缺乏的小鼠存在B淋巴细胞发生和成熟障碍并在围产期死亡。胸腺是T淋巴细胞发育的重要器官，有许多特异性趋化淋巴细胞定向迁移的趋化因子mRNA 表达，包括CCL17、CCL19、CCL21、CCL25和CXCL12。趋化因子及其受体在淋巴细胞成熟后向二级淋巴器官的归巢和定居过程中具有关键作用。趋化因子还参与次级淋巴器官的发育和组建。趋化因子通过作用于具有不同趋化因子受体表达谱的DC，控制和调节DC完成其迁移过程。趋化因子通过促进炎症细胞在损伤和感染组织的浸润和活化参与炎症过程。例如在细菌性肺炎，CXC趋化因子趋化中性粒细胞在炎症部位的聚集对于清除侵入微生物非常必需。CXCL8、CXCL5和CXCL1、2、3，能促进兔角膜的血管生成。CXCL4、CXCL10和CXCL9能拮抗ELR+趋化因子诱发的血管生成作用。其他趋化因子如CCL1、CCL2、CCL11和CX3CL1也参与血管生成过程。
趋化因子及其受体与人类疾病的关系密切，如哮喘患者的支气管粘膜有CCR3及其配体的表达，有研究证明抗CXCR1和CXCR2的药物有助于治疗慢性支气管炎、重症哮喘和CCPD的炎症反应。趋化因子及其受体在慢性丙型肝炎中对淋巴细胞的迁移和募集起到至关重要的作用。许多趋化因子通过细胞转化、血管发生、蛋白酶的分泌和器官特异性转移在肿瘤生长、侵犯和转移等方面发挥作用。
在肿瘤及癌症研究方面，已经证明许多人类癌症具有复杂的趋化因子网络，可能会影响白细胞浸润的程度和表型、血管生成、肿瘤细胞生长、存活和迁移。最近的研究发现，特异性趋化因子的表达为多种肿瘤转移所必需。例如，CCR4和CCR7在人乳腺癌细胞系、恶性乳腺肿瘤中高表达，而这些受体的配体CX2CL12和CCL21在肿瘤细胞转移的器官中高表达。趋化因子及其受体在其他肿瘤转移中作用已有许多报道，包括黑素瘤、非霍奇金B细胞淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌等。乳腺癌细胞的CCL5产生与肿瘤进展相关，只有在良性乳腺疾病中发现的微小趋化因子表达。CCL2表达水平也与乳腺癌进展和巨噬细胞积累相关。大多数霍奇金病例的特征是复合趋化因子网络，其包括吸引Th2淋巴细胞如CCL17、CCL11、CCL22以及Th1吸引趋化因子CXCL10、CXCL9、CCL2、CCL3、CCL5和CXCL1。腹水形成是人上皮性卵巢癌的常见发生。在腹水细胞和腹水中发现CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8和CCL22的纳摩尔水平的蛋白质。
趋化因子及其受体具有其广泛的细胞来源和生物学效应，在多种疾病的发生和发展中起着重要的作用。人类肿瘤中的趋化因子网络是复杂的，其作用仅有部分被报道，仍有大量未知的信息需要来研究。随着在对细胞因子及其受体研究的深入，可能会为治疗人类的某些疾病如动脉粥样硬化病变、自身免疫病、器官移植、HIV感染和肿瘤等开辟新的途径，为临床上治疗各种疾病开辟新景象。