1、医学机能实验学综述论文题目: 多囊肾的分子遗传、发病机制 及治疗的研究进展 班 级: 2010级口腔班 姓 名: 闫子玉 学 号: 201050806026 2012年 12 月 5 日多囊肾的分子遗传、发病机制及治疗的研究进展闫子玉 综述(青岛大学医学院 ,2010级本科生)摘要 :多囊肾是最常见的常染色体遗传病,有约50最终发展为终末期肾功能衰竭。近年来,该疾病的主要基因PKD1和PKD2的克隆测序陆续完成,对PKD的基因结构、分子发病机制以及治疗的研究取得了很大的确进展,本文主要对这些进展作以综述。 关键词:多囊肾病 分子遗传学 发病机制 治疗 研究进展引言:多囊肾病(polycysti
2、c kidney disease,PKD)是指双侧肾脏发生多个囊肿且进行性增大进而导致肾脏结构和功能损害的一种最常见的常染色体遗传性疾病。根据遗传方式不同, PKD可分为常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)和常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)。ARPKD多见于婴儿和儿童,发病率140000,多数早年夭折,很少存活至成年;ADPKD多在成年后发病,发病率110001400。PKD有50最终发展为终末期肾功能
3、衰竭,约占终末期肾功能衰竭病因的10,故近年来多囊肾病成为国际肾脏病领域研究的热点。为早日攻克多囊肾病,国际上成立了多个协作组,如美国的多囊肾病研究基金会(PKR Foundation)1。近年来也有许多研究表明该病可能为一种在易感人群中发生的感染性疾病。随着分子生物学的发展,人类对多囊肾病有了一定的认识。现综述如下。一先天性多囊肾分子遗传学基础目前已知的有3种基因突变导致了常染色体显性遗传多囊肾病,据报道其中2种最为常见,PKD1所占比例约85;PKD2所占比例约15;还有一种是PKD3,所占比率很小2 。1985年Reeders等通过基因连锁分析把PKDl 定位于第l6号染色体短臂1区3带
4、3亚带(16 p13 3)3。1994年欧洲多囊肾病协会最先克隆m PKD1基因,并对其3端约三分之一的部分进行了测序4。PKDI基因的近端区域(16 p13.1)含三个同源基因位点(HG-A、HG-B和HG-C),每一位点均编码Poly(A)mRNA,且与PKDI基因同源性极高,核苷酸水平大于97。尽管如此,1995年,PKDI基因全部序列仍得到确定。PKD1基因长度约52 kb, 含46个外显子,其中3546外显子为单拷贝区。134外显子由于存在同源基因(homologue gene,HG)出现了3次核苷酸重复,给基因测序及突变检测带来了极大困难。目前为止报道的PKDI基因突变共有81种:
5、包括错义、无义突变39种;剪切错误7种;缺失24种,插入、重复l1种。 PKDI转录的mRNA约l4 kb,编码的蛋白质产物称为多囊蛋白l(polyeystin 1,Pc1)。PCI是一种分布于细胞膜上的糖蛋白,由4302个氨基酸组成,相对分子质量约46万。Pc1分为N端跨膜区、细胞外区和C端的细胞内区三部分。胞外区含2 579个氨基酸,自N端起依次为富含胱氨酸侧翼区、亮氨酸重复区、c型凝集素区、低密度脂蛋白受体区、16个PKDI功能区及与精子胶受体(receptor egg jelly,RKI)相似区。Pc1含有11个跨膜区,由l 498个氨基酸组成;细胞内区由225个氨基酸组成,含有螺旋-
6、螺旋相互作用结构。Pc1高度表达在早期后肾发育的输尿管芽上皮的基膜上,敲除PKD1基因的小鼠会现多囊肾并在胚胎期或出生前后死亡,故Pc1的功能是肌动蛋白骨架和胞外基质通过局部的粘附蛋白相联系的基质受体5。它的主要功能是:介导细胞与细胞、细胞与基质的相互作用;促进上皮细胞分化、细胞极性维持;可能有离子钙或钠通道的作用。当配体与Pc1结合后,产生的细胞内信号传至细胞核,抑制胚胎基因转录。故当Pc1发生异常,信号不能传至细胞核,胚胎基因转录增强,引起一系列细胞生物学行为的改变。 1995年欧洲多囊肾病协作组将PKD2定位于第4号染色体长臂2区2带到2区3带(4 223),Som-l0等1996年克隆
