连接蛋白突变与遗传性耳聋.pdf

中华耳科学杂志2 0 0 4年第 3卷第 3期 2 3 5 连 接 蛋 白突 变 与 遗 传 性 耳 聋 李庆忠 王秋菊 韩 东一 解放军总 医院耳 鼻咽喉一 头颈外科 解放 军耳鼻咽喉科研究所(北京 1 0 0 8 5 3)1 连接蛋白的结构与功能 连接蛋 白是形成缝 隙连接的蛋 白单位，在脊椎 动物细胞之间的通讯中起着关键作用，最近几年，越 来越多的研究发现，连接蛋 白与许多人类疾病关系 密切，连接蛋 白基因突变影响许多组织系统，并且 同 一基因突变与不 同的疾病有关 系，伴有B 一 连接蛋 白 突变的患者可 以引起听觉 系统，外周神经、皮肤以及 眼部等病变 l-9 1。缝隙连接位于细胞之间接触的区域，在不同的 组织中广泛分布。离子和其他小分子(l k D a)可以 直接通过缝隙连接，在两个细胞的细胞质之间进 行 交流，所以缝隙连接在细胞间通讯 中非常重要。它们 包括从几十到上千个跨膜半通道，也称连接小体，这 些连接小体与相邻细胞 同样的连接小体结合形成亲 水性通道，使得细胞相互接触】o l。连接小体 由六个跨 膜蛋 白(即连接蛋 白)形成。有2 O 种不同类型的连接 蛋白，根据不 同的分子量和同源性，可 以分成仅、p、y 和未分类的四种类型】。大多数连接蛋 白基因成群 存在，就像在 I 3 号染色体长臂上G J B 2、G J B 6 和G J A 3 所形成的那样，仅 和B 一 连接蛋 白基 因组结构非常相 似，有两个外显子，第一个 是非编码区，第二个外显 子包含整个编码区。连接蛋白的亚单位可 以形成相同或不同的连接 小体。因此连接小体可以由相同的连接蛋 白形成，也 可 以由不同的连接蛋 白亚单位形成。另外，连接细胞 的两个连接小体既可相 同(纯合类型通道)，也可不 作者简介：李庆 忠(1 9 6 9 一)，男，山东省 济宁市人，医学博士 研 究生，专业方向：遗传性耳聋的分子遗传病理机制研究。E ma i l：l q i n g z s i n a c o m 基金项 目：本研究 由“8 6 3”计划 面上项 目(2 0 0 1 A A 2 2 1 0 9 2)国 家 自然基金 面上项 II(A 3 0 3 7 0 7 8 2)联合 资助。同(杂合类型通道)1 2 1。连接蛋 白有四个跨膜 区，连接蛋 白的羧基、氨基 端与第二、第三跨膜区之间 的环位于细胞质 内。最近 电子晶体学研究发现，连接小体中六个连接蛋 白的 四个跨膜 区形成两个同心环。内环形成孔，外环面对 细胞膜的脂质层 l 3 1。第三跨膜区和两个细胞外 区形 成孔壁，前者使通道具有水通透性，后者参与两个细 胞连接小体的相互作用 l4 1。连接蛋 白不 同区域之 间 的相互作用对于缝隙连接通道 的通透性是至关重要 的。连接蛋 白序列的主要可 变区域位 于细胞质内，参 与通道活性的调节。缝隙连接表现 出对分子 大小 和电荷 的选 择性，对于形成连接小体的连接蛋 白亚单位来说具有特异 性 l 5】。缝隙连接通道的开 口可 以通过几种因素来调 节，一些连接蛋 白通过磷酸化、电压、酸化 或几种其 它因素来调节。缝隙连接通透性 的调节有三种 不同的形式(快速、中等和长期)，长期调节因素似乎 最易受到突变的影响 l 8 1。2内耳 的缝隙连接 内耳 中的缝隙连接位于C o r t i s 器 的支持细胞之 间，在耳蜗侧壁 的细胞 中也有发现 l9 1。已经在所有 内 耳细胞 中检测到有C x 2 6 表达。内耳中的缝隙连接被 分成两个 系统：上皮细胞缝 隙连接系统和结缔组织 缝 隙连接系统。两种 系统可以维持 内淋巴中I(+离子 高浓度 这对于维持听觉 系统的正常功能至关重要。C o r t i s 器 毛细胞受到声音 刺激 后，K 离子 流入毛 细 胞 中，然后通过缝隙连接返 回到 内淋 巴中，保持内淋 巴电位。除 了C x 2 6 之外，其它 的连接蛋 白在 内耳 中也 有 表达。与C x 2 6 一样，在小 鼠耳蜗 的支持细胞 中发 现 有C x 3 0 o l，在更低的水平上，C x 4 3 也有表达2 l 丑】。在人 和小鼠胚胎内耳组织中发现有C x 2 6 和C x 3 0 2 4 。在发 维普资讯 http:/ 2 3 6 C h i n e s e J o u rna l o f O t o l o g v Vo 1 3 No 3 2 0 0 4 育 中的小鼠耳蜗螺旋韧带 和螺旋缘 的纤维 细胞 中，有人报道有另外一个连接蛋 白(C x 3 1)表达。