血管性痴呆的发病机制.pdf

血 管 性 痴 呆 的 发 病 机 制贾建军,王鲁宁,汤洪川(解放军总医院南楼神经内科,北京 100853)摘要:对血管性痴呆(vascular dementia,VD)的命名历史、主要发病机制及组织病理学改变进行了系统的论述。脑血管损害、脑白质疏松以及Alzheimer病(AD)样的组织学改变可能是VD发生的机制,这些因素在VD的发病过程中又有着必然的联系。关键词:痴呆,血管性;Alzheimer病;白质疏松症中图分类号:R 749.1 文献标识码:A 文章编号:1009-0126(2000)02-0139-04Pathogenesis of vascular dementiaJIA Jian2jun,WANGLu2ning,TANG Hong2chuan(Chinese PLA General Hospital,Beijing100853,China)Abstract:The nominate history,main pathogenesis and primary pathological changes of vascular dementia(VD)are reviewed in this article,It is concluded that the damage of brain vessels,Leukoaraiosis and theAlzheimer2like histlogical changes in the brain may be the underlying pathogenesis of VD and they have inter2relation in the course of occurrence of VD.Key words:dementia,vascular;Alzheimer disease;leukoaraiosis收稿日期:1999-11-15作者简介:贾建军,男,1966年9月生,硕士,主治医师,从事神经内科专业 对血管性痴呆(vascular dementia,VD)的认识是一个漫长而复杂的过程,就其命名而言,在欧美等地方过去一直沿用缺血性痴呆(ischemic dementia)这个名称,直到1970年,T omlison从部分痴呆病人脑组织病理学研究中发现了脑软化灶或梗死区,才将其定名为动脉硬化性痴呆。1974年,Hachinski等1经组织病理研究证实,多发性双侧半球缺血性梗死是导致认知功能下降的直接原因,又提出“多发性脑梗死性痴呆”(muti2infarct2dementia,MID)的诊断,并作为一个特殊的疾病实体应用于临床。但是作为VD的原因不仅仅是多发性脑梗死,大块的或重要部位的单一小梗死灶也可导致痴呆的发生。另外,出血性、低血流灌注及低氧耗脑损害也是VD发生的原因。因此,多发性脑梗死性痴呆也不能概括血管病变引起智能减退的全部因素。后又有人提出血管性认知功能损害的命名,但这只是从病因学上确认认知功能损害是来源于脑血管病的一种探索,未被普遍认可。1992年,世界卫生组织(WHO)颁布的 ICD210精神及行动障碍分类 中统一了血管性痴呆的命名,目前,这一病名已经越来越广泛地被人们接受。由于VD是目前老年期痴呆中可预防和有希望治疗的痴呆之一,故越来越多的学者将痴呆研究的重点转移到VD上来。既往的研究已明确了VD发病的部分理论根据,但尚无一种理论能圆满地解释其真正的发病机制。随着现代影像学技术、基因技术及组织病理学的发展,使人们更加深入地认识到除血管损害的因素外,合并脑白质疏松以及脑萎缩时Alzheimer病(AD)样的组织学改变可能是VD发生的病理基础。1 脑血管损害研究结果证实,一半以上的VD是由于脑血管损害的结果2,在以下几种常见情况下,任何一种因素都可能导致VD的发生。1.1 多发性脑梗死(MID)皮层或皮层下,更多见的是两者同时发生的多发性脑梗死可导致智能减退,最终发展为痴呆。毫无疑问,智能减退甚至痴呆发生在足够的脑组织损害以后。T omlison等经尸检研究发现,脑梗死灶的体积与痴呆的发生有着密切931中华老年心脑血管病杂志2000年4月 第2卷 第2期ChinJ G eriatr Cardiovasc Cerebrovasc Dis Apr 2000 Vol 2 No 2的关系,估计70%以上的VD患者脑组织损害的体积在50 ml以上(6080 ml),而损伤体积达到100 ml或100 ml以上者,绝大多数多发性脑梗死患者发展为痴呆3。这是由于脑多发性梗死时脑动脉狭窄或闭塞,致使脑组织灌注量减少,神经细胞兴奋性降低,导致脑代谢率下降而引起思维过程缓慢,认知功能下降。多数研究结果表明,发生在优势半球的多发性脑梗死灶较之对侧更容易导致智能减退甚至痴呆的发生。王新德等4报道了15例VD患者,其梗死灶均发生在优势半球。