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辛伐他汀和非诺贝特联合应用于混合型高脂血症的近期疗效和安全性观察张林虎,张 虹,张变花,李 蕊,原道晋摘要:目的 评价联合应用辛伐他汀和非诺贝特对混合型高脂血症病人的调脂作用和安全性。方法 60 例原发混合型高脂血症病人,随机分为两组,辛伐他汀治疗组(单药组)30 例,睡前服用辛伐他汀 10 mg;辛伐他汀联合非诺贝特治疗组(联合组)30 例,睡前服用 10 mg 辛伐他汀和早午各 100 mg 非诺贝特。两组均治疗 8 周,观察调脂疗效和不良反应。结果 治疗后两组各项血脂指标与治疗前比,除单药组三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与治疗前相近外,其余各指标均有显著改善(P 0.01),且以联合组改善最明显,总胆固醇(TC)从(7.01?0.33)mmol/L 降至(4.91?0.32)mmol/L,LDL-C 从(4.32?0.39)mmol/L,降至(2.63?0.32)mmol/L;TG 从(3.62?0.36)mmol/L 降至(1.52?0.22)mmol/L;HDL-C 从(0.89?0.03)mmol/L 升至(1.14?0.04)mmol/L。联合组 TC、LDL-C、TG 的达标率分别为 50.0%、53.3%、56.7%,三项全部达标者占 46.7%,明显高于单药组(P 0.05),具有可比性。详见表 1。表 1 两组临床资料比较组别n 性别(例)男女年龄(岁)高血压(例)糖尿病(例)冠心病(例)吸烟(例)单药组30181253?101771011联合组30201055?1216712101.3 方法 单药组服用辛伐他汀片(舒降之片,美国默沙东中国有限公司生产)10 mg/d,晚睡前一次顿服;联合组加用非诺贝特胶囊(微粒化力平脂胶囊,法国利博尼亚公司生产),服药方法参照任景怡等 3试验法:辛伐他汀片 10 mg/d,晚睡前一次顿服;非诺贝特胶囊早午各 10 mg,共 20 mg/d。疗程均为 8 周。治疗期间病人保持治疗前的生活和饮食习惯不变,不用其他干扰血脂代谢的药物。治疗前后对病人进行体检和血清学指标检测。1.4 观察指标及测定方法1.4.1 血脂参数测定 治疗前和治疗后第 8 周末化验血清T C、TG、HDL-C、LDL-C,血脂测定在严格质控条件下进行:取血前 24 h 禁酒及高脂饮食,不做剧烈运动,空腹 12 h(过夜)后抽静脉血标本,及时分离血清,采用酶学比色法(奥林巴斯系统试剂盒)在 OLYMPUS AU2700 型全自动生化分析仪上测定T C、TG、HDL-C 浓度,LDL-C 浓度据 Friedwald 公式计算得出。1.4.2 血清学检查 分别于治疗前和治疗第 4 周时检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、血尿酸(UA)、肌酸激酶(CK)、血常规、尿常规等。若 ALT 和/或 CK 超过正常上限 3 倍以上,则终止试验。1.5 疗效判定标准 显效:达以下任一项者,TC 下降20%,TG 下降40%,HDL-C 升高0.26 mmol/L;有效:达以下任一项者,TC 下降 10%20%,TG 下降 20%40%。HDL-C升高(0.10 0.26)mmol/L;无效:未达到有效标准者。达标率:降脂治疗的靶目标依据 1997 年中华心血管病杂志编委会血脂异常防治对策专题组关于血脂异常防治建议,无动脉粥样硬化疾病,但有冠心病危险因子者:血清 TC 5.2 mmol/L;LDL-C3.12 mmol/L;TG 1.70 mmol/L。有动脉粥样硬化疾病者:血清 T C 4.68 mmol/L,LDL-C 2.6 mmol/L,TG 1.70 mmol/L。1.6 统计学处理 计量资料以均数?标准差(x?s)表示,计数资料以率表示,差异用配对或组间 t 检验或 V2检验判定。2 结 果#300#CHINESE JOURNAL OF INTEGRATIVE MEDICINE ON CARDIO-/CEREBROVASCULAR DISEASE April 2006 Vo1.4 No.42.1 两组治疗前后血脂变化(见表 2)表 2 两组治疗前后血脂变化(x?s)mmol/L时间nT CLDL-CTGHDL-C单药组 治疗前306.88?0.254.26?0.263.56?0280.88?0.03 治疗后305.23?0.261)3.01?0.241)3.13?0.290.91?0.04联合组 治疗前307.01?0.334.32?0.393.62?0.360.89?0.03 治疗后304.91?0.321)2.63?0.321)1.52?0.221)2)1.14?0.041)2)组内治疗前后比较,1)P 0.01;与单药组治疗后比较,2)P 0.05 0.05 0.05)。3 讨 论血脂紊乱是冠心病一个主要危险因素,其中 TC 和 LDL-C最为重要,他汀类药物良好的降低 TC 和 LDL-C 的作用使心血管事件的发生率和死亡率明显下降。然而研究表明 TG 和HDL-C 异常也是冠心病的危险因素。高 TG 血症可导致小而密 LDL 增多和 HDL-C降低,这一脂质三联征被称为致动脉粥样硬化脂蛋白谱 4,是冠心病新的脂质危险因素;HDL 对动脉血管壁 有直接的保护作用 5,并能 使动脉粥样硬 化病变消退 6,低HDL-C血 症是 冠心 病强 有力的 预测 指标 7,血HDL-C浓 度与 冠心 病发 病 危险 呈独 立负 相 关。2004年ACP/ADA 降脂指南 1,2提出除使 LDL-C 达标外尚应使 TG和HDL-C 达标。