3 B 一 连接蛋 白与听 力障碍 GJ B2 耳聋与 多种不 同连接 蛋 白突 变有联 系。编码 C x 2 6 的基 因(G J B 2)突变在 儿童期发 生的常染 色体 隐性遗传 中占有很大 比例(在一些人群中可 以占到 6 0)引起耳聋的G J B 2 突变在1 9 9 7 年首次发现17,8,2 6 1，至今 已经报道6 0 多种不同的突变 包括剪切、无义突 变、错义突变和移码 突变 以及一种氨基酸 的缺失。有意思的是 G J B 2 突变不仅在儿童期发病 的常染色 体隐性遗传耳聋 中发现，还在散发的耳聋病人 中占 很大的比例(4 0)2 7 1。这是 由于在一定的人群 中，某 些隐性遗传突变 的携带者较多。比如在4 德系犹太 人 中有1 6 7 d e l T ：在5 日本人群 中有2 3 5 d e l C 2 9 1；在 高加索 白人的某些亚支 中3 5 d e l G占2 3【：在欧洲 3 5 d e l G携带者 比例 占到 1 5 0，与地 中海 区(1 3 5)3 O l 相 比，北欧和 中欧的 比例低(1 7 5)，这 与这些 地 区G J B 2 突变 引起 的儿童期 发病 的耳 聋的不 同比 例有相关性。在 中国人群中的研究不 同学者得出的 结论并不相 同郑文波、徐悦凡和L i u 等认为C x 2 6 基 因2 3 5 d e l C 是 中国人非综合征耳聋患者中主要的突变 方式 3 1,3 Z 3 3 1：肖自安等人检测出C x 2 6 基 因6 种多态性 改变，但未发现致病突变。蒙古人种常染色体隐性 遗 传N S H I 的C x 2 6 突变率可能低 于其他人 种 3 4 1。王 苹 等 人 认 为 中 国 人 先 天 性 耳 聋 患 者 中存 在 着 c o n n e x i n 2 6 基 因的高突变率，但突变热点与 国外报道 的不同 推测c o n n e x i n 2 6 基 因突变有明显 的种族特异 性 3 5 1。对 于G J B 2 突变所造成的隐性 遗传型耳聋来说 获得的数据 同样没有显示明显的基因型一 表型相关 性，即使在 同一 家庭 中的同样的突变，耳聋的表型也 有很大 的变化 有着不同的发病年龄 在一些病例 中 听力下降呈明显的进行性 3 6 3 7 1。尽 管G J B 2 的大多数 突变表现 为隐性遗 传或散 发病例，但也有一些罕见的突变表现为常染色体显 性遗传形式，这其 中有一些表现为非综合征 的形式(w4 4 c)3 8 1，另外有一些则与皮肤病变有关。大多数 造成常染色体显性遗传型耳聋的突变集中在第一细 胞外区域，或者位于接近跨膜 区的边界处。G J B 2 突 变M3 4 T 提出了一个有趣的问题 M3 4 T 最早是作 为显性形式发现 的，但是也发现可 以是一种多态 3 9 1 或者是与其 它G J B 2 突变有关的隐性突变4 O l。而且在 M3 4 T 突变的耳聋家系 中，有另外一种突变与耳聋表 型是分离 的 这说明M3 4 T 不是一种显性突变【4 l1。尽 管遗 传学资料显示M3 4 T 既是一 种多态又是一种有 着不 同外显率 的氨基酸改变，在爪蟾卵母细胞和海 拉(H e l a)癌细胞株上进行 的功能研究报告显示 突变 的蛋白有功能缺陷，爪蟾实验结果支持突变具有显 性 阴性效应 4 2,4 3 。结果显示M3 4 T 突变具有较 低的外 显率 既可 以是显性又可 以是隐形效应 这取决于几 种因素和其它G J B 2 的改变。GJ B6 G J B 6 和G J B 2 同在 1 3 p 1 2 _ 域，对于定位在此区 域 的耳聋 家系 在G J B 2 没 有发现突变 时 就应该 考 虑在这个 区域还有另外一个耳聋基因。G r i f a 等在一 个意大利家庭 中，发现G J B 6(C x 3 0)的一种错义突变 T 5 M导致常染色体显性遗传性迟发性耳聋 但G J B 6 的点突变并不是一种引起耳聋的常见的原因 在以 色列和法 国家系中发现了G J B 6 大片缺失 但都没有 能够确定缺失 的具体范围。C a s t i l l o 等在4 2 2 个家 系中(3 6 4 个西班牙家系和5 8 个古 巴家系)发现 了一 个 包含G J B 6 的大片段缺失(3 4 2 K b)，缺 失没有包含 G J B 2 在 内 在一个患有非综合征型语前聋的西班牙 家系中有较 高的 比例，在纯合状态或者伴 有G J B 2 突 变时发病。