1.2分水岭区梗死(water2shed infarct)血压急剧下降,脑血流灌注骤降可导致脑内2个主要动脉支配的边缘地带发生单侧或双侧半球大片梗死,称分水岭区梗死,多见于严重的颈内动脉闭塞或狭窄,也可见于持续性低血压或休克。Samson等对12例患严重颈内动脉闭塞而颈内外侧支循环建立的患者行血管造影证实单侧颈内动脉闭塞,不但病侧半球局部血流量明显降低,而且由于脑内盗血的发生,致使对侧半球血流量也相应降低,指出这种脑血液灌注的降低,也可导致VD的发生5。1.3 多发腔隙性脑梗死(multiple lacuner infarcts)指直径为0.52.0 mm的深穿支动脉发生的类纤维蛋白样退变和透明样变引起脑梗死。单一的或数目较少的腔隙梗死灶一般不引起神经系统的症状与体征,往往长时间被人们忽视,但已构成对认知功能的损害。随着腔隙病灶的增多,部分患者可表现出进行性智能减退,最后导致VD的发生6。学者们对梗死灶的数目与痴呆的关系看法不同。但多数人认为,腔隙梗死灶数目愈多,愈易患痴呆。1.4 重要部位的梗死(strategic infarct)临床上部分患者首次发生脑梗死便出现认知功能的减退,影像学检查发现这类患者脑梗死的范围不大,梗死组织体积可能只有几毫升,但就其病灶的部位而言,多位于大脑后动脉供血区,如丘脑、海马、尾状核及角回等部位。这些部位出现即使是单一小梗死灶就可能导致痴呆的发生。如角回梗死后,可出现流利性失语,伴有失写、失读、记忆障碍和定向障碍。丘脑穿透动脉损害引起丘脑旁正中梗死产生的丘脑症侯群,表现为嗜睡、凝视麻痹、情感淡漠、反应迟钝同时有记忆丧失。Tatemichi等7对66例血管性痴呆患者的病变部位进行研究后发现,与痴呆发生关系密切的部位常见于优势半球丘脑及颞中下回等部位。2 脑白质疏松(leukoaraiosis,LA)LA主要指病变位于皮层下,特别是脑室周围的深部白质区受缺血等因素的影响而导致的脱髓鞘改变。近年来,随着现代影像学的发展,皮层下白质改变的检出率明显增加,使人们认识到LA不仅是衰老过程的部分表现,而且可以使脑血管病发生的危险性增加,成为VD的又一个独立危险因素8。早在1894年,Otto Binswanger就描述了一种由白质缺血引起的皮层下痴呆,被后人称之为Binswanger病。尽管该病原来只是一个病理型描述而非临床诊断,但人们仍认为它是因再发的类卒中事件而导致的缓慢进展的智能损害的结果。然而,在该病的研究过程中,由于皮层下缺血的实验模型不易建立,加之有些病变特征经常在临床上误导,以致很难与其他类型的痴呆鉴别开来。自从CT、MRI问世以来,人们确信LA比以前所知的要常见的多。虽然多种原因可引起LA,但年龄增长和缺血仍是最常见的原因。有资料表明,约10%的正常老年人有LA,其发生率随年龄增长而增高。CT结果显示,85岁老年人LA发生率可达30%,MRI显示其发生率更高,接近100%。病理研究发现,白质损害代表了脱髓鞘区域发生了反应性神经胶质细胞增生并玻璃样变或纤维化以及血管壁增厚的动脉硬化性病变同时伴随白质内小动脉和穿过白质内的小动脉管腔狭窄。这种损害可以导致皮层与皮层下区域的联系通路中断。再者,白质对缺血的脆弱性取决于它由长的穿透性小动脉末端供血,这些小动脉来自脑底部和脑组织表面,经长距离的极小吻合而形成9。最近的研究结果表明,轻度LA患者可有轻微神经心理方面的改变,如思维过程缓慢、注意力不集中等。当LA超过总体积的25%时,即可导致痴呆10。Terayama等11发现,在多发性脑梗死患者中,诊断为痴呆者的LA远比非痴呆者重,痴呆者的白质血流灌注量弥散性减少,程度也较重。皮层血流灌注量除和非痴呆者一样在额叶、颞叶减少外,枕叶也受累。认为缺血引起的LA是多发性脑梗死患者认知功能减退的决定因素。伴有皮层下梗死和白质异常的常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)是最近几年欧美等国家新发现的一种脑部小动脉常染色体显性遗传性疾病。临床表现为中年前期起病,不伴高血压,反复发作的短暂性脑缺血发作(TIA)或脑卒中,后演变为痴呆,有明确的家族史。MRI T2加权像显示,脑深部均匀分布的点状和结节状高信号,T1加权像示低信号,尤其在侧脑室周围和半卵圆中心,也可见于基底节和桥脑,提示腔隙性脑梗死,脑白质联合区T2高信号,未累及U纤维,不伴有皮层损害12。病理研究结果041中华老年心脑血管病杂志2000年4月 第2卷 第2期ChinJ G eriatr Cardiovasc Cerebrovasc Dis Apr 2000 Vol 2 No 2表明,脑部直径小于400m的深穿支动脉中层有嗜锇样颗粒沉积,血管腔继发性狭窄,平滑肌细胞结构改变,使得正常的自动调节反射破坏,而引起白质缺血损伤。遗传学研究除明确的常染色体显性遗传家系图谱外,T ournier等通过对2个不相关的家系基因连锁分析定位于染色体19 q 12的基因位点上,应用微卫量标记进一步将定位点局限到2 cM的区域13。