偏头痛和肥胖.doc

標題：偏頭痛和肥胖作者：柳營、永康奇美醫院神經科 吳明修、林高章 前言：偏頭痛與肥胖，是現代人常見的兩大疾病。在美國，偏頭痛女性的盛行率為18%，男性為6.5% (1)。在台灣，15歲以上成年人偏頭痛的比率女性14.4%，男性4.5%，仍為3:1 (2)，而其中3.2%更患有慢性每日性頭痛 (Chronic daily headache -CDH)。而肥胖的盛行率更高，約有64%的美國人有過重或肥胖 (3)，在台灣肥胖症比例亦高達25%，男女相當。目前已知肥胖與許多生理(例如高血壓、糖尿病、心臟血管疾病、高脂血症及乳癌等)，及心理疾病(例如社交障礙、性格異常及憂鬱症等)皆有密切相關。最近研究指出，肥胖者有較高比率的人會發生偏頭痛 (4)。然而兩者究竟有無或如何關聯，亦被多所探討。偏頭痛：偏頭痛的成因，至今仍存有不同說法。多數認為周邊神經興奮性傳導物質 (如glutamate或calcitonin gene-related peptide-CGRP)經由血流到中樞，促使腦幹及下視丘的被激活，引發頭痛。另外亦有人認為與大腦皮質的傳播壓抑 (cortical spreading depression-CSD)有關。前者指的是，一些不甚劇烈的疼痛訊號，在腦幹被不正常的解讀，它包含了神經性發炎反應 (IL-6、Cytokine等)的釋出，與後續的腦膜血管擴張；而後者(CSD)被認為和偏頭痛的預兆(aura)發生具有某些關聯。由於一連串興奮物質，及持續的發炎反應，激化了三叉神經系統，進而導致血管擴張，血漿外滲，其中亦包含了肥胖細胞的胞質釋放。 肥胖：肥胖是身體處在一個慢性低度的發炎狀態。它的特徵是在脂肪組織有過多的巨嗜細胞(macrophage) 浸潤，並且有過多的發炎物質釋出，如趨化因子(chemokine)，細胞激素(cytokine)，與脂肪細胞因子(adipocytokine) 。趨化因子如單核細胞化學引直蛋白monocyte chemo-attractant protein-1 (MCP-1) ，而細胞激素如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-)，與白細胞界素interleukin (IL)-6，-8等。肥胖與偏頭痛的相關：雖然國內王署君醫師等觀察，偏頭痛和肥胖之關連並不顯著，臨床上除女性較易發生頭痛外，似乎不特別侷限於肥胖者。然而，最近一份針對美國青少年肥胖和偏頭痛的研究，顯示質量指數(BMI-Body Mass Index)愈高者，偏頭痛頻率愈頻仍 (5)。即肥胖不會引發頭痛，但卻會讓頭痛惡化。這篇發表在著名期刊上的研究，正和幾年前的幾個大型流行病學探討BMI、陣發性偏頭痛、與慢性偏頭痛的關係互相呼應。根據Bigal等人的觀察研究 (6, 7, 8)，顯示BMI值的高低與偏頭痛的盛行率無關。但是它與偏頭痛發作的頻率有相關。以正常體重(BMI 20至25)的偏頭痛患者來看，僅4.4%其每月的頭痛次數達10至14天。但如為過重者(BMI 25至30)，則有5.8%其每月的頭痛次數達10至14天。體重達肥胖者(BMI 30)，這個數值上升到13.6%，而對於病態性肥胖者(BMI 35)，此一數值更高達20.7%。Bigal et al, 等人提出論證說明，肥胖僅和偏頭痛或慢性每日性頭痛有關，對於可能型偏頭痛 (probable migraine)，或其他陣發性頭痛、或慢性緊縮性頭痛等，肥胖並非相關或惡化因子。“肥胖不會增加偏頭痛的發生率，但與頭痛的發作頻率有關”。Adiponectin與偏頭痛：既然知道偏頭痛和肥胖有關，卻和其他頭痛無關，究竟兩者如何關聯？有別於以往的觀念，脂肪組織不再只是單存的儲存脂肪的地方。它是一個內分泌器官，參與身體整個新陳代謝的調控 (9)。它會分泌各種趨化因子，細胞激素，與脂肪細胞因子等。其中adiponectin是脂肪細胞因子中最重要的抗發炎因子，約佔所有血漿蛋白的0.01%。Adiponectin的接受器多表現在血管內皮細胞上，因此它與血管的動脈粥狀硬化亦有相當大的關係。目前已知，相對於正常體重者，肥胖者血液裡adiponectin的含量是偏低的。而多項研究結果顯示，血液中adiponectin低下者，亦容易發生心血管疾病。 由於adiponectin是個強力的抗發炎因子，它會拮抗許多發炎性趨化因子與細胞激素的作用。它會抑制腫瘤壞死因子(TNF)，與白細胞界素(IL6，IL-8)的產生；相對的，它會增加抗發炎細胞激素，如白細胞界素(IL-10)，與白細胞界素IL-1接受器拮抗體 IL-1 receptor antagonist (RA)的產生。它也會抑制發炎性趨化因子，如血管細胞吸附分子 vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1，細胞間吸附分子 intercellular adhesion molecule (ICAM)-1與E-選擇素(E-selectin)等的表現。而Adiponectin具有低、中、高分子量三種化合物，僅有高分子量(high molecular weight-HMW)之adiponectin會作用在內皮細胞，抑制細胞凋亡，刺激胰島素分泌抑制血糖，控制肥胖。亦即唯有多環之高分子量化合物，具有拮抗偏頭痛所釋出興奮物質的作用 (9,10,11)。根據Sarchielli等人於2006年Headache期刊中的報告 (12)，他們在七名無前兆偏頭痛患者的內頸靜脈抽血，發現在頭痛發作時，TNF與IL-1，IL-6會在前一小時上升，然後在後四小時後緩慢下降。而細胞間吸附分子ICAM-1亦被發現會在前兩小時上升，然後緩慢下降，甚至會降到比起始值更低。研究者發現，這些偏頭痛的患者其基礎的adiponectin是偏低的，因而無法拮抗發炎而導致的TNF、IL-1，IL-6，與細胞間吸附分子VCAM-1的上升。Munno等人於2001年Headache期刊中報告 (13)，探討白細胞界素IL-10與偏頭痛的關係。他們發現在十個使用sumatriptan的偏頭痛病人，其血中IL-10在藥物使用前後明顯不同。在sumatriptan使用後，血中IL-10明顯上升，作者認為IL-10的抗發炎作用，拮抗了偏頭痛患者釋出的發炎物質。