1、肝病出凝血异常的综合管理
中国医学论坛报 2013-09-23 分享
作者 北京协和医院血液内科 朱铁楠
从慢性肝病或肝硬化患者的病理生理学改变可发现，此类患者的生理性止血及凝血机制存在多方面异常。一方面具有出血风险，另一方面亦存在发生血栓性疾病的风险。换言之，肝病自身并不能成为血栓性疾病发生有效的保护因素。
目前，尚无理想的实验室检查有助于预测慢性肝病或肝硬化患者的出凝血风险。预防性或治疗性抗凝有可能改善患者预后，但应综合衡量其血栓及出血的发生风险，并进行个体化选择。
2、 ——血液科医生观点
肝病患者的出凝血异常
慢性肝病及肝硬化患者常存在多种止血和凝血指标的异常，如血小板计数下降、凝血酶原时间（PT）延长、纤维蛋白原水平下降等，临床上常将慢性肝病视为具有高出血风险的疾病类型，尤其是在进行有创操作或手术时。
在正常个体，为防止出血和血栓事件的发生，机体的凝血系统、抗凝系统以及纤溶系统之间存在动态而精细的平衡。然而，慢性肝病或肝硬化患者在上述各方面均存在显著异常，其主要表现在以下5方面。
血小板数量及功能异常 慢性肝病或肝硬化患者常存在血小板数量的减少。血小板减少的机制包括门脉高压导致血小板在脾脏淤滞、促血
3、小板生成素产生减少（主要由肝脏合成）、可能的骨髓增生受抑制以及免疫相关的血小板破坏增多。此外，慢性肝病患者还常伴血小板功能异常如血小板聚集能力下降等。
凝血因子合成障碍 肝脏是几乎所有凝血因子[除血管性血友病因子（VWF）外]的合成部位，因此肝病可导致多种凝血因子（因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和公式）合成障碍。其中，因子公式除了在肝脏合成外，还可以由肝外组织的内皮细胞合成，由于肝病患者常伴有肝外合成水平升高，因此此类患者因子公式处于正常或升高状态。
此外，慢性肝病患者亦伴有血浆VWF水平的升高。胆汁淤积导致的维生素K吸收障碍亦可能影响慢性肝病患者凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的生成。
纤维蛋白原质
4、与量异常 纤维蛋白原在轻度肝病患者常处于正常或升高状态，而在重度肝病患者中可出现水平的下降。肝硬化患者常可伴有纤维蛋白原的功能异常（异常纤维蛋白原合成）。
抗凝蛋白缺乏 肝病患者在合成凝血因子障碍的同时，亦存在着生理性抗凝蛋白的合成障碍，常伴有抗凝血酶（AT）、蛋白C和蛋白S的水平降低。
纤溶系统异常 除组织型纤溶酶原激活物（tPA）和纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）之外，几乎所有与纤溶系统有关的蛋白均经肝脏合成。同时，肝脏也是清除纤溶激活物的器官。在肝病患者可检测出纤溶酶原、α2抗纤溶酶、凝血酶激活的纤溶抑制物等水平的降低。
肝病对纤溶活性的影响并不一致，一方面可因纤溶酶原合成减少
5、而减低纤溶活性，也可以由于纤溶抑制物的减少和清除纤溶激活剂的能力下降而导致纤溶活性增强。通常情况下，多数慢性肝病和肝硬化患者均表现为纤溶亢进的状态。
肝病患者的出凝血事件
临床上常可以观察到慢性肝病或肝硬化患者的出血表现，如皮肤淤斑、鼻衄或齿龈出血，但通常为轻度出血。而门脉高压所致的胃底食管静脉曲张破裂出血是肝病患者较严重的出血事件，更多为临床医师关注。事实上，肝病自身导致的出凝血异常在其中的作用仍存在广泛争议。
此外，肝病患者还可发生如门静脉血栓、肝静脉血栓及外周静脉血栓栓塞事件（下肢深静脉血栓形成和肺血栓栓塞），并且门脉系统血栓形成在此类患者中具有较高的发病率。但目前尚未有任何一
6、项实验室检查能够准确而有效地评估或预测慢性肝病其出血或血栓性事件发生风险。
肝病抗凝治疗的综合管理
由于绝大多数关于静脉血栓栓塞症抗凝治疗的研究均将严重肝病患者排除在外，因此目前对肝病患者进行抗凝治疗的相关经验较少。肝病患者抗凝治疗带来出血风险是临床医生考虑的主要问题。
抗凝治疗的潜在益处
有研究表明，急性或亚急性门静脉血栓的肝硬化患者进行抗凝治疗具有较好的安全性，且可显著增加血管再通率，并降低后期肝病相关不良事件的发生。
近期一项关于肝硬化患者的Ⅱ期随机对照试验亦显示，采用低分子量肝素（LMWH）的预防性抗凝治疗可显著降低门静脉血栓的发生率，改善患者预后和总生存，同时不伴有出血风险
7、的增加。
此结果提示，对部分肝病或肝硬化患者，特别是同时存在血栓发生高危因素的患者（如合并肿瘤或遗传性易栓因素、长期卧床、高龄等），抗凝治疗可能成为其较好的选择。
重视抗凝治疗的风险评估
抗凝治疗必然会带来出血风险增加，因此对于慢性肝病或肝硬化患者，进行预防性或治疗性抗凝治疗时，应综合衡量其血栓及出血发生的风险，以达治疗最优化。对于肝硬化相关出凝血事件的临床管理如表所示。
对于已合并发生血栓事件的肝硬化患者，建议开始抗凝治疗前对患者胃底食管静脉曲张的情况进行评估。如患者已存在有重度的胃底食管静脉曲张或近期有出血事件发生，应视为高出血风险患者，其抗凝治疗应谨慎选择。
在抗凝治疗药物选择方面，由于肝病患者常伴有基础PT和国际标准化比值（INR）的延长，因此采用华法林抗凝具有显著的局限性，且其抗凝疗效难以检测。就肝素类制剂而言，由于普通肝素或LMWH其抗凝作用均依赖于抗凝血酶，而肝病患者常伴有抗凝血酶水平的下降，因此有发生肝素抵抗的可能。如果采用LWMH对肝硬化患者进行抗凝治疗，应考虑监测抗因子Xa的活性。
目前口服因子Xa抑制剂及凝血酶直接抑制剂等新型抗凝药已被用于临床。但因应用时间较短，上述新型抗凝药物是否在治疗肝病或肝硬化患者具有更多优势仍有待于进一步研究验证。
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