3 脑萎缩时AD样的组织学改变影像学研究结果表明,脑萎缩与VD的发生有着密切关系。如前所述,T omlinson等曾指出,导致VD发生的脑梗死的体积不得少于50 ml,甚至超过100 ml才会发生痴呆。但当脑梗死容积在50 ml以下时,脑萎缩的存在及其严重程度对VD的发生与进展有重要意义3。在VD患者的影像学研究中,表示脑萎缩特征性的指数多有变化,如脑沟、脑裂及蛛网膜下腔间隙增宽、侧脑室扩大、脑室与脑横径比例增加等,有人甚至对海马等部位萎缩是否为AD的特征性变化提出质疑。Laakso等14对临床诊断的9例VD患者的海马结构进行了影像学研究,结果发现,这些患者的海马高度、脉络裂宽度、钩间距等线性指数及海马体积均有改变。临床上大量未被识别出的智能减退的脑萎缩患者,其脑组织病理学检查可见神经细胞缺失,老年斑形成及神经原纤维缠结等改变,但这些尚未构成诊断AD的标准,称AD样组织学改变。缺血以及其他类型的脑血管病可以促进这种改变与痴呆发生的联系,增加这种潜在的痴呆发病的易感性,缩短痴呆的临床前期。Henono等15对部分VD患者的智能状况进行追踪观察后,发现原来无智能减退的病人,在第1次缺血发生后痴呆发病率可增加50%,这种状况难以用梗死灶的范围或其部位来解释,认为是脑组织中AD样的组织学变化起了重要作用。Jeff Vic2toroff等16对196例痴呆患者进行了多中心的临床与病理研究,结果发现VD患者中约55%的脑组织病理中可见到AD样的组织学改变。ApoE等位4首先被确定为AD的易感基因17。后许多研究结果表明,4可能与VD的发生有关。我国上海的调查结果也表明VD病人ApoE4出现频率为22.0%。显著高于对照组的10.2%,这些患者均有明确的脑卒中史及脑梗死的影像学证据18,从而证实ApoE4与脑卒中密切相关,其原因可能是ApoE的异构体在神经系统修复中起一定作用19。遗传性淀粉样变性脑出血也是VD的一种特殊类型,临床表现为中老年发病,反复多次脑出血和进行性痴呆。病理研究发现,除脑血管广泛淀粉样沉积、多发性出血灶及白质弥漫性损害外,可见老年斑样结构等AD样的组织学改变20,进一步说明VD的发生与AD的组织学变化有密切关系。与其他老年性疾病一样,VD的发病率随年龄的增长而成倍增加,对这种相关性的报道结果比较一致,说明增龄也是VD的一个重要致病因素。总之,VD的发生是一个多因素的过程,可能是脑血管损害、AD样组织结构变化、白质疏松以及衰老等综合作用的结果。其中脑血管病、白质疏松可导致智能损害已得到公认,脑萎缩时AD样的组织学变化引起VD的报道目前并不多见,有待于进一步研究探讨。参 考 文 献1Hachinski VC,Lassen NAA,Marshall Jet al.Multi2infarct de2mentia a cause of mental deterioration in the elderlyJ.Lan2cet,1974,11:207-209.2Pasquier F,Leys D.Why are stroke patients prone to developdementiaJ?J Neurol,1997,244:135-142.3Loeb C,Gandolfo F,Bino G.Intellectual impairment and cere2bral lesions in multiple cerebral infarcts.A clinical computedtomography studyJ.Stroke,1998,19:560-565.4 王新德,陈海波,蔡晓杰 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interna2141中华老年心脑血管病杂志2000年4月 第2卷 第2期ChinJ G eriatr Cardiovasc Cerebrovasc Dis Apr 2000 Vol 2 No 2tional workshop on CADASILJ.Stroke,1994,25:704-707.13Ducros A,Nagy T,Alamowitch Set al.Cerebral autosomaldominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoenko2phalopathy,genetic homogeneity and mapping of the locuswithin a 2cM intervalJ.Am J Hum Genet,1996,58:171-181.14Laakso MP,Partanen K,Riekkinen Pet al.Hippocampal vol2umes in Alzheimer disease,Parkinson disease