G J B 6 的这种大片段缺失可能是在婴儿期 引起耳聋的一个 常见原 因4 oq。但是在澳大利亚和中 国家系中却没有发现这个缺失 提示G J B 6 大片段缺 失可能只是在一定人群 中存 在4 7,3 3 1。GJ B3 1 9 9 8 年 我国夏家辉教授嘲 最早报道 了两个引起 显性遗传形式高频 听力下降 的G J B 3 突变，他们应用 同源E S T 搜索 和巢 式P C R的方法 克隆出G J B 3 基 因，并将G J B 3 基因定位在l p 3 3 一 p 3 5，在4 2 个遗传性疾病 的家系中进行筛查 在一个浙江 的耳聋家系中发现 了一个错义突变，在G J B 3 基 因编码 区的第5 4 7 个碱 基 由G突变成A使得连接蛋 白C x 3 1 的第1 8 3 号氨基 酸 由谷氨酸变成赖氨酸，同时他们还在一个湖南家 系中发现了一个无义突变，G J B 3 的第5 3 8 个碱基 由C 变成T 导致在第 1 8 0 号碱基位 置编码终 止，他们还 应用R T P C R的方法发现在小 鼠内耳组织 中有g j b 3 表 达，这进 一 步验证 了C x 3 1 与感 音 神经 聋 有关。2 0 0 0 年，L i u 等报道了两个引起隐性遗传耳聋 的G J B 3 基因突变，他们筛选 了2 5 个患有隐性遗传耳聋的中 国四川家 系，在其 中两个家系 中发现了两个G J B 3 突 变，一 个 是 在 4 2 3-4 2 5三 个 碱 基 缺 失(4 2 3 维普资讯 http:/ 中华耳科学杂志 2 0 0 4年第 3卷第 3期 2 3 7 4 2 5 d e l A T l )，导致第1 4 1 编码氨基酸一 异亮氨酸缺失；另一个是第4 2 3 个碱基由A变成G，使得 1 4 1 号氨基酸 由异亮氨酸变成缬氨酸。4 2 3 位的异亮氨酸位于连接 蛋白的第三个保守跨膜 区，对于缝隙连接孔壁的形 成是非常关键的4 8 1。2 0 0 1 年，l_ p e z B i g a s 在一个患有 外周神经病 和感 音神经性聋 的家 系 中发现 了一个 G J B 3基 因 突 变，在 1 9 6 1 9 8有 三 个 碱 基 缺 失(G A C d e 1)，导致在6 6 位天冬氨酸缺失。他们还在小鼠 耳蜗和听神经 中发现有g j b 3 表达4 9 1。GJ B1 对于外周神经病变与耳聋的关 系有一些文献 已 经报道。比如常染色体隐性遗传脱髓鞘病变、常染 色 体显性遗传神经病变I 和I I 型等。S t o j k o v i c 等报道 了 G J B 1(C x 3 2)的一种突变(R1 4 2 Q)导致X连锁 的 C h a r c o t Ma ri e T o o t h(C MT X)综合征，伴有轻度听力 下降的外周神经病变，在他们的家 系中，耳聋 和外周 神经病变在两代人同时出现，所以他们认为这两种 表型是共 同遗传。由于不是所有 的病人都伴有耳聋，所 以他们也考虑 到C x 3 2 突变 可能不是 耳聋遗传 的 唯一 因素，他们还 同时检测 了G J B 2 基 因，虽 然没有 发现突变，这也可能是 由于C x 3 2 突变而影 响 U C x 2 6 的通道 的形成，从而造成耳聋 5 O l。GJ A1 G J A1 是发现的第一个与耳聋有关 的o t 一 连接蛋 白，通过在2 6 个美籍非洲人耳聋患者 中筛查。L i u 发 现引起 常染 色体隐性遗传性耳聋G J Al(C x 4 3)突变，有三个 个体为在C x 4 3 第 1 1 个氨 基酸 由亮氨酸 变成 异丙氨 酸，由于改变 了氨 基。从 而可能 阻碍C x 在细 胞的组装、插入和细胞 内的处理过程：有一个个体为 第2 4 个氨基酸 由缬氨酸变成丙氨酸 这改变 了C x 4 3 第一跨膜区的结构。可能会影响到缝隙连接通道 的 形成。他们又在其他种族 的5 1 0 名耳聋患者 中筛查 G J A1基 因，没有发现 同样 的突变。G J A1 基 因是 唯一 一个 与耳聋有关的仪 一 连接蛋 白基 因。可能在美籍非 洲人隐性耳聋患者 中有重要作用2 2 1。4 p 一 连接蛋 白功能 障碍与耳聋 对于连接蛋 白基因的不同突变是如何引起耳聋 的，现在仍然不很清楚。尽管对于隐性遗传 的病例。