代谢性肝病-.pdf

儿童代谢性肝病临床诊断思路和干预治疗儿童代谢性肝病临床诊断思路和干预治疗华中科技大学同济医学院同济医院儿科学系方 峰概述概述?肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病?总体发病率相当可观，是婴儿和儿童疑难重症肝病的重要病因总体发病率相当可观，是婴儿和儿童疑难重症肝病的重要病因?若不能早期诊断和有效干预治疗，病情将进行性加重，病死率极高若不能早期诊断和有效干预治疗，病情将进行性加重，病死率极高?据美国资料统计，占每年儿童肝移植病例的30%以上据美国资料统计，占每年儿童肝移植病例的30%以上病因病因?单基因突变单基因突变?蛋白质结构缺陷或合成/分解速率异常蛋白质结构缺陷或合成/分解速率异常?蛋白质功能改变蛋白质功能改变?代谢酶和中间代谢产物转移缺陷代谢酶和中间代谢产物转移缺陷?异常代谢产物异常代谢产物大分子病（沉积病）小分子病大分子病（沉积病）小分子病?多为常染色体隐性遗传多为常染色体隐性遗传分类分类?碳水化合物代谢障碍碳水化合物代谢障碍?氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍?脂类代谢障碍脂肪酸代谢障碍溶酶体累积病脂类代谢障碍脂肪酸代谢障碍溶酶体累积病?胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍?其他代谢障碍（铜/铁代谢异常；囊性纤维化病；1-抗胰蛋白酶缺乏症）其他代谢障碍（铜/铁代谢异常；囊性纤维化病；1-抗胰蛋白酶缺乏症）【临床特点】【临床特点】临床特点：临床特点：代酸、低血糖、生长障碍、脏器受累代酸、低血糖、生长障碍、脏器受累*半乳糖血症(galactosemia)半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺陷半乳糖血症(galactosemia)半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺陷*遗传性果糖不耐症(遗传性果糖不耐症(hereditary fructose intolerancehereditary fructose intolerance)果糖二磷酸醛缩酶缺陷)果糖二磷酸醛缩酶缺陷进食乳类/果糖或蔗糖后不久发病：吐泻、酸中毒/低血糖肝肾脑眼受累生长发育迟缓进食乳类/果糖或蔗糖后不久发病：吐泻、酸中毒/低血糖肝肾脑眼受累生长发育迟缓碳水化合物代谢缺陷碳水化合物代谢缺陷*糖原累积病糖原累积病(glycogen storage disease,GSD)糖原合成和分解酶缺陷（至少有8种酶12种临床类型）常见肝糖原累积症：型：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷型：脱支酶缺陷型：分支酶缺陷糖原合成和分解酶缺陷（至少有8种酶12种临床类型）常见肝糖原累积症：型：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷型：脱支酶缺陷型：分支酶缺陷型：肝磷酸化酶缺陷型：磷酸化酶激酶缺陷型：肝磷酸化酶缺陷型：磷酸化酶激酶缺陷GSD-?重症：新生儿期严重低血糖、酸中毒、肝肿大、呼吸困难等重症：新生儿期严重低血糖、酸中毒、肝肿大、呼吸困难等?