头孢及激素类药品生产线强排风效果的验证.doc

编号：TS56-142-00

固体制剂二车间
强制排风过滤效果的验证方案

起草人： 起草日期：

审核人： 审核日期：

批准人： 批准日期：

****药业有限公司

1、目的：收集固体制剂二车间强制排风口的气体，检测气体中残留的药品量是否符合规定的限度标准，证明生产中的粉尘经强制排风过滤后不会对大气造成污染。
2、范围：适用固体制剂二车间强制排风过滤效果的验证。
3、方案制定依据：《GMP》1998年版 《药品生产验证指南》
《GMP实施指南》2001年版 《制药企业GMP管理实用指南》
4、样品的采集：当生产产品时，强制排风开启时，采用STV2无菌检查薄膜过滤器，过滤器安装孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤器，采集排气口排出气体中的尘粒。采样时间为从强制排风开启直至生产结束。取出滤膜做为供试品供检测。
5、排放标准：品种残留量少于其最低日治疗剂量（MTDD）的0.001，可认为即使存在很大个体差异，这个残留量也不会使人体产生药理反应，因此依据此来确定残留物限度。排风口单位面积残留物限度计算公式如下：
LD1=MTDD/1000×1000B/UW×1/Dd×1/SA×1000 （ug/cm2）
=MTDD×B/UW×1/Dd×1/SA×1000 （ug/cm2）
其中：MTDD药品的最低日治疗剂量。
SA（cm2）强制排风口的表面积。
B（kg）为生产的最小批量。
Uw（g）为单个制剂的重量。
Dd为每日最多使用制剂数。
根据该生产线的生产能力，最小批量不低于50Kg，因此选择B为50Kg。
该车间的强制排风口有25×25 cm2，32×32 cm2，40×40 cm2三种规格，为确保制订的残留限度安全，取规格最大的排风口计算残留限度，即取SA（cm2）＝40×40 cm2＝1600 cm2
样品采集时滤膜的残留限度为：LD2＝LD1×SB （ug）
其中SB为滤膜的面积，滤膜直径为5cm，其面积为19.6 cm2。
生产头孢氨苄颗粒时的残留限度计算：MTDD:50mg×20=1000mg；Uw=1g；Dd=80；
Ld1=1000(mg)×50(kg)/1(g)×1/80×1/1600 (cm2)×1000=390(ug/cm2)。
LD2＝LD1×SB＝390×19.6＝7644ug
生产醋酸地塞米松片时的残留限度计算：MTDD:0.75mg×2=1.5mg；Uw=0.08g；Dd=16；
Ld1=1.5(mg)×50(kg)/0.08(g)×1/16×1/1600(cm2)×1000=36.6(ug/cm2)。
LD2＝LD1×SB＝36.6×19.6＝717ug
6、残留限度的检测方法：
生产头孢氨苄颗粒时残留限度的检测：将以上待测滤膜上的供试品用流动相约15ml多次洗涤至25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过取续滤液，做为供试溶液。
测定：照高效液相色谱法测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇-3.86％醋酸钠溶液-4％醋酸溶液（742∶240∶15∶3）为流动相；检测波长为254nm。理论板数按头孢氨苄峰计算不低于1500。
精密量取该品种含量测定项下的对照品溶液及上述供试溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
备注：如按残留限度为7644ug计算，此方法配制的供试品溶液浓度为7644ug/25ml=305.8ug/ml，该品种含量测定方法中供试品的浓度为200ug/ml，因此用此方法能够检出残留的头孢氨苄。
醋酸地塞米松片残留限度的检测：将以上待测滤膜上的供试品用甲醇约7ml多次洗涤至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过取续滤液，做为供试溶液。
　 测定：照高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（40：60：）为流动相；检测波长为240nm。取含量项下的对照品溶液20ul注入液相色谱仪，岀峰顺序依次为地塞米松与醋酸地塞米松，地塞米松峰与醋酸地塞米松峰的分离度应大于20.0。
精密量取含量测定项下的对照品溶液及上述供试溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
备注：如按残留限度为717ug计算，此方法配制的供试品溶液浓度为717ug/10ml=71.7ug/ml，该品种含量测定方法中供试品的浓度为50ug/ml，因此用此方法能够检出残留的醋酸地塞米松。
7.验证实施
验证小组组长：杨志杰，负责验证工作的组织、协调。
成员：郑艳霞：负责验证方案的起草，验证报告的整理。
杨涛：负责组织生产，配合样品采集工作。
徐传香：负责实施验证的取样及检验。
实施：生产前各部门做好验证的准备工作，生产时车间提前通知化验室配合进行样品的采集。验证批次：一批。
8.再验证:
如果存在下列情形之一时，须进行再验证。
(1)更换强制排风箱的过滤器时；
(2)增加最低日治疗剂量更小的品种；
9.验证结果评定与结论
由验证小组对验证结果进行评定并给出结论，最终经验证委员会批准。

附表一：
固体制剂二车间激素类药品生产线
强制排风过滤效果的验证检验报告
风口编号
强排风安装的房间名称
残留物
检测结果
检测日期
检验人
P1
称量

P2
粉碎过筛

P3
制粒干燥

P4
总混

P5
压片

附表二：
固体制剂二车间头孢菌素类药品生产线
强制排风过滤效果的验证检验报告
风口编号
强排风安装的房间名称
残留物
检测结果
检测日期
检验人
P1
称量

P2
粉碎过筛

P3
制粒干燥

P4
总混

P5
胶囊充填

P6
颗粒内包

编号：TS56-142a-00

固体制剂二车间
强制排风过滤效果的验证报告

起草人： 起草日期：

审核人： 审核日期：

批准人： 批准日期：

*****药业有限公司

1、目的：收集固体制剂二车间强制排风口的气体，检测气体中残留的药品量是否符合规定的限度标准，证明生产中的粉尘经强制排风过滤后不会对大气造成污染。
2、由杨志杰、郑艳霞、杨涛、徐传香四位验证小组成员负责验证工作。
3、方案实施情况：
验证小组完全按照已批准的方案分别于2008年2月27日至9月19日对固体制剂二车间强制排风的过滤效果进行了验证。具体数据参见附表。
4、验证结果评定及结论
验证小组通过对固体制剂二车间强制排风过滤效果进行的验证，各排风口的残留物检测指标达到方案中的评价标准，证明生产中的粉尘经强制排风过滤后不会对大气造成污染。
5.再验证:
如果存在下列情形之一时，须进行再验证。
(1)更换强制排风箱的过滤器时；
(2)增加最低日治疗剂量更小的品种；

验证立项申请表
编号：SMP06-001（a）-01
申请部门
固体制剂二车间
申请日期
2010年8月9日
立项题目
固体制剂二车间强制排风过滤效果的验证
立项原因
新建车间
验证目的：
　　收集固体制剂二车间强制排风口的气体，检测气体中残留的药品量是否符合规定的限度标准，证明生产中的粉尘经强制排风过滤后不会对大气造成污染。

申请部门负责人签名： 年 月 日
主管部门意见：

签 名： 年 月 日
验证委员会意见：

签 名： 年 月 日

编号：SMP06-001（b）-01
验 证 证 书
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验证报告名称：
固体制剂二车间强制排风过滤效果的验证报告
验证报告编号：TS56-142a-00
验证完成日期：2010年8月20日

该验证项目及报告已经审核无误，各项验证结果符合标
准要求，准予投入使用。

验证委员会
年 月 日

备注：1、该项目应在当前验证条件下使用，使用条件发生变更，应报验证委员
会审核，必要时重新验证。
2、设备应按批准的标准操作、维护保养程序进行操作、维护和保养。