7、PKD26。PKD2由 15个外显子组成,基因长度68kb,转录的mRNA约2.9 kb,表达的蛋白质产物为多囊蛋白2(polycystin 2,Pc2)。该蛋白由968个氨基酸组成,相对分子质量约11万。Pc2也是一种膜蛋白,与Pc1的不同之外是N端及c端均位于细胞质 内。Pc2的功能是一种Ca+2通道,但它的特性与以往所知的细胞内离子通道不同。Pc2在一较大的电压范围内经常性地开放或关闭,其活性随着胞浆Ca2+浓度的升高而短暂地增高。除了分布于内质网外,在一定条件下Pc2能转位到浆膜,故有学者推测Pc2除了在内质网分布外,在一定条件下也在浆膜上起离子通道作用。当Pc2功能受损,造成细胞内C
8、a2+动态平衡紊乱,促进了多囊肾病的发生和发展7。目前已报道的PKD2基因突变共有41种,包括错义、无义突变11种、剪切错误4种、缺失1 5种、插入5种和其他突变6种。 Daoust等在1993年报道了一个法国人与一个加拿大人联姻的ADPKD家系。这个家系的多囊肾病基因既不同于PKD1也不同于PKD2,故称为PKD3。但目前PKD3尚未定位克隆8。二多囊肾病分子发病机制 1.先天性多囊肾病发生的分子机制至今尚未明了,研究者们先后提出3种学说,解释多囊肾病的病理及临床表现: (1) 螺旋区与螺旋区间相互作用假说 Pc1分布于细胞膜表面,与其他相关蛋白共同构成受体,与分布于内质网的Pc2发生相互作
9、用,共同感知胞外配体的刺激,并以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核。因此,任何一种多囊蛋白发生突变,都会导致信号发生及转导通路的异常,进而引起多囊肾病。该学说解释了PKD1和PKD2引起的多囊肾病虽临床表现不同,但病理改变相似的现象8。 (2) 二次打击学说 虽然多囊肾上由许多个囊肿形成,但病理解剖显示,肾囊肿仅来源于15的肾单位。如果ADPKD患者所有肾组织都遗传了相同的突变基因,为什么只在局部形成囊肿呢?Qian9等1996年提出了体细胞等位基因突变学说,即“二次打击”(two hit)学说。该学说认为,遗传的PKD1杂合子基因不引起多囊肾病,只有在后天局部因素作用下,丢失了正
10、常单倍体,个体才会发生多囊肾病。该学说的提出,主要基于以下3个实验依据:ADPKD单个囊肿是由单克隆细胞增生形成的;囊肿细胞的杂合子基因发生丢失(10ss of hetemzygosity,LOH);囊肿的单倍体发生丢失。 ADPKD的囊肿形成需要2步:一是遗传突变,二是随后的体细胞突变。体细胞在感染、中毒等环境因素影响下发生突变,突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位。因此在细胞水平上,ADPKD是以常染色体隐性方式遗传的。1997年建立的PKDI基因打靶小鼠模型,通过同源重组把外显子34与Neo基因置换,然后用打靶基因转入胚胎干(ES)细胞培育出转基因小鼠。纯合子转基因小鼠大多数
11、在胚胎期死亡或在出生后不久夭折,杂合子转基因小鼠在出生后7个月出现肾囊肿。PKD1转基因小鼠模型在实验上证实了二次打击学说。 (3) 终止信号假说 还有一种囊肿形成的可能机制是终止信号假说(stop signal hypothesis)10。肾单位的上皮结构起源于间质前体细胞。间质质细胞积聚并逐渐形成小管腔,当管腔达到一定直径后,刺激传感器发出终止信号使管腔停止扩张。这种传感器主要是细胞与细胞间和细胞与基质间的接触抑制。另外有学者报道,Pc1参与细胞与细胞间和细胞与基质间的接触,而Pc2在其中的作用目前尚不明确。多囊肾病患者肾组织细胞的一个等位基因已经存在PKD1或PKD2的遗传突变,当某些细