轻症：婴幼儿期发病身材矮小、脂肪异常分布；腹部膨隆肝肿大；发作性低血糖；乳酸性酸中毒、高脂血症；骨质疏松、骨龄落后轻症：婴幼儿期发病身材矮小、脂肪异常分布；腹部膨隆肝肿大；发作性低血糖；乳酸性酸中毒、高脂血症；骨质疏松、骨龄落后?病理：肝脂肪变性明显，无纤维化病理：肝脂肪变性明显，无纤维化GSD-?与型相似，但较轻与型相似，但较轻?低血糖不严重，刺激试验可（）低血糖不严重，刺激试验可（）?生长迟缓肝肿大生长迟缓肝肿大?少数伴肌病或心肌病变少数伴肌病或心肌病变?病理：肝纤维化明显，甚少脂肪变性病理：肝纤维化明显，甚少脂肪变性GSD-?婴儿期发病婴儿期发病?进行性肝病肝硬化，常伴脾肿大进行性肝病肝硬化，常伴脾肿大?低血糖和酸中毒不明显低血糖和酸中毒不明显?病理：肝结节性硬化/异常结构糖原病理：肝结节性硬化/异常结构糖原?4岁前死于肝衰竭4岁前死于肝衰竭*急性（新生儿/婴儿期发病)反复肝脏危象（快速肝大、腹水、凝血障碍、黄疸、-FP)；生长迟缓；多于2岁内死亡急性（新生儿/婴儿期发病)反复肝脏危象（快速肝大、腹水、凝血障碍、黄疸、-FP)；生长迟缓；多于2岁内死亡*慢性(2岁)：肝硬化；凝血障碍；生长迟缓；肾损害；神经系统危象(疼痛、肌张力)；肝癌慢性(2岁)：肝硬化；凝血障碍；生长迟缓；肾损害；神经系统危象(疼痛、肌张力)；肝癌氨基酸代谢缺陷氨基酸代谢缺陷酪氨酸血症(tyrosinemia)型（肝肾型）：延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷酪氨酸血症(tyrosinemia)型（肝肾型）：延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷尿素循环酶缺陷病尿素循环酶缺陷病?瓜氨酸血症型（经典型）精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）缺陷婴儿早期起病严重肝内胆汁淤积脂肪肝最常见生长迟缓、溶贫、出血倾向、酮性低血糖TBA、低蛋白、低VitK依耐性凝血因子、高半乳糖血症、血氨、血/尿瓜氨酸*戈谢病(Gaucher戈谢病(Gauchers disease)：葡萄糖脑苷脂酶缺陷（分、型）肝脾大脾亢(全血)；骨髓、肺浸润；、型有CNS受累；精神运动发育障碍s disease)：葡萄糖脑苷脂酶缺陷（分、型）肝脾大脾亢(全血)；骨髓、肺浸润；、型有CNS受累精神运动发育障碍*尼曼-匹克病(Niemann-Pick尼曼-匹克病(Niemann-Picks disease)鞘磷脂酶缺乏（分AE型）肝脾大；部分伴神经系统症状A型（婴儿型）发病早，进展快s disease)鞘磷脂酶缺乏（分AE型）肝脾大；部分伴神经系统症状A型（婴儿型）发病早，进展快脂类代谢缺陷脂类代谢缺陷溶酶体累积病溶酶体累积病(lysosomal storage disease)*先天性线粒体脂肪酸氧化缺陷病先天性线粒体脂肪酸氧化缺陷病（Inborn Defects in Mitochondrial Fatty Acid Oxidation）（Inborn Defects in Mitochondrial Fatty Acid