解热镇痛抗炎药.pdf

1解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs 1掌握本类药解热、镇痛、抗炎的作用特点及其与PG合成的关系。2掌握阿司匹林的作用、用途及主要不良反应。3了解了解其他类别的解热镇痛抗炎药的作用特点、用途及不良反应。重点1 解热、镇痛、抗炎的作用原理。2 水杨酸类：阿司匹林的作用、用途及不良反应；3 其它类：对乙酰氨基酚作用特点及应用注意；保泰松的代谢、作用特点及适应证，不良反应与禁忌证；吲哚美辛的适应证及禁忌证；布洛芬、萘普生及吡罗昔康的特点及适应证。难点:1解热镇痛抗炎药的共同作用及原理2环氧酶同工酶COX2的发现与作用3乙酰水杨酸的吸收与代谢特点解热镇痛抗炎药是一类化构不同，但都可抑制体内前列腺素（PG）合成，具有解热镇痛和抗炎、抗风湿作用的药物。由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，其临床地位较重要。基本作用机制基本作用机制抑制体内前列腺素的生物合成前列腺素 prostaglandin，PG自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图Mechanism of NSAIDsLOXCOXNSAIDs对COX-1的抑制构成了不良反应的毒理学基础，对COX-2的抑制是其发挥药效的基础。COX-3疼痛疼痛固有的固有的基本药理作用解热作用镇痛作用抗炎作用2(一)解热作用特点1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响.2.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶(前列腺素合成酶，COX)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体（中性粒C)内热原内热原（细胞因子如细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等等）中枢PG的合成增加解热镇痛药解热镇痛药中枢体温调节点体温升高（发热）（）解热作用机理解热作用机理(二)镇痛作用特点：中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛（牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛）效果好，无成瘾性；作用部位在外周；镇痛机制：抑制外周局部组织PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG 解热镇痛药解热镇痛药（PGE1、PGE2、PGF2）感觉神经末梢致痛痛觉增敏致痛（）镇痛作用机理镇痛作用机理药物抑制PG合成，提高痛阈。致痛解热解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较药与镇痛药镇痛作用比较镇痛药解热镇痛药作用部位中枢外周（主）作用机制激动阿片受体抑制PG合成酶（环加氧酶，COX）镇痛特点强大，伴有镇静作用及欣快感中等强度，无镇静作用及欣快感适应症用其他药无效的急性锐痛慢性钝痛不良反应易成瘾，抑制呼吸无成瘾性及呼吸抑制（三）抗炎作用具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。药物作用特点：控制症状，不能根治。解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药协同作用（）组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、5 5-HTHT等释放等释放PGPG合成增加合成增加非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加致痛致痛扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏痛觉增敏炎症炎症（红斑、水肿、疼痛（红斑、水肿、疼痛）抗炎作用机理抗炎作用机理COX（四）其他抑制血小板聚集；抑制肿瘤发生、发展和转移；预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等。解热镇痛抗炎药临床药理学特点解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等不是病因性治疗药3 NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3 按化学结构分类：按化学结构分类：水杨酸类：阿司匹林水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）吲哚类：吲哚美辛吲哚类：吲哚美辛芳基乙酸类：双氯芬酸芳基乙酸类：双氯芬酸烯醇酸类：吡罗昔康、美洛昔康烯醇酸类：吡罗昔康、美洛昔康吡唑酮类：保泰松吡唑酮类：保泰松烷酮类：萘丁美酮烷酮类：萘丁美酮异丁芬酸类：舒林酸异丁芬酸类：舒林酸主要有：水杨酸钠、乙酰水杨酸等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。第一节第一节水杨酸类水杨酸类阿司匹林（阿司匹林（aspirinaspirin）又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）体内过程1.口服吸收迅速,主要吸收部位在小肠上部、其次是胃。能以盐的形式分布全身并可进入关节腔和脑脊液、乳汁、胎盘。吸收快慢受多种因素影响。如溶解度、解离度、胃排空速度。-肠溶片吸收后被水解为乙酸和水杨酸。2.血浆蛋白结合率80-90%，易发生药物相互作用。3.肝脏代谢：小剂量按一级动力学消除大剂量按零级动力学消除4.以代谢产物的形式从肾脏排出。弱有机酸,尿液pH变化量影响排泄。