12、胞的另一个等位基因也出现体细胞突变时,细胞就具有了增生优势,不断生长、扩张。同时传感器因体细胞突变而失灵,不能发出终止信号,小管腔持续扩张,形成囊肿。虽然所有的肾单位都经历了遗传突变的“第一次打击”,但还有其他调节因素(如粘附分子、细胞骨架相关蛋白、促凋亡和抗凋亡蛋白等)也影响囊肿的形成,因此只有15的肾单位出现囊肿。这些影响因素可以分为保护性因素和促进囊肿形成因素。只有保护性因素削弱到一定阈值或促进囊肿形成因素增强到一定阈值时,细胞才会形成囊肿。作为感受器的细胞间接触抑制的消失导致了细胞增生;而细胞与基质接触传感器的异常导致了凋亡增加;细胞与细胞接触作为小管腔形成的终止信号的功能出现失调,细
13、胞极性出现紊乱,不断向囊肿内分泌液体,使囊肿不断增大10-11。2.此外还有学者提出多囊肾的感染发病机制近年来许多研究表明该病可能为一种在易感人群中发生的感染性疾病,通过LAL试验可在多囊肾患者的囊液中找到细菌内毒素和真菌(13)-D葡聚糖。囊液中的脂肪酸分析确定了内毒素存在特征性的8-OH脂肪酸。血清学试验揭示患者囊液中有孢子苗属抗原,抗镰刀菌属及念球菌IgE抗体。对PKD而言,感染性疾病、微生物成分和微神经鞘与神经鞘脂生物学之间存在广泛的联系12。单用基因异常不能解释PKD囊肿的成因,正如Werder等报道的那样13,在无菌环境下喂养遗传囊性鼠很少有囊肿生成,与在有菌环境中喂养的同窝鼠比较
14、,存活时间几乎延长一倍。在PKD婴儿的囊液中甚至已发现有高浓度的内毒素,提示微生物毒素在PKD早期就可能起作用。尽管真DNA均已在8个常染色体显性PKD组织和囊液检查的标本中被检出,表明真菌感染和肾囊肿的形成有密切关系,但包括饮食和肠道微生物菌丛在内的多微生物毒素作用并不能被排除。在损伤部位发现的微生物成分在本病进展中的病因作用也尚未能被证实。总之,虽然PKD被公认为是一种遗传性疾病,但大量的资料显示细菌内毒素-DG、真菌及其他存在于肾内的微生物成分具有促进肾囊肿形成的作用。 PKD是否为一种由微生物感染而促发的遗传性疾病?微生物因素是否是疾病的起因或和是促发因素?对此尚待更深人的研究证实。
15、三、多囊肾的治疗 1 抗细胞增殖1 1 酪氨酸激酶抑制剂 ADPKD 囊泡上皮细胞的增殖可能涉及许多生长因子,如表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)能够刺激囊泡上皮细胞的增殖,其机制与ErbBEGFR(epidermal growth factor receptor)、MEK (mitogen-activated protein kinase)、Src等的酪氨酸激酶活性密切相关。在正常胎儿肾脏和ADPKD 肾脏,EGFR(HER-1) 与HER-2(neuEr bB2)异聚体多定位于肾脏上皮细胞顶膜;而在正常成人的肾脏,EGFR(HER-1)同聚体多定位于肾脏
16、上皮细胞基底膜。 由于顶膜位于囊泡腔面,EGFR与HER-2 异聚体更易接受囊液内多种生长因子的刺激,并通过RasRMMEKERK 信号通路激活核内各种转录因子,从而促进囊泡细胞的增殖。 同时,由于ADPKD胞内cAMP 浓度增加,后者可以激活PKA,PKA 亦可激活Ra s Ra fMEKERK 信号通路而进一步促进囊泡细胞增殖。 因此,如果能抑制RasRafMEKERK信号通路的某个环节,可能达到抑制ADPKD囊泡细胞 增殖进而延缓ADPKD病情的目的。 Wilson等14研究发现Erb B:抑制剂可以恢复多囊。肾囊泡细胞的正常结构并改善其功能。另有研究发现15Src抑制剂可以修复多囊肾肾