Oxidation）(已发现22种FAO途径中酶或转移缺陷病)饥饿晚期发生低酮体性低血糖、肝病、脑病、高血氨、代酸(已发现22种FAO途径中酶或转移缺陷病)饥饿晚期发生低酮体性低血糖、肝病、脑病、高血氨、代酸、血尿酸、血浆肉碱、尿二羧酸血尿酸、血浆肉碱、尿二羧酸脂肪酸代谢缺陷：脂肪酸代谢缺陷：胆汁酸合成缺陷病(6种)：胆汁酸替代有效婴儿期或晚发胆汁淤积性肝病；脂肪泻；-GT正常胆汁酸合成缺陷病(6种)：胆汁酸替代有效婴儿期或晚发胆汁淤积性肝病；脂肪泻；-GT正常胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍PFIC-1：胆汁酸排泌障碍(FIC1基因突变,18q2122)PFIC-2：ATP依耐性胆盐输出泵BSEP基因突变(2q24)婴儿期发生淤胆性肝病肝硬化；低-GT、ChE正常、TBA、生长落后PFIC-3：MDR3基因缺乏(7q21-36)PFIC-1：胆汁酸排泌障碍(FIC1基因突变,18q21-22)PFIC-2：ATP依耐性胆盐输出泵BSEP基因突变(2q24)婴儿期发生淤胆性肝病肝硬化；低-GT、ChE正常、TBA、生长落后PFIC-3：MDR3基因缺乏(7q21-36)高-GT进行性家族性肝内胆汁淤积综合征:高-GT进行性家族性肝内胆汁淤积综合征:（progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC）（progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC）粘多糖病(mucopolysaccharidoses,MPS)粘多糖病(mucopolysaccharidoses,MPS)有6型肝脾大；生长落后；特殊面容；骨关节病变；眼部病变有6型肝脾大；生长落后；特殊面容；骨关节病变；眼部病变粘多糖代谢障碍粘多糖代谢障碍肝豆状核变性（肝豆状核变性（Wilson病）病）首发表现：肝病（50以上）神经系统异常（20）肝病神经异常（30）其它（溶贫、骨关节病、血尿）首发表现：肝病（50以上）神经系统异常（20）肝病神经异常（30）其它（溶贫、骨关节病、血尿）主要临床表现?肝病（急/慢性肝病；亚急/慢重肝；不同程度肝硬化）肝病（急/慢性肝病；亚急/慢重肝；不同程度肝硬化）?神经精神症状（肌张力改变、咀嚼吞咽困难、肢体震颤、精神行为异常）神经精神症状（肌张力改变、咀嚼吞咽困难、肢体震颤、精神行为异常）?角膜环（K-F环）：7岁以上角膜环（K-F环）：7岁以上?肾损害（血尿、小管吸收障碍）肾损害（血尿、小管吸收障碍）?骨关节病变（疼痛、疏松、骨折）骨关节病变（疼痛、疏松、骨折）?溶血（一过性或反复发作）溶血（一过性或反复发作）囊性纤维化病囊性纤维化病（Cystic fibrosis）?发病率白种人高，东方人低发病率白种人高，东方人低?囊性纤维化跨膜调节子（CF transmembraneregulator,CFTR）缺陷囊性纤维化跨膜调节子（CF transmembraneregulator,CFTR）缺陷?氯离子分泌/吸收障碍肺/胰/肝受损氯离子分泌/吸收障碍肺/胰/肝受损?肝：局灶性胆汁性肝硬化/门脉区纤维化新生儿发病(大多死于肝衰)/9-19y发病肝：局灶性胆汁性肝硬化/门脉区纤维化新生儿发病(大多死于肝衰)/9-19y发病?