大多数突变导致缺少一定的连接蛋 白有些突变改 变了在特定位置的氨基酸。可能会 出现显性阴性效 应。G J B 2 突变导致C x 2 6 缺失会影响耳蜗和C o r t i s 器 缝 隙连接 的正常模式。可能会 导致在缝 隙连接中出 现不 同类型的连接小体(由于C x 3 0 可能仍将存在而 形成同类型缝隙连接)。可以推测，耳蜗中异常的缝 隙连接模式(可能是 由于缺少某一种类型的连接蛋 白或者存在异常的连接蛋白)会影响K 离子循环途 径，这将会影响内淋巴电位，最终导致毛细胞失去功 能。显性 突变 即可能改变了连接小体 的组成或者是 连接小体 的通透性 和调节。还不知道是否在耳的胚 胎发育期缺少C x 2 6、C x 3 0 或者两者一起导致 内耳功 能障碍，而引起耳聋。研究缺少这些连接蛋 白的小 鼠 可以解决 这些 问题f 5 1。G J B 3(C x 3 1)突变有 着与C x 2 6 和 C x 3 0 不 同的耳 蜗表达方式，除了耳蜗的功能障碍，还 可能会影 响声 音信息的神经传导4 8 1。有趣的是，G J B 3 的一个终止密 码子突变表现 为显性突变，对于这个连接蛋白在特 定组 织 中是 否 有 剂量 效 应 仍 有 待 观 察。在 患有 C MT X的患者中 由于C x 3 2 突变。导致神经病变影 响 到听神经，而引起耳 聋，这与所推测 的C x 3 1 的发病 机制是 同样 的4 8 1。还不知 道G J A1(C x 4 3)突变是 怎样影 响耳蜗 中 缝隙连接蛋 白的组成，而 因此造成耳聋 的。C x 2 6 和 C x 4 3 在功能上不相容，不能组成 杂合通道5 2,5 1。需要 在功能上评估这两个连接蛋 白是怎样导致耳聋和其 它 一些 疾 病 的。5连接蛋 白与人类其他疾病 连 接蛋 白突变 除了可 以引起耳 聋外，还 与其 他一些 人类疾病 有关。在 上皮 系统 中，旌 接蛋 白 突 变 与 变 异 性 红 角 皮病(E K V)、掌跖 角 化 症(P P K)、V o h w i n k e l 综 合征和发 汗性外胚层 发育不 良(HE D)有关。R i c h a r d 等研究 了1 2 个患有 这种疾病 的家系，在其中四个 家系中发现有G J B 3 基 因突变：Ma c a r i 发现 G J B 4 基 因突 变 也 与E K V的 发病 有 关。G J B 3 和G J B 4 基 因突变提示 C x 3 1 和C x 3 0 3 在上皮 细 胞 缝 隙 连 接 形 成 中 有 重 要 作 用。造 成 P P K和 V o h w i n k e l 综合征 的是 G J B 2 突变 5 4,5 5 1。总共有五 种 突 变形式，而且 影响 的都 是G J B 2 的第 一细胞 外域(E1)，这个 区域是连接小体相 互作用 的关 键部位。说 明突变损 害了连接小 体之 间的结合 而施加 了显 性 阴性 效应。最后一个 与连接蛋 白突变有关 的皮 肤疾病是H E D 或者称作C l o u s t o n 综合征，G J B 6 的两 种 突变 由于改 变 了电压 门控特性。影 响缝 隙连 接 孔 的形成而导致该病f 3 5 6 1。在神经系统 中，与连接蛋 白突变有关的疾病是 一种 神 经 病 变一 种 X连 锁 形 式 的 C h a r e o t Ma ri e T o o t h病，患者 出现进行性的外周神经退变。维普资讯 http:/-2 3 8 C h i n e s e J o u r n a l o fO t o l o g yVo 1 3 No 32 0 0 4 导致远端 软弱无力、萎缩，感 觉减退，腱反 射减弱。G J B l 突变是造成这种疾病 的原 因，目前 已经发现 的 突变位点已经有 1 0 0 多个 5 7 1。G J B 3 突变也发现可以导 致伴有耳聋的外周神经病变。连接蛋 白突变 与眼部疾 病 的一 种特殊类 型有 关 显性 带 状 粉 尘 状 白 内障(d o mi n a n t z o n u l a r p u l v e r u l e n t c a t a r a c t s 1 表现为带状、粉末状 晶体 混 浊。G J A 3(编码C x 4 6)和G J A 8(编码C x 5 0)突变 与这 种类型的病变有关f 5 8,5 9 1。6结束语 连接蛋 白基因突变的发现开辟 了一个令人惊奇 的新领域 为耳聋患者打开一扇新 的诊断、治疗 的大 门。