辛伐他汀致横纹肌溶解症病例分析.pdf

辛伐他汀致横纹肌溶解症病例分析辛伐他汀致横纹肌溶解症病例分析王来成1，徐梅1，张卓琦2（1.徐州医学院附属医院药剂科，2.徐州医学院附属医院心内科,江苏徐州221006）摘要摘要摘要摘要1 例女性高龄患者因房室传导阻滞、高血压 3 级、脑梗塞及 2 型糖尿病而入院治疗。9 月 21 日起每晚口服辛伐他汀 40mg，9 月 22 日行心脏起搏器植入术。10 月 13 日患者突现茶红色小便，尿隐血（+），10 月 17 日实验室检查示丙氨酸氨基转移酶（ALT）606.0 UL-1，门冬氨酸氨基转移酶（AST）771.0UL-1，肌酸激酶（CK）12725.0UL-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）176.0UL-1，肌红蛋白（Mb）1000gL-1，诊断为辛伐他汀所致横纹肌溶解症，遂停用辛伐他汀。给予碱化尿液等水化对症治疗，患者于 11 月 1 日血生化指标均降至正常范围，病情稳定后出院。关键词关键词关键词关键词辛伐他汀;横纹肌溶解症;分析Analysis of the medical records on Simvastatin induced rhabdomyolysisWANG Lai-cheng1，XU Mei1,ZHANG Zhuo-qi2(1.Department of Pharmacy,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College2.Department of Cardiology,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China)ABSTRACTAfemaleelderlypatientshospitalizedbecauseofatrioventricular block,3 hypertension,cerebral infarction and type 2diabetes.Every night 40mg simvastatin was given by oral administrationsince September 21,pacemaker implantation was maded in September 22.Teared urine and urinary occult blood(+)were suddenly emerged on Oct.13.Laboratory tests showed alanine transaminase 606.0 UL-1,the aspartateaminotransferase 771.0UL-1,the creatine kinase 12725.0 UL-1,creatinekinase isoenzyme 176.0UL-1,myoglobin 1000gL-1on October 17 andSimvastatin-induced rhabdomyolysis was diagnosed.So Simvastatin waswithdrawn and other medications were continued.Meanwhile，symptomatictreatments like urine alkalinization therapy and hydration therapy weregiven.Blood and biochemical indicators were reduced to the normal rangeon November 1,and the patient was in stable condition.So he was discharged.KEYWORDSimvastatin;Rhabdomyolysis;Analysis 辛伐他汀为他汀类药物，主要是通过与甲基羟戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶竞争性抑制剂作用干扰胆固醇前体二羟甲戊酸的生成从而减少胆固醇的合成，达到降低血清总胆固醇水平的目的。