他汀类药物是通过抑制 HMG-CoA 还原酶,使胆固醇在肝脏的生物合成减少,而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平;同时可通过对 Rho 信号通路的抑制激活过氧化体增殖体激活受体A,上调 apoAI mRNA 表达 9。其降低 LDL-C 作用较强,但降低 TG 和升高 HDL-C 作用较弱。贝特类药物通过激活过氧化体增殖体激活受体A,增加了 apoAI、脂蛋白脂酶、清道夫受体 B类 I 型等的合成,从而降低 TG、升高 HDL-C,但降低 TC 和 LDL-C 作用较弱。从药物作用机理分析两者合用在降低 T C和 LDL-C 的同时,可进一步提高过氧化体增殖体激活受体A的活性,增强药物调节 TG 和HDL-C 的作用,达到全面调脂的疗效。对混合型高脂血症病人的治疗有增加他汀类剂量 2和联合他汀类与贝特类或烟酸类 1,2两种建议。但是资料表明 10使用较大剂量他汀类药物在获得有效降脂的同时,严重不良反应的风险则呈剂量依赖性关系。从 PROVE-IT 研究 10、AtoZ 研究 11、T NT 研究 12也可以看到该现象。故不是最佳方案。本试验按后者方法观察了小剂量辛伐他汀和非诺贝特联用的降脂效果,结果显示,达标率 TC、LDL-C、TG 分别为50.0%、53.3%、56.7%,三项全部达标率为 46.7%。各项均优于同剂量辛伐他汀单药治疗,且疗效显著,副反应轻微。但是因为他汀类特有的肌溶解和肝毒性等严重毒副反应呈剂量依赖性,特别是与影响细胞色素 P450同工酶尤其是 3A4 活性的药物合用,可能会增强其毒性。故在用量和联合用药方面应该慎重。同时要向病人进行相关知识教育,加强监测力度及早发现及时处理。小剂量辛伐他汀和小剂量非诺贝特联用近期即可获得满意的全面调脂疗效且安全副反应少,值得临床使用。参考文献:1Snow V,Aronson MD,Hornbake ER,et al.L ipid control in the man-agement of type 2 diabetes mellitus:A clinical practice guideline fromthe American College of Physicians J.Ann Intern M ed,2004,140:644-649.2American Diabetes Association.Dyslipidemia management in adultswith diabetes J.Diabetes Care,2004,27(Suppl):s68-s71.3 任景怡,陈红,罗宇.联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合型高脂血症的疗效及安全性观察 J.中华心血管病杂志,2005,33(2):122-126.4 Grundy SM.Hypertriglyceridemia,atherogenic dyslipidemia,and themetabolic syndrome J.Am J Cardiol,1998,81(4A):18B-25B.5 Navab M,Van Lenten BJ,Reddy ST,et al.High-density lipoproteinand the dynamics of atherosclerotic lesions J.Circulation,2001,104:2386-2387.6 Rong JX,Li J,Reis ED,et al.Elevating high-density lipoproteincholesterol in apolipoprotein E-deficient mice remodels advancedatherosclerotic lesions bydecreasingmacrophage and increasingsmooth muscle cell content J.Circulation,2001,104:2447-2452.7 Sacks FM.The role of high-density lipoprotein cholesterol in theprevention and treatment of coronary heart disease:Expert group ree-ommendations J.Am J Cardiol,2002,90:139-143.8 Martin G,Duez H,Blanquart C,et al.Statin-induced inhibition of theRho-signaling pathway activates PPARa and induces HDL apoA-1 J.JCin Invest,2001,107:1423-1432.9Igel M,Sudhop T,vonBergmann K.Metabolism and drug interactions#301#中西医结合心脑血管病杂志 2006年 4月第 4卷第 4期of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A-reductase inhibitors(statins)J.Eur J Clin Pharmacol,2001,57:357-364.10 Cannon CP,Braunwald E,Cabe CH,et al.Comparison of intensiveand moderate lipid-lowering with statins after acute coronary syn-dromes J.N Eegl J Med,2004,350:1-10.11 deLemos JA,Blazing MA,Wiviot SD,et al.Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronarysyndromes J.JAMA,2004,292:1307-1316.12 Rose JC,Grundy SM,Waters PD,et al.Intensive lipid lowering withatorvastatin patients with stable coronary disease J.N Engl J Med,2004,352:1425-1435.作者简介:张林虎(1960),男,毕业于山西医科大学,副主任医师,现工作于山西省人民医院(邮编:030012);张虹、张变花、李蕊、原道晋,工作于山西省人民医院。(收稿日期:2006-03-03)(本文编辑 郭怀印)缬沙坦对原发性高血压病人血管内皮功能的影响张印明,高卫国摘要:目的 探讨缬沙坦对原发性高血压(EH)病人血管内皮功能的影响。方法 检测应用缬沙坦治疗前后 EH 病人血压、血管内皮素-1(ET-1)及一氧化氮(NO)的变化,并进行分析。结果 应用缬沙坦后,EH 病 人血压显著下降(P 0.01)、ET-1明显降低(P 0.01),NO明显升高(P 0.01)。结论 缬沙坦可有效降压,并能逆转 EH 病人血管内皮功能紊乱。关键词:高血压;内皮素;缬沙坦Effect of Valsartan on Endothelial Function in Patients with Es-sential HypertensionZhang Yinming,Gao Weiguo/Department of Cardiology,Yankuang Group GeneralHospital,Shandong(Zhoucheng 273500)Abstract:Objective To explore the effect of Valsartan on endothelial function in patients(pts)with essential hypertension(EH).Methods Blood pressure,ET-1 and NO va-lue were determined and analyzed in 30 pts with EH pre-and post-therapy of Valsartanfor 4 weeks.Results The plasma ET was higher inpts thanthat in the control group(P 0.01)NO was lower in pts than that in the control group(P 0.01).Both ofblood pressure and plasma ET were reducer greatly(P 0.01),while serum NO was in-creased significantly(P 0.01)following Valsartan for 4 weeks.Conclusion Valsartanmight be effective in the treatment of hypertension and might reverse the disturbance ofimpaired endothelial function in pts with EH.Key words:hypertension;endothelial function;Valsartan中图分类号:R544.1 R255.3 文献标识码:B 文章编号:1672-1349(2006)04-0302-02 缬沙坦(valsartan)是一种血管紧张素(Ang)的 AT1受体拮抗剂,是一种新型降压药物。本研究观察了缬沙坦对原发性高血压(EH)病人的降压作用及对内皮功能的影响。1 资料与方法1.1 一般资料 按 1999年 WHO/ISH 1定义和分级诊断标准确诊,共入选 30 例(治疗组),其中高血压 级 10 例,级 13例,级 7例;男 21 例,女 9 例;年龄 46 岁 68 岁(50 岁?9岁),均排除继发性高血压,心、脑、肝、肺、肾及炎症和自身免疫性疾 病。另设健 康对照 组30名,男20名,女10名,年 龄45岁 66 岁(52 岁?6 岁)。两组间除血压外其余均无统计学意义。1.2 给药方法 入选者至少停用影响血压的药物 5个半衰期,先给予缬沙坦(商品名代文,北京诺华制药有限公司产品)80mg,每日 1 次,晨起口服。2周后无效者改为 160 mg 口服,每日1 次,共 8 周。1.3 内皮细胞功能的分子标志物检测 服药开始前及 4 周后,分别采集空腹静脉血测定:血浆内皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)、肝肾功能及电解质。采用 RIA 法测定 ET-1(东亚免疫技术研究所提供试剂盒);NO 采用硝酸还原酶法测定(弘阳生物技术有限公司提供试剂盒)。以上操作严格按照说明书进行。以 ET-1、NO 变化反映血管内皮功能。1.4 统计学处理 统计学分析采用 SPSS 10.0 软件进行。计量资料以均数?标准差(x?s)表示,两组间比较采用 t 检验,以 P 0.05 有统计学意义。2 结 果缬沙坦治疗后,EH 病人收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均显著降低(P 0.01);治疗前,EH病人ET-1明显高于对照组(P 0.01),NO 明显低于对照组(P 0.01);治疗后,ET-1 明显降低(P 0.01),NO 明显提高(P 0.01)。治疗前后肝肾功能及电解质无明显变化,无严重不良反应发生,无因严重不良反应而停药者。详见表 1。#302#CHINESE JOURNAL OF INTEGRATIVE MEDICINE ON CARDIO-/CEREBROVASCULAR DISEASE April 2006 Vo1.4 No.4