17、脏的异常上皮细胞。MEK抑制剂能够抑制pcy多囊肾小鼠的囊泡细胞增殖,延缓其肾功衰竭16。因此,酪氨酸激酶抑制剂在ADPKD的治疗中具有很大的潜力。 12雷帕霉素 研究发现ADPKD发生过程中,PC1的羧基端以及PKA均可激活Tsc2(抗结核菌素,tuberin),后者启动哺乳类雷帕霉素靶分子(mammalian target of Rapamycin,mTOR)信号传导途径,促进细胞的增殖和囊泡的形成。雷帕霉素是一种强效免疫抑制剂和抗肿瘤药物,可通过抑制mTOR信号途径使细胞停滞于G 期而抑制细胞增殖。在Han:SPRD大鼠ADPKD模型中,雷帕霉素通过抑制mTOR信号途径抑制囊泡的形成,并
18、能延缓。肾功能衰竭;同时还可通过调节金属蛋白酶一2,4的过表达、减少肾小管基底膜以及细胞基质的重塑,而改善ADPKD模型的症状17。 13 Ca2+ 通道激动剂或Ca2+。 载体 Yamaguchi18等 通过给予ADPKD细胞Ca2+通道激动剂Bay K8644或ca 载体A23187,发现两者均可以上调细胞内Ca2+浓度,从而抑制ADPKD细胞的增殖,其机制可能与胞内ca 浓度增加可逆转cAMP对ADPKD细胞促增殖作用有关。 14细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂 p21是一种广谱细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyelindependent kinase,CDK)抑制物,能抑制细胞周期G 期
19、、s期CDK复合物的磷酸化激酶活性,使G,期延长,抑制细胞增殖。研究发现19ADPKD患者以及动物模型常伴有P21的减少,Roscovitine能够上调p21;同时Roscovitine是CDK2,5,7,9的抑制剂,能够阻断细胞周期、抑制基因转录20,因此可抑制囊泡上皮细胞增殖,从而延缓ADPKD肾囊泡的形成。 15细胞凋亡蛋白酶抑制剂 细胞的过度增殖与凋亡均同时存在于ADPKD发病过程中,细胞凋亡可能促进细胞增殖,因此可应用细胞凋亡蛋白酶抑制剂治疗ADPKD。研究发现21Han:SPRD大鼠ADPKD模型中细胞凋亡蛋白酶-3(caspase-3)表达升高,用其抑制剂IDN-8050可同时抑
20、制细胞凋亡与增殖,从而抑制囊泡的形成。随后又发现caspase-3基因敲除可以有效地延长多囊肾病的生存期22。 16雷公藤内酯 Leuenroth等23发现雷公藤内酯可通过促进PC2介导的细胞内Ca2+的释放和促进p21的表达(p21是CDK的抑制物),从而发挥抑制细胞增殖的作用,此过程 不依赖PC1的表达,提示雷公藤内酯可用于治疗ADPKD。 2抑制囊液分泌 21 CFTR抑制剂 囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)是一种cAMP激活的ATP门控性氯离子通道,其在肾上皮细胞顶膜表达。在A
21、DPKD发病机制中,血管加压素等均可激活腺苷酸环化酶,使胞内cAMP浓度增加、PKA被激活;后者可激活位于囊泡上皮细胞顶膜的CFFR使氯离子分泌至囊腔,提高囊泡内渗透压,引起钠和水继发性向囊泡内转运,并在囊泡内蓄积,而囊液的蓄积导致了囊泡上皮细胞代偿性增生。因此,抑制囊液分泌可能会有效地治疗ADPKD。 许多研究表明24CFTR过度表达在多囊肾发病中起着非常重要的作用。MDCK细胞PKD模型、体外胚胎肾模型和PKD小鼠模型均证实CFTR抑制剂明显抑制囊泡在体外和体内的形成和生长。另有研究证明25同时患囊性纤维化疾病(CFTR基因突变)和ADPKD的患者比单纯ADPKD患者。肾脏病变明显轻,提示
22、抑制CFTR活性有可能减少囊液分泌治疗ADPKD。 22 P2受体拮抗剂 嘌呤与嘧啶受体(P受体)包括Pl和P2受体两类,P1受体即腺苷受体,P2受体是ATP、uTP及其类似物激活的受体,后者又分为P2X(离子通道型受体)和P2Y(G一蛋白偶联型受体)。P2受体具有调节多种上皮细胞离子转运的作用26。在PKD囊泡组织中,ATP与P2受体结合可以上调细胞内Ca2+的浓度,后者可能激活Ca2+“激活的Cl一通道(calcium activated channels,CaCC),进而发挥促氯离子和囊液分泌的作用;同时P2受体还可激活ERK途径发挥促细胞增殖的作用27。Turner等28研究发现非特异