而adioponectin正是誘導IL-10釋出的主要先趨物。後續觀察中，隨著sumatriptan的使用，亦減緩發炎物質的釋出，IL-10隨後緊接著亦下降。雖然這些報告發表在著名期刊，而偏頭痛的發作，確和上述發炎指數的上升、下降，觀察頭痛的確有加重、緩解的趨勢。但是否上述物質為主要解釋和偏頭痛的關聯呢，或是否藉由adiponectin來控制發炎反應以減少興奮物質的釋出，仍有待更多的研究來證實。結語：偏頭痛與肥胖都是常見的疾病，而兩者的關聯，近來逐漸受到重視。目前可確定的是，肥胖似乎不會增加偏頭痛的發生率，但與偏頭痛的發作頻率有關。另外，adiponectin這個脂肪組織所調控的重要抗發炎因子，間接或直接影響體內發炎物質如TNF，IL-1、6、8、10，cytokine，VCAM等，甚至調控CGRP，藉以彰顯興奮傳導物質在周邊及中樞對偏頭痛的影響。最近的研究顯示，adiponectin確和偏頭痛的致病機轉有關。期待未來能更釐清肥胖、adiponectin、與偏頭痛的關係，藉以發展出更全面、更徹底的偏頭痛治療方式。REFERENCE:1. Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, et al. Prevalence of migraine in the United States. JAMA 1992; 267:64-69.2. Wang SJ, Fuh JL,Young YH, et al. Prevalence of migraine in Taipei, Taiwan: a population-based survey. Cephalalgia 2000; 20: 566-572.3. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, et al. Prevalence and Trends in Obesity Among US Adults, 1999-2000. JAMA2002; 288:1723-1727. 4. Bigal ME, Liberman JN, Lipton RB. Obesity and migraine: A population study. Neurology 2006; 66:545-550.5. Ford ES, Pearson LC, Zhao WS, et al. Body mass index and headaches: findings from a national sample of US adults. Cephalalgia 2008; 28:1270-1276.6. Bigal ME, Tsang A, Loder E, et al. Body Mass Index and Episodic Headaches. A Population-Based Study. Arch Intern Med2007; 167:1964-1970. 7. Bigal ME, Lipton RB. Obesity is a risk factor for transformed migraine but not chronic tension-type headache. Neurology 2006; 67:252-257.8. Bigal ME, Lipto RB, Holland PR, et al. Obesity, migraine, and chronic migraine- Possible mechanism of interaction. Neurology 2007; 68: 1851-1861.9. Peterlin BL, Bigal ME, Tepper SJ, et al. Migraine and adiponectin: is there a connection? Cephalalgia 2007; 27: 435-446.10. Peterlin BL. The role of the Adipocytokines Adiponectin and Leptin in Migraine. J Am Osteopath Assoc 2009; 109: 314-317.11. Peterlin BL, Alexander G, Tabby D, et al. Oligomerization state-dependent elevation of adiponectin in chronic daily headache. Neurology 2008; 70: 1905-1911.12. Sarchielli P, Alberti A, Baldi A, et al. Proinflammatory Cytokines, Adhesion Molecules, and Lymphocyte Integrin Expression in the Internal Jugular Blood of Migraine Patients Without Aura Assessed Ictally. Headache 2006; 46:200-207.13. Munno I, Marinaro M, Bassi A, et al. Immunological Aspects in Migraine: Increase of IL-10 Plasma Levels During Attack. Headache 2001; 41: 764-767.REFERENCE:14. Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, et al. Prevalence of migraine in the United States. JAMA 1992; 267:64-69.15. Wang SJ, Fuh JL,Young YH, et al. Prevalence of migraine in Taipei, Taiwan: a population-based survey. Cephalalgia 2000; 20: 566-572.16.