近年来的研究还证实1，他汀类还具有改善血管内皮功能、稳定和逆转动脉粥样斑块、改善动脉粥样硬化的炎症反应、抑制平滑肌的增殖和移行，减少血栓形成等多方面的抗动脉粥样硬化作用。他汀类药物是当前临床上最为常用的一类血脂调节药，且被广泛用于心、脑血管疾病的一级和二级预防2，但应用过程中要密切关注其安全性问题。不良反应中最严重和罕见的是肌肉骨骼系统损害，如肌肉疼痛、关节痛、横纹肌溶解等。本文通过参与 1 例服用辛伐他汀致横纹肌溶解症病例药物治疗，临床药师直接参与药物治疗方案,在临床用药实践中有针对性地了解患者病情和实验室检查数据结果的变化,以便及时发现、解决、预防潜在的或实际存在的用药问题，对患者实施全程药学监护及干预。对促进临床合理用药，确保患者用药安全与有效具有极其重要的意义，现报告如下。1 1病历摘要病历摘要1.1现病史患者女性，75 岁，有糖尿病、高血压病史约 78 年，平时服用降糖舒、卡托普利等药物控制血糖、血压，有窦性心动过缓及心律不齐病史约 2 年，未予特殊治疗。有青霉素及链霉素过敏史，否认肝炎、外伤手术、输血史及食物过敏史。、因“发作性意识丧失伴头晕 4 天”就诊，于 2011 年 9 月 19 日拟诊“脑梗死、原发性高血压、2 型糖尿病”收入神经内科。患者自发病以来，无发热、肢体抽搐、偏瘫、失语、剧烈头痛，大小便能自理。入院时查体：神志清楚，言语欠流利，双瞳等大等圆，直径 3.0mm，对光敏感，眼动充分，无眼震。左侧鼻唇沟略浅，口角略右偏，伸舌基本居中。四肢肌力 5 级，四肢张力正常，腱反射（+），双侧罗索利莫征（+），双侧巴式宾斯基（+），无明显神经感觉障碍共济运动可。闭目难立征（+）。体温（T）36.4，脉搏（P）60 次/min，血压(BP)160/70mmHg（1 mmHg=0.133kPa），呼吸（R）18 次 min-1，一般情况可。入院时辅助检查：葡萄糖 5.81mmolL-1，低密度脂蛋白（LDL-C）3.75mmolL-1，肌酸激酶（CK）63.0UL-1，肌酸激酶同工酶（CKMB）6.0 UL-1，肌酐（Cr）71.0molL-1，肝功能等指标均正常。心电图示房室传导阻滞，心脏彩超示两侧心房扩大，肺动脉高压。颈椎MRI 及 MRA 示颈椎退行性改变，C3-7 椎管狭窄，C3-7 椎间盘向后突出，C4-6 水平脊髓内异常信号，考虑变性水肿改变。MRA 提示颅内动脉硬化。头颅 CT 示多发性腔隙性脑梗死。入院诊断：（1）房室传导阻滞；（3）高血压病 3 级（极高危）；（4）脑梗死；（5）2 型糖尿病。1.2病程与治疗因房室传导阻滞，心脏彩超示两侧心房扩大，肺动脉高压于 9 月 21 转入心血管内科。心电图示房室传导阻滞，BP165/72mmHg，心率 41 次min-1，给予拜阿司匹林片 100mg，qn，po；降糖舒片 0.9g，tid,po；辛伐他汀片 40mg，qn，po（9.2110.17）；左氧氟沙星注射液 0.4g，qd，静脉滴注（9.219.28；10.1510.17）；头孢西丁 4.0，qd，静脉滴注（9.2210.2）；盐酸贝那普利片 10mg，qd，po；苯磺酸氨氯地平片 5mg，qd，po 及托拉塞米片 10mg，qd，po 等药物予以抗感染、抗血小板、降压及调脂治疗。9 月 22 日 12:40 患者于睡眠中突现牙关紧闭、手肢抽蓄，呼之不应。查体：面色苍白，脉搏不能触及，心音无。急行心前区叩击，心脏按压后，意识逐渐恢复，急行心电图监护示频发早搏，短阵室速、恶性心律失常，给予盐酸胺碘酮注射液 150mg 静脉推注治疗，室性早搏渐消失，但仍为房室传导阻滞，极易引发恶性心律失常，具有急行永久起搏器置入术适应症。经与家人沟通后于9月22日15:50行心脏起搏器植入术。术后d2血压173/86mmHg，心率 85 次/min，给予倍他乐克缓释片 47.5mg，qd，po，盐酸贝那普利片，苯磺酸氨氯地平片联合降压、减慢心率。术后十余日患者诉腿部偶有疼痛及关节痛，夜间易惊醒，10 月 12 日，患者诉近日全身冒大汗，查餐后血糖 17.4mmolL-1尚可，内分泌会诊建议：少食多餐，补充能量，继续监测血糖。