排泄速度和量与尿液pH有关，在碱性尿时，可排除85%，但是在酸性尿时，仅排出5%。（分子型重吸收）服用NaHCO3碱化尿液可以大大加快其排泄速度。作用和应用1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿2.抑制血小板聚集3.其它作用：老年性痴呆；先兆子痫1.1.解热、镇痛，消炎、抗风湿作用解热、镇痛，消炎、抗风湿作用(1)解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等.(2)抗风湿作用强,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断;对类也可迅速镇痛风湿性关节炎镇痛、消炎,目前仍为首选药.2.抑制血小板聚集、防止血栓形成：阿斯匹林可抑制PG合成酶,减少血栓烷A2(TXA2)形成,从而抑制血栓形成.机理：PGI2TXA2（血管壁血管壁）（血小板血小板）低浓度低浓度花生四烯酸花生四烯酸PGH2/PGG2高浓度高浓度抗血栓形成抗血栓形成临床用于脑缺血、缺血性心脏病及进展性心肌梗塞患者(每日口服50-100mg)(血小板血小板 COX)(血管壁血管壁 COX)促血栓形成促血栓形成前列环素前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶，使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹阿司匹林用于抗血栓时林用于抗血栓时，用量不宜过大用量不宜过大。4不良反应1.胃肠道反应：易引起恶心、呕吐、上腹不适及厌食等，可加重、诱发溃疡病，引起胃出血。原因：对胃黏膜有直接的刺激作用。高浓度刺激延髓催吐化学感应区。胃粘膜存在COX-1-PGs-PGE有抑制胃酸分泌及增强胃黏膜屏障作用。Aspirin抑制COX-1，干扰PG生成，使胃酸分泌增加，胃黏膜血管收缩，血流供应减少，屏障作用减弱。诱发溃疡出血-饭后服用2.凝血障碍：TXA2/PGI2，抑制血小板聚集，延长出血时间,抑制肝脏凝血酶形成。出血倾向多见。有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜。3.水杨酸反应：大剂量服用可出现眩晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状-中毒。处理：停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄。4.变态反应：以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PGE2合成，LT增加有关-支气管收缩.故有哮喘史者禁用.肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效可用糖皮质激素治疗.自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图Mechanism of NSAIDsLOXCOX5.肝损害（瑞夷综合征，Reyes syndrome)少见，但后果严重可致死儿童，青年伴病毒性感染和发热表现：肝衰竭合并脑病机制：可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成，机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者6.肾损害：少数老年人，引起水肿、多尿等肾小管功能受损。1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。药物相互作用第二节第二节 苯胺类苯胺类酰对乙氨基酚（醋氨酚、扑热息痛Paracetamol,Acetaminophen）对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。作用特点1.解热镇痛强度相当于阿斯匹林,但缓慢而持久临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解热、镇痛,是小儿退热的首选药2.抗炎作用很弱,无实际疗效.不良反应1.治疗量不良反应很少,偶见过敏.2.大量可致高铁血红蛋白血症、溶血性贫血、肝、肾损害（毒性代谢物耗竭GSH）5第三节第三节 吡唑酮类吡唑酮类保泰松(phenylbutazone)、布他酮作用特点1.解热、镇痛作用较弱毒性大。一般不用,但对某些顽固性发热效.2.抗风湿作用很强,常用于风湿性类风湿性关节炎,关节强直性脊椎炎等.3.较大剂量可促进尿酸排泄,用于治疗急性痛风.不良反应较多,毒性较大,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等.第四节第四节其他抗炎有机酸类其他抗炎有机酸类消炎痛消炎痛(引哚美辛引哚美辛)1、作用：是引哚类衍生物,其解热、抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强.2、应用：仅用于对其他药不能耐受或疗效不显著的风湿、类风湿性关节炎的病人.3、不良反应：多（1）胃肠道反应（2）CNS：头痛、眩晕（3）造血系统：WBC、血小板减少、再障（4）过敏反应：皮疹布洛芬布洛芬、酮洛芬酮洛芬、萘普生萘普生1、作用：具有解热、镇痛、抗风湿作用2、应用：主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎,疗效低于阿斯匹林3、不良反应：少，胃肠道反应较轻吡罗昔康吡罗昔康、美洛昔康美洛昔康、尼美舒利尼美舒利特点：抗炎作用强、副作用低练习 1、试述ASAIDs的药理作用及其机制。2试比较选择性COX-2抑制剂与无选择性COX抑制药的不同点？3、阿司匹林防治心脑血管病的理由是什么？4何谓“阿司匹林哮喘”？应如何治疗？5、阿司匹林的主要不良反应有哪些？