肺：毛支不愈或反复肺气肿/呼困/紫绀肺：毛支不愈或反复肺气肿/呼困/紫绀?消化不良/脂肪泻/营养不良消化不良/脂肪泻/营养不良 1-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症(1-antitrypsin deficiency,1-ATD)?PI表型：PIZZ(12%1-AT量)少数PISZ(35%1-AT量)PI表型：PIZZ(12%1-AT量)少数PISZ(35%1-AT量)?肝病(胆淤性黄疸/肝肿大)肝硬化婴儿期起病，1020岁肝衰竭肝病(胆淤性黄疸/肝肿大)肝硬化婴儿期起病，1020岁肝衰竭?肺病变(青春期后出现呼困/肺气肿、囊肿)肺病变(青春期后出现呼困/肺气肿、囊肿)?骨关节病变骨关节病变【诊 断 思 路和方法】【诊 断 思 路和方法】临床初筛指征和方法：临床初筛指征和方法：1）确定遗传代谢性肝病高危征象；2）生化初筛实验；3）3岁以上肝病常规筛查血清铜兰蛋白；4）根据伴随表现排除感染性肝病、胆管发育异常、浸润性疾病、免疫性肝病等1）确定遗传代谢性肝病高危征象；2）生化初筛实验；3）3岁以上肝病常规筛查血清铜兰蛋白；4）根据伴随表现排除感染性肝病、胆管发育异常、浸润性疾病、免疫性肝病等1)遗传代谢性肝病高危征象遗传代谢性肝病高危征象?不明原因肝肿大或肝脾肿大；不明原因肝肿大或肝脾肿大；?伴或不伴黄疸和肝细胞损害；伴或不伴黄疸和肝细胞损害；?饮食不耐受或喂养困难；饮食不耐受或喂养困难；?中度以上生长发育迟缓；中度以上生长发育迟缓；?感染后发作惊厥或脑病或肝病；感染后发作惊厥或脑病或肝病；?阳性家族史（同胞死于不明原因肝病或婴儿猝死）阳性家族史（同胞死于不明原因肝病或婴儿猝死）2)生化初筛试验生化初筛试验?空腹血糖；空腹血糖；?动脉血气分析；动脉血气分析；?阴离子间隙（AG）；阴离子间隙（AG）；?血氨；血氨；?血乳酸(lactate)和丙酮酸(pyruvate)血乳酸(lactate)和丙酮酸(pyruvate)?L/P比值（正常：1020）L/P比值（正常：1020）3)排除病毒性或感染性肝病排除病毒性或感染性肝病?致肝炎病毒标记检查致肝炎病毒标记检查?病毒分离病毒分离?细菌和真菌培养细菌和真菌培养?微生物抗原/抗体/基因检查微生物抗原/抗体/基因检查4)其它其它?胆汁淤积：-GT/ALP/5胆汁淤积：-GT/ALP/5-NT/TBA十二指肠引流/B超/MRCP/ERCP-NT/TBA十二指肠引流/B超/MRCP/ERCP?腹胀/便秘：血游离T3、T4、TSH腹胀/便秘：血游离T3、T4、TSH?血细胞减少：骨髓穿刺或活检血细胞减少：骨髓穿刺或活检?特殊面容/生长落后：骨骼X线特殊面容/生长落后：骨骼X线?高球蛋白/IgG：自身抗体高球蛋白/IgG：自身抗体遗传代谢性肝病的诊断遗传代谢性肝病的诊断异常代谢产物检测异常代谢产物检测生化诊断生化诊断GC/MS、LC/MS、HPLC，MS/MS 酶活性测定GC/MS、LC/MS、HPLC，MS/MS 酶活性测定酶学诊断酶学诊断化学底物或人工合成荧光底物显色缺陷基因分析化学底物或人工合成荧光底物显色缺陷基因分析 