10 月 13 日患者突现茶红色小便，查尿常规示尿白细胞（+），尿隐血（+），白细胞 250.9 个/L，红细胞 24.7 个/L，疑为尿路感染，给予左氧氟沙星 0.4g，qd，静滴（10.1510.17）抗感染治疗。10 月 17 日神经内科会诊示双下肢近端肌力 3 级，远端 5 级腱反射消失，当日实验室检查示 ALT 606.0 UL-1，AST 771.0UL-1，CK 12725.0UL-1，CKMB 176.0UL-1，肌红蛋白（Mb）1000gL-1。患者尿色仍为茶红色，双下肢无力，不能站立。10 月 18 日肌电图检查示四肢近端肌见肌源性损害，临床药师与神经内科医师联合会诊，结合相关实验室数据，诊断为辛伐他汀致横纹肌溶解症，遂停用辛伐他汀。嘱咐患者卧床，给予 0.9%氯化钠注射液静脉滴注水化治疗，5%碳酸氢钠注射液碱化尿液，加用降酶药，口服氯化钾缓释片，辅以甲钴胺、VB1营养神经，辅酶 Q10、黄芪营养心肌，保护肾功能，嘱患者多喝水等对症治疗。临床药师建议：在大量补液并有尿的前提下进行。可给予 20%甘露醇 0.5 g/kg在 15 min 内滴完，后以 0.1 g/kgh 维持，不超过 120 g/d。甘露醇通过促进肌红蛋白里 Fe2 的释放，减少肌红蛋白对肾小管的直接和间接毒性作用、潜在的血管扩张作用，可提高肾血流，减少肾缺血状态；同时作为自由基清除剂，减轻自由基对肾脏的损害。停用托拉塞米，托拉塞米为袢利尿剂，可能会引起尿液酸化。经治疗，患者肌痛，肌无力症状逐步好转，期间对尿常规，Mb 及血生化指标进行跟踪监测，相关实验室检查数据见表 1。患者于 11 月 1 日血生化指标均降至正常范围，病情稳定后予以出院。表 1实验室检查数据实验室检查参考值时间9 月 20日10 月 17日10 月 19日10 月 22日10 月 26日11月1日AST(U/L)ALT(U/L)CK(U/L)CK-MB(U/L)Cr(umol/L)MYO(g/L)040.0040.025.0200.00.025.040.097.010.046.019.021.063.06.071.0771.0606.012725.0176.050.01000671.0527.011563.0101.044.0240.0340.03673.028.040.0100058.0136.0501.09.043.0194.024.038.045.06.044.02 2病例分析与讨论病例分析与讨论横纹肌溶解症是指横纹肌细胞由于各种原因发生坏死溶解，释放 Mb 等毒性产物进入血液循环所引起的一系列综合征，是他汀类调脂药最严重的不良反应。在临床中较少见，易误诊、漏诊，从而影响治疗及预后。早期症状常较轻微且无特异性，包括乏力、全身不适等，最重要的临床表现是 Mb 尿，后期可表现为自发肌痛、跋行，病理学检查可见横纹肌溶解。实验室检查最重要的表现为 CK 急剧升高，可远超正常高限的 10 倍以上，同时血清 Mb 水平显著升高；严重者可合并进行性肾功能损害，急性肾衰竭的发生率为 20%30%，最终可死于严重的尿毒症和心律失常3,4。有文献报道5，他汀类药物单用引起横纹肌溶解的发生率为 01%0.5%，联合用药发生率升高至 0.5%2.5%，常发生于合并多系统疾病的老年患者，慢性肾功能不全患者，糖尿病患者，女性略高于男性等。本例为老年女性患者，有房室传导阻滞、高血压、脑梗塞等心脑血管事件且伴 2 型糖尿病，属于合并多系统疾病，更易发生肌病和横纹肌溶解。10 月 13 日用辛伐他汀 d23 患者突现茶红色尿，肌肉疼痛、双下肢无力，无法站立行走，被认为尿路感染，予以抗感染治疗，未考虑系可能因辛伐他汀不良反应所致。直至 10 月 17日、18 日实验室检查肝酶、心肌酶及 MYO 等指标异常及肌电图检查示四肢近端肌见肌源性损害，方诊断为辛伐他汀致横纹肌溶解症，经对症治疗后好转。说明医师对他汀类药物的不良反应认知不够，当患者出现肌病症状时未能及时诊断明确。早期明确诊断直接关系到正确的治疗和较好的预后，其诊断依据包括：（1）有使用可引起肌病和横纹肌溶解的药物和诱发因素（如剧烈运动）；（2）有肌肉疼痛，全身无力，恶心，呕吐和尿色异常（黑、红或酱油色、茶色），肌肉肿胀，痉挛甚至急性肾衰竭等临床症状；（3）实验室检查和血生化检查显示，血清 CK10000U/L 或高于正常参考值上限 10 倍，也是诊断横纹肌溶解的敏感指标。