with and withoutdementia,and in vascular dementia:an MRI studyJ.Neurol2ogy,1996,46:678-681.15Henono H,Durien I,Lucas Cet al.Dementia in strokeJ.Neurology,1996,47:852-853.16Jeff Victoroff.Multicenter clinicopathological correlation in de2mentiaJ.AmJ Psychiatry,1995,152:1476-1484.17Tapiola T,Lehtovirta M,RamnergJet al.CSF tau is related toapolipoproteim E genotype in early Alzheimer diseaseJ.Neu2rology,1998,50:169-174.18Katzman R,Zhang MY,Chen PJet al.Effectsof apolipoproteinEon dementia and aging in the Shanghai survey of dementiaJ.Neurology,1997,49:779-785.19Rubinsztein DC,Apolipoprotein E.A review of its roles in li2poprotein metabolism,neuronal growth and repair and as a riskfactor for Alzheimer diseaseJ.Psychol Med,1995,25:223-229.20Hoan J,Lanser BK,Zijerreld Iet al.Dementia in hereditarycerebral hemorrhage with amyloidosis2Dutch typeJ.ArchNeurol,1990,47:965-967.(上接第127页)为好转,0%17%为无效,0以下为恶化2。出院时及出院12周均应用Barthel指数2进行日常生活活动(ADL)能力的评定,总积分由0100分,100分为独立,7595分为轻度依赖,5070分为中度依赖,2545分为重度依赖,020分为完全依赖。2 结 果在每个入组病人均完成出院12周的ADL后由课题组统一揭盲。本中心揭盲结果:治疗组19例,对照组16例。经统计学检验证实,两组之间在年龄、发病时间、用药时间、治疗前神经功能评分及治疗前纤维蛋白原值均无显著差异,说明两组资料具有较好的可比性(表1)。表1 两组治疗前各参数比较(?xs)组别年龄(岁)发病2用药时间(h)治疗前神经功能(分)治疗前FG(gL)治疗组6811166251431554对照组71713718934358 注:FG为纤维蛋白原治疗2周后疗效评定结果:治疗组:痊愈0;显效4例;好转7例;无效4例;恶化4例。恶化4例中有2例死亡。对照组:痊愈1例;显效3例;好转7例;无效3例;恶化2例。无死亡。但治疗组与对照组比较神经功能改善程度无显著差异。Barthel指数变化结果:治疗组出院时评定,独立者2例,轻度依赖者2例,中度依赖者6例,重度依赖者4例,完全依赖者3例;出院12周时评定,独立者6例,轻度依赖者4例,中度依赖者4例,重度依赖者3例,无完全依赖者。对照组出院时评定,独立者3例,轻度依赖者1例,中度依赖者5例,重度依赖者6例,完全依赖者1例;出院12周时评定,独立者3例,轻度依赖者6例,中度依赖者6例,重度依赖1例,无完全依赖者0。但治疗组与对照组比较无差异。治疗组和对照组比较,血清纤维蛋白原水平较对照组明显下降,而PT和白陶土部分凝血活酶时间无差异。3 讨 论我们的结果表明,纤维蛋白原的下降在治疗后2 d,4 d,6 d均较对照组显著,再次证明降纤酶具有降低血清纤维蛋白原的药理作用,提示其可能对血栓的形成和溶解有干预作用。由于本次临床验证采用双盲法,较之开放性试验的结果更为可靠。在疗效评定和神经功能评分方面,降纤酶并未比安慰剂更为有效,提示在24 h这一治疗时间窗内,降纤酶对脑梗死急性期的治疗和康复作用尚需进一步的验证。进一步分析发现,治疗组中2例发病6 h内用药者均达显效,因此,如有可能应选择各种不同的治疗时间窗作研究。12周Barthel指数变化提示,24 h内应用降纤酶治疗急性脑梗死对患者的近期康复作用也不大,但远期效果不详。本组治疗观察期间未发现任何不良反应,有2例用药第2天纤维蛋白原未测出,但凝血时间和凝血酶原时间仍正常,且未有临床出血倾向。因此,降纤酶治疗急性脑梗死是安全的。241中华老年心脑血管病杂志2000年4月 第2卷 第2期ChinJ G eriatr Cardiovasc Cerebrovasc Dis Apr 2000 Vol 2 No 2