与缝 隙连接蛋 白的多功能特性一致，同一种连接 蛋白的不同突变可以引起不 同组织的疾病。另外，不 同连接蛋 白的突变可 以引起 同样 的或相似 的疾病。虽然大多数语前聋都是 由于缺少某种特定的连接蛋 白(C x 2 6 和C x 3 0)所致 但成年发病的耳聋则主要是 由于在几种具有显性阴性效应 的连接蛋 白错义突变 的结果。几种引起常染色体显性遗传性耳聋的突变 明显是影响到氨基酸残基，这些氨基酸残基对于连 接蛋 白正确 的组装或 门控极性(g a t i n g p o l a r i t y)都 至关重要 对于野生型连接蛋 白通道的功能有优势 抑制作用。其 中有一些氨基酸改变在它们所引起 的 疾病表型上表现出很大的变异性，这可能是 由于与 其它连接蛋 白或其它 因素相互作用 的结果，这些其 它的连接蛋 白或因素具有补偿有害作用的效果。小 鼠模型的发展和在人类发现的突变发生的研究 将 可以更好的理解这些疾病的病理生理。现在对于连 接蛋 白基因突变所引起 的疾病分子基础 的理解将被 用作对耳聋病人和家庭 的诊断工具。未来的研究将 集中在治疗的发展 能够预见，将对几年 以前还没 有能够解 决 的一些 慢性疾病 制定 出预防 和治疗措 施 参考 文献 1 B e r g o ff e n J，S c h e r e r S S，W a n s S，e t a1 C o n n e x i n m u t a t i o n s i n X-1 i n ke d Ch a r c o t Ma r i e I t h d i s e a s e S c i e nc e 1 9 9 32 62：2 0 3 9 2 O 4 2 2 Ri c h a r d G，S mi t h L E，Ba i l e y RA，e t a1Mu t a t i o n s i n t h e h u ma n c o n n e x i n g e n e GI B3 c a u s e e r y t h r o k e r a t od e r mi a v a r i a b i l i s Na t u r e Ge n e t i c s 1 9 9 8 20：3 6 63 6 9 3 L a m a r t i n e J，Mu n h 0 z-E s s e n f e l d e r G，K i b ar Z，e t a1 Mu t a t i o n s i n G J B 6 c a u s e h i d r o t i c e c t o d e r m a l d y s p l a s i a Na t u r e Ge n e t i c s，2 0 0 0 2 6：1 4 21 4 4 4 Ma c a r i F，La n d a u M，C o u s i n P，e t a1Mu t a t i o n i n t h e g e ne f o r c o n n e x i n 3 03 i n a f a mi l y wi t h e r y t h r o k e r a t ode r mi a v a ila bi l i s A me ri c a n J o u r n al o f Hu m a n Ge n e t i c s 2 0 o 0 6 7：1 2 9 61 3 0 1 5 Gr i f a A，Wa g n e r C A，D A mb r o s i o L，e t a 1 Mu t a t i o n s i n G J B 6 c a u s e n o n s y n d r o mi c a u t o semal d o mi n ant d e a f ne s s a t DF NA3 l o c u s Na t u r e Ge n e t i c s 1 9 99 2 3：1 61 8 6 X i a J H，L i u C Y，T ang，B S，e t a1Mu t a t i o n s i n t h e g e n e e n c o d i n g g a p j u n c t i o n p r o t e i n b e t a一 3 a s s o c i a t e d w i t h a u t o s o mal d o mi n an t h e