基因诊断基因诊断PCR联合等位基因特异性寡核苷酸杂交（ASO）或单链构象多态分析（SSCP）、DNA测序PCR联合等位基因特异性寡核苷酸杂交（ASO）或单链构象多态分析（SSCP）、DNA测序*半乳糖血症：尿液还原糖定性/定量测定；半乳糖血症：尿液还原糖定性/定量测定；*果糖不耐症：果糖耐量试验；果糖不耐症：果糖耐量试验；*肝糖原累积病：乳酸性酸中毒、高脂血症；肝活检组织糖原染色阳性肝糖原累积病：乳酸性酸中毒、高脂血症；肝活检组织糖原染色阳性*酪氨酸血症：血酪氨酸和甲硫氨酸尿4-羟基苯衍生物；酪氨酸血症：血酪氨酸和甲硫氨酸尿4-羟基苯衍生物；*溶酶体累积病：骨髓找戈谢细胞和泡沫细胞溶酶体累积病：骨髓找戈谢细胞和泡沫细胞筛 查 试 验筛 查 试 验*粘多糖病：尿液粘多糖定性/定量检测粘多糖病：尿液粘多糖定性/定量检测*Wilson病：血清铜兰蛋白测定；角膜K-F环；驱铜试验(0,12h口服0.5g青霉胺,测24h尿铜)Wilson病：血清铜兰蛋白测定；角膜K-F环；驱铜试验(0,12h口服0.5g青霉胺,测24h尿铜)*1-AT缺乏病：血清1-AT：正常值的20%1-AT缺乏病：血清1-AT：正常值的20%*胆汁酸合成缺陷胆汁酸合成缺陷3-羟类固醇脱氢酶缺乏：尿+Lifschutz试剂(冰醋酸/浓硫酸10/1,v/v)呈紫色反应3-羟类固醇脱氢酶缺乏：尿+Lifschutz试剂(冰醋酸/浓硫酸10/1,v/v)呈紫色反应1.特有代谢产物检查：*特有代谢产物检查：*有机酸分析（GC-MS）酪氨酸血症：琥珀酰丙酮(有机酸分析（GC-MS）酪氨酸血症：琥珀酰丙酮(succinylacetonesuccinylacetone)脂肪酸氧化缺陷病：相应二羧酸)脂肪酸氧化缺陷病：相应二羧酸*胆汁酸分析(FAB-MS/T-MS)胆汁酸分析(FAB-MS/T-MS)胆汁酸代谢障碍（尿、血浆、胆汁）胆汁酸代谢障碍（尿、血浆、胆汁）2.酶学分析：2.酶学分析：取组织(肝、肌肉、皮肤等)、红细胞、白细胞进行相应酶活性测定取组织(肝、肌肉、皮肤等)、红细胞、白细胞进行相应酶活性测定3.基因分析：3.基因分析：相应基因突变类型检测和分析相应基因突变类型检测和分析代谢性肝病的确诊试验代谢性肝病的确诊试验肝活检肝活检?病理诊断光镜观察：细胞病变，纤维化，淤胆等电镜观察：特殊诊断意义的超微结构如尼曼-匹克病的层状致密小体异常沉积物病理诊断光镜观察：细胞病变，纤维化，淤胆等电镜观察：特殊诊断意义的超微结构如尼曼-匹克病的层状致密小体异常沉积物?病因诊断病原标记物检测特殊染色：铁/铜/糖原染色缺陷酶活性检测病因诊断病原标记物检测特殊染色：铁/铜/糖原染色缺陷酶活性检测常见代谢性肝病检查步骤常见代谢性肝病检查步骤(1)1)空腹低血糖+代谢性酸中毒 1)空腹低血糖+代谢性酸中毒 糖代谢缺陷？糖代谢缺陷？尿还原糖定量/果糖耐量/胰高糖素刺激试验肝活检糖原定量+电镜酶学/基因检查2)代谢性酸中毒+AG增宽（+发作性肝病/脑病危象）尿还原糖定量/果糖耐量/胰高糖素刺激试验肝活检糖原定量+电镜酶学/基因检查2)代谢性酸中毒+AG增宽（+发作性肝病/脑病危象）氨基酸、有机酸代谢异常/脂肪酸氧化缺陷?氨基酸、有机酸代谢异常/脂肪酸氧化缺陷?尿/血特异生化分析+酶学或基因检查3)血清铜兰蛋白降低尿/血特异生化分析+酶学或基因检查3)血清铜兰蛋白降低Wilson病?Wilson病?K-F环+24h尿铜定量/驱铜试验基因分析4)高血氨+呼吸性硷中毒+惊厥/脑病发作K-F环+24h尿铜定量/驱铜试验基因分析4)高血氨+呼吸性硷中毒+惊厥/脑病发作尿素循环酶缺陷？