血中 Mb 明显升高，出现 Mb 尿，即可确诊横纹肌溶解症。治疗上应根据患者尿量决定补充血容量，静滴生理盐水，纠正肾脏缺血，调整水电解质平衡；应用碳酸氢钠碱化尿液有利于肌红蛋白从尿液中排出，从而减轻 Mb 的毒性。本例患者合并基础疾病较多，高血压 3 级（极高危）、脑梗塞、2 型糖尿病等，这些都是增加他汀类药物导致横纹肌溶解症的危险因素6，同时患者入院后辛伐他汀与左氧氟沙星合并用药 11d,何梅先等报道左氧氟沙星也可引起横纹肌溶解症，二者联合用药有可能进一步导致辛伐他汀致横纹肌溶解的可能性7。另外，患者入院时生化检查总胆固醇 5.48mmolL-1，甘油三酯 1.29mmolL-1均在正常范围内，仅 LDL-C3.75mmolL-1略高于正常值 0.1mmolL-1，由于患者有高危因素临床上应给予小剂量的辛伐他汀调脂药，高胆固醇血症的始服量为每天 10mg，晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高者，始服剂量为每天5mg。该患者辛伐他汀起始剂量为 40mg，qd，已达说明书中最大剂量。增加剂量或联合用药是他汀类药物发生相关性肌病的重要原因8。在实际临床应用中，高危病人需要强化他汀降脂治疗，这就意味着需要大剂量给药。随着给药剂量的增大，不良反应发生率可能也会增加。他汀类药物引起横纹肌溶解的因素包括：药物的剂量大小，血药浓度的高低，是否使用 CYP4503A4 抑制药影响他汀类药物的水解代谢等等。当患者的身体状况存在如下问题会增加他汀类药物发生横纹肌溶解的危险：年龄70 岁的老年患者，肝肾功能下降，具有心脑血管病变及与 CYP4503A4 抑制剂联合应用和葡萄糖醛酸化药物等等。其中与他汀类药物合用能增加横纹肌溶解危险性的药物包括：苯氧乙酸类（即贝特类），如吉非贝齐、非诺贝特及苯扎贝特；烟酸类；胆汁酸树脂；伊曲康唑、酮康唑及其他抗真菌唑类药物；大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素等），环孢素、四氢萘酚类，ACEI 类（米贝地尔）、雷公藤以及抗抑郁药奈法唑酮等。华法林和苯妥英抑制 CYP2C9，可增加氟伐他汀效果。西柚汁抑制 CYP3A4。贝特和烟酸都可引起肌病，与他汀联用时风险增加，尤其是吉非贝齐与他汀合用肌病危险性最大，这与药动学和药效学都有关。吉非贝齐对 CYP2C9而不是 CYP3A4 有影响，通过阻止他汀从胆汁排泌增加他汀浓度，还抑制葡萄糖醛酸化作用，他汀类药物与上述药物联合应用时要特别注意。参考文献参考文献参考文献参考文献1 国家药典委员会.临床用药须知（化学药和生物制品卷）M.第 1 版.北京:中国医药科技出版社,2011:304.2 Grundy SM，Cleeman JI，Merz CN，et alImplications of recent clinical trialsforthenationalcholesteroleducationprogramadulttreatmentpanelIIIguidelinesJJ Am Coll Cardiol，2004，144(3):720-7733 王宁,陈海平.他汀类药物致肌病的临床调查与分析J.药物不良反应杂志,2007,9(6):384-387.4 王跃娟,孙伟.横纹肌溶解所致急性肾衰竭 1 例J.中国中西医结合肾病杂志,2008,9(1):79:80.5 翁小红,王健康,姚立军.他汀类药物引起老年人横纹肌溶解症 1 例报告J.苏州大学学报(医学版),2008;28(4):611-688.6 王慧媛,赵志刚,陈晓红.药源性横纹肌溶解综合征回顾性分析J.中国医院用药评价与分析,2010,10(4):373-3767何 梅 先,宿 燕 岗.左 氧 氟 沙 星 引 起 横 纹 肌 溶 解 症 一 例 J.中 华 内 科 杂志,2001,40(12):880.8 仝其广,胡大一.他汀类药物的安全性问题J.中国实用内科杂志,2007,27(9):655-657.作者简介王来成男主任药师联系电话：159969353600516-85806825（O）单位地址：江苏省徐州市淮海西路 99 号单位名称：徐州医学院附属医院药剂科