a r i n g i mp a i r me n t Na t u r e Ge n e t i c s，1 9 9 8，2 0：3 7 03 7 3 7 K e l s e l l DP，D u n l o p J，S t e v e n s HP，e t a1C o n n e x i n 2 6 mu t a t i o n s i n h e r e d i t a r y n o n-s y n d r o mi c s e n s o r i n e u r al d e afn e s s Na t u r e，1 9 9 7，38 7：8 0 8 3 8 Ze l an t e L，Gasp a r i n i P，Es t i v i l l X，e t a1 Co n n e x i n 2 6 mu t a t i o n s a s s oci a t e d wi t h t h e mo s t c o mmo n form o f n o n-s y n d r o mi c n e u r o sen ser y a u t o semal rec e s s i v e d e afn e s s (D F NB 1)i n Me d i t e r r a n e ans Hu m an Mo l e c u l ar Ge n e t i c s 1 9 9 7 6：1 6 O 51 6 o 9 9 F r a n c i s P J，B e r r y V，Mo o re A T，e t a1 L e n s b io l o g y：De v e l o pme n t an d h u ma n c a t a r a c t o g e ne s i s T r e n d s i n Ge n e t i c s，1 9 9 9，1 5：1 91-1 9 6 1 0 B mz z o n e Rwh i t e T P a I l l DL Co n ne c t i o n s wi t h c 0 n n e x i n s：t h e mo l e c u l ar b asi s o f d i r e c t i n t e r c e l l u l ar s i g n a l i n g E u r J B i o c h e m，1 9 9 6 2 3 8：1 2 7 l 1 Co n d o r e l l i DF Be llu a r d o NTmv a t o S ali n a r o Ae t a1 Ex p r e s s i o n o f Cx 3 6 i n ma mma l i an n e u r o n s Br ain Re s Re v 2 0 0 0，32：7 28 5 1 2 S o s i n s k y，G Mi x i n g o f c o nne xin s i n g a p j u n c t i o n me m b r a n e c h anne l s Pr o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n al Ac a d e my o f S c i e n c e s o f t h e Uni t e d S t a t e s o f Ame ric a 1 9 9 5 9 2：9 21 09 21 4 1 3 Un g e r VM，Ku mar NM，Gi l u l a NB，e t a1 Th ree-d i me n s i o n al s t r u c t u re o f a r e c o mb i n ant g a p j u n c t i o n m e mb r a n e c h a n n e 1 S c i e n c e，1 9 9 9 28 3：1 1 7 6一l 1 8 O 1 4 Zh o u XW，Pf ab nl A，W e me r R，e t a1I de n t i f i c a t i o n o f a p o re l i n i n g s e g me n t i n g a p j u n c t i o n h e mi c h a n n e l s B i o p h y s J，1 9 9 7，7 2：1 9 4 61 