尿素循环酶缺陷？生化/酶学/基因检查生化/酶学/基因检查常见代谢性肝病检查步骤常见代谢性肝病检查步骤(2)5)生长落后/特殊面容/骨骼异常5)生长落后/特殊面容/骨骼异常粘多糖病?粘多糖病?尿液粘多糖定性/定量酶学检查6)肝活检/骨髓穿刺或活检戈谢细胞/泡沫细胞或特征性超微病变尿液粘多糖定性/定量酶学检查6)肝活检/骨髓穿刺或活检戈谢细胞/泡沫细胞或特征性超微病变戈谢病/尼曼-匹克病(脂质沉积性肝病)?戈谢病/尼曼-匹克病(脂质沉积性肝病)?酶学/基因检查7)胆汁淤积+-GT/正常血初级胆酸测定:无初级胆酸酶学/基因检查7)胆汁淤积+-GT/正常血初级胆酸测定:无初级胆酸胆酸合成障碍?胆酸合成障碍?胆酸分析有初级胆酸胆酸分析有初级胆酸家族性肝内胆汁淤积?家族性肝内胆汁淤积?肝活检基因分析肝活检基因分析【干 预 治 疗】【干 预 治 疗】糖代谢异常：去乳糖；去果糖和蔗糖；酪氨酸血症：低酪氨酸和苯丙氨酸饮食；GSD-：玉米淀粉2g/kg，q46h；GSD-：高蛋白饮食或上述高淀粉饮食Wilson病：低铜饮食瓜氨酸血症型：无乳糖/富含中链甘油三脂饮食+脂溶性Vit糖代谢异常：去乳糖；去果糖和蔗糖；酪氨酸血症：低酪氨酸和苯丙氨酸饮食；GSD-：玉米淀粉2g/kg，q46h；GSD-：高蛋白饮食或上述高淀粉饮食Wilson病：低铜饮食瓜氨酸血症型：无乳糖/富含中链甘油三脂饮食+脂溶性Vit1.饮食疗法：饮食疗法：*酶替代疗法：已用于戈谢病;尼曼-匹克病A、B型；MPS在研究中*代谢产物替代：胆汁酸合成缺陷、PFIC早期*酶替代疗法：已用于戈谢病;尼曼-匹克病A、B型；MPS在研究中*代谢产物替代：胆汁酸合成缺陷、PFIC早期胆汁酸替代1-AT缺乏症胆汁酸替代1-AT缺乏症输入纯化人1-AT或试用Danazol促肝细胞分泌1-AT输入纯化人1-AT或试用Danazol促肝细胞分泌1-AT2.替代疗法：替代疗法：NTBC（4-羟苯丙酮酸二氧化酶抑制剂）NTBC（4-羟苯丙酮酸二氧化酶抑制剂）治疗酪氨酸血症型；驱铜疗法治疗酪氨酸血症型；驱铜疗法治疗Wilson病N-butyldeoxynojirimycin治疗Wilson病N-butyldeoxynojirimycin 治疗戈谢病治疗戈谢病(抑制葡糖苷神经酰胺合成,短期治疗有效)(抑制葡糖苷神经酰胺合成,短期治疗有效)生物素生物素羧化酶缺乏症肉碱羧化酶缺乏症肉碱脂质沉积病脂质沉积病3.纠正代谢产物异常：纠正代谢产物异常：4.单基因转移治疗：4.单基因转移治疗：戈谢病治疗在研究中戈谢病治疗在研究中5.PFIC的手术治疗：5.PFIC的手术治疗：(自肠肝再循环中分流胆盐)(1)胆囊胆汁经皮分流(造瘘术)(2)回肠分流术(回肠远端20-25%切除)(自肠肝再循环中分流胆盐)(1)胆囊胆汁经皮分流(造瘘术)(2)回肠分流术(回肠远端20-25%切除)适于肝功能衰竭或肝硬化失代偿者肝移植能纠正缺陷的代谢性肝病：Wilson病、1-AT缺乏症、酪氨酸血症、半乳糖血症、GSD和型、PFIC等适于肝功能衰竭或肝硬化失代偿者肝移植能纠正缺陷的代谢性肝病：Wilson病、1-AT缺乏症、酪氨酸血症、半乳糖血症、GSD和型、PFIC等6.肝移植：肝移植：谢 谢谢 谢