23、性P2受体抑制剂活性蓝2和舒拉明等明显抑制MDCK细胞囊泡的形成,特异性受体P2Y。抑制剂MRS2179等也有一定的囊泡形成抑制作用。 23 血管加压素V2受体(V2R)拮抗剂 血管加压素(vasopressin,VP)又称抗利尿激素(ADH)、精氨酸加压素(AVP)。VP与肾脏集合管主细胞基底膜上的V2R结合后,使细胞内cAMP浓度升高,激活PKA,磷酸化AQP2蛋白,使之从囊泡穿梭到管腔膜,从而提高集合管对水的重吸收,并促进囊液分泌而形成囊泡;同时该信号通路可刺激AQP2的合成。许多研究发现V2R拮抗剂可用于ADPKD的治疗,在临床试验中已取得了一定的疗效,其机制可能与下调cAMP水平、抑
24、制氯离子通道介导的囊液分泌有关29。 24 PDE激动剂 在ADPKD发病中,cAMP起着核心作用,其浓度增高促进囊泡的形成。磷酸二酯酶(PDE)可水解cAMP而下调细胞内Ca2+浓度,由于PDE的激活依赖细胞内一定的Ca2+“浓度,而ADPKD中细胞内Ca2+浓度降低,导致PDE水解cAMP作用减弱。研究发现 30PDE3抑制剂可以促进MDCK细胞的增殖,提示PDE3激动剂可能减少PKD囊肿的形成。 25生长抑素类似物 生长抑素(somatostatin,SS)类似物能抑制腺苷酸环化酶、下调cAMP,而抑制囊液分泌。如Ruggenenti等31临床研究发现长期应用善得定能够明显抑制ADPKD
25、患者的肾脏体积增大。 3继发病变治疗 31基质降解与重组 ADPKD囊泡的生长与组织的重建,需要基质的降解与重组,由于金属蛋白酶能够降解基质,使囊泡容易在组织中增大,并使周围组织重构。巴马司他是一种广谱的金属蛋白酶抑制剂,已被证明能够减少Han:SPRD大鼠PKD模型囊泡的数量和肾脏体积,其机制与抑制金属蛋白酶参与的细胞外基质的异常降解有关32。降脂药普罗布考、洛伐他丁和降糖药罗格列酮、匹格列酮等具有改善鼠类PKD病程的作用。PC1具有募集Ecadherin的作用,后者可维持细胞形态、运动及粘附功能,当PC1异常时,Ecadherin减少。匹格列酮可能通过上调细胞黏附分子Ecadherin、抑
26、制酪氨酸酶磷酸化,延缓肾囊泡发展33。洛伐他汀是一种HMGCoA还原酶抑制剂(HCRI),其可能通过阻断甲羟戊 酸途径,抑制ADPKD囊泡上皮细胞增殖、型和IV型胶原等细胞外基质的产生,从而延缓多囊肾病的发生与发展34。 32血管增生与硬化 ADPKD发病过程往往伴随着组织的重构和血管的增生,而VEGF是主要的促血管生成因子,研究发现应用VEGF抑制剂可抑制Han:SPRD大鼠(Cy+)囊泡的形成与生长35。ADPKD患者肾囊泡的形成与扩大可激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统(reninangiotensinaldosterone syste,RAAS),使血管硬化而导致高血压、左心室肥厚。动物
27、实验已证实应用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blocker,ARB)控制血压可能延缓PKD肾功能衰竭,但一些临床研究未证实其作用36。 参考文献:1梅长林常染色体显性遗传性多囊肾病研究的热点问题J第二军医大学学报2003,24(1):142彭凤娣先天性多囊肾病的基因分析J中国优生与遗传杂志2004,12(6):12-133刘延龄,韩毅敏常染色体显性遗传性多囊肾病研究进展J包头医学2000。24(24):224丁 兰用双侧DNA探针进行成人型多囊肾
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