9 5 3 1 5 C a o F，E c k e r t R，E an g C，N i t s c h e J M，e t a1 A q u ant i t a t i v e analy s i s o f c o n n e xin-s p e c i f i c p e rm e a b i l i t y d i ffe ren c e s o f g a p j u n c t i o n s e x p res s e d i n He L a t r ans f e c t ant s and Xe n o p u s ooc y t e s J Ce l l S c i 1 9 9 8 1 1 1：3 14 3 1 6 W h i t e TBr u z z o n e RP a I l l DLTh e c o nn e xin f a mi l y o f i n t e r c e l l u l ar c h a n n e l f o rm i n g p r o t e i n s Ki d n e y I n t e r n a t i o n al，1 9 95，48：1 1 4 81 1 5 7 1 7 La u AF，Kura ta WE，Ka n e mi t s u MY，e t a1Re g u l a t i o n o f Co n n e xin 4 3 b y t y r o s i n e p r o t e i n k i n ase s I n：Pe r a c c h i a C，e d s，Ga p J u n c t i o n s Mo l e c u l ar B asi s o f C e ll C o m mu n i c a t i o n i n He alth an d Di s e a s e，Ac a d e mi c P res s，2 0 0 0，31 53 41 1 8 Ho l d e r J W，El m o r e E，B a r r e t t J C G a p j u n c t i o n f u n c t i o n and c anc e r Canc e r Re s 1 9 93 5 3：3 4 753 48 5 1 9 K i k u c h i T K i m ura R S，P a u l DL，e t a1G a p j un c t i o n s y s t e ms i n t he ma mmali an c oc h l e a Br ain Re s Re v 2 0 0 0，3 2：1 6 3 1 6 6 2 0 Xi a A，Ka t o r i Y，O s h i m a T，e t a1 E x p res s i o n o f c o n n e xin 3 0 i n t h e d e v e l o p i n g mo u se c oc h l e a Br a i n Re s，2 0 01，8 9 8：3 6 43 67 2 1 u t e rm an n J，t e n C a t e WJ，A h e n h o ffP，e t a1 E x p res s i o n o f the g a p j u n c t i o n c o n n e xin s 2 6 and 3 0 i n t h e r a t c och l e a Ce u T i s s u e Re s 1 9 9 8 2 9 4：41 5 4 2 O 2 2 L i u X Z，Xi a)(J，A d am s J，e t a1 Mu t a t i o n s i n G J A1 f c o nn e xin 4 3 1 a r e a s s o c i a t e d wi th n o ns y nd r o mi c an t o semal rec e s v e 维普资讯 http:/ 中华耳科 学杂志 2 0 0 4年第 3卷第 3期 2 3 9 d e a f n e s s Hu ma n Mo l e c u l a r Ge n e t i c s。2 0o 1 1 O：2 9 452 95 1 2 3 L t e r ma n n J，F r a n k H G，J ab n k e K，e t a1 De v e l o p me n t a l e x p r e s s i o n p a t t e r n s o f c o n n e x i n 26 an d 一 3 0 i n t h e r a t c o c h l e a De v Ge n e t 1 9 9 9 2 5：3 0 6 3l 1 2 4 K a mme n-J o l l y K I c h i k i H，S c h o h z AW e t a 1 C o n n e x i n 2 6 i n h u man f e t ald e v e l o p me n t o f t hei n ne r e a r He ar Re s,2 0 01，1 6 0：1 52 1 2 5 Xi a AP，I k e d a K，Ka t o r i Y，e t a1Ex p r e s s i o n o f e o ma e x i n 31 i n t h e d e v e l o p i n g mo u s e c och l e a Ne u r o r e po r t 2 0 0 0。l 1：2 4 492 4 53 2 6 C a r r a s q u i l l o MM，Z l o t o g o r a J，B arg e s S，e t a1 T w o d i ff e r e n t e o ma e x i n 2 6 mu t a t i o n s i n a n i n b r e d k i n d r e d s e g r e g a t i n g n o n s y n d r o mi e r e c e s s i v e d e afn e s s：i mp l i c a t i o n s f o r g e n e t i c s t u d i e s i n i s o l a t e d p o p u l a t i o n s Hu m Mo l Ge n e t 1 9 9 7 6：21 6321 7 2 2 7 Es t i v i l l X，Fo r t i n a P，S u r r e y S，e t a1 Co n n e x i n 一2 6 mut a t i o ns i n s p o r a di c and i n h e rit e d s e n s o r i n e u r al d e afn e s s L a n c e t，1 9 98，3 51：3 9 43 98 2 8 Mo rel l R J，K i m H J，Ho o d I 2，e t a1 Mu t a t i o n s i n the e o mae x i n 2 6 g e n e(G J B 2)a mo n g As h k e n a z i J e w s w i t h n o n s y n d r o m i e r e c e s s i v e d e afn e s s N e w E n g l an d J o u r n al o f Me d i c i n e，1 9 9 8，3 3 9：1 5 0 0 1 5 0 5 2 9 F u s e Y，D o i K，H a s e g a w a T e t a1 T h ree n o v e l e o n n e x i n 2 6 g e n e mu t a t i o n s i n a u t o s o ma l r e c e s s i v e n o n s y n d r o mi e d e afn e s s Ne u r o r e p o r t 1 9 9 9 2 3：1 8 5 31 8 5 7 3 0 Ga s p a r i n i P，R a b i o n e t R，B a r b u j ani G，e t a1 Hiig h c a r r i e r f r e q ue n c y o f t h e 3 5 de l G d e afne s s mutat i o n i n Eu r o p e an po p u l a t i o n s E u r J Hu m Ge n e t，2 O o o，8：1 92 3 3 1 郑文 波 罗建 红 郦云 等 中国人 语前 非综合 征性 耳聋患 者G J