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第 2 卷第 6 期 中 国 药 剂 学 杂 志 Vol.2 No.6 2004 年 11 月 Chinese Journal of Pharmaceutics Nov.2004 p129 收稿日期：收稿日期：2004-08-30 作者简介作者简介：魏振平（1963），男（汉族），河北石家庄人，副教授，博士，主要从事胃内滞留缓释制剂及抗癌药物的靶向微球给药制剂的研究,Tel:[phone]；毕殿洲（1933），男（汉族），教授，博士生导师，主要从事缓控释制剂、复方制剂及鼻黏膜给药系统的研究，Tel:[phone],E-mail:。文章编号：文章编号：（2004）060129-05 西沙必利 HPMC 固体分散体的制备及对药物体外释放的促进作用 西沙必利 HPMC 固体分散体的制备及对药物体外释放的促进作用 魏振平1，胡会国2，毛世瑞2，毕殿洲2 魏振平1，胡会国2，毛世瑞2，毕殿洲2 （1.天津大学 药学院，天津 300072；2.沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016）摘要：目的摘要：目的 以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为载体、西沙必利为模型药物制备固体分散体，以此来提高药物在水中的溶解度和体外释放速度。方法方法 利用溶剂挥发法，分别用乙醇和0.1 molL-1 HCl将药物和载体溶解，使药物均匀分散在载体中，再减压除去溶剂得到固体分散体。结果结果 当载体与药物的比例为 4:1 时，X射线衍射实验表明药物的晶体峰已经消失。与西沙必利的原药相比，固体分散体中药物在水、人工胃液和人工肠液中的溶解度分别提高了339.43%、232.62%和217.95%。体外药物释放结果表明，当以水和人工胃液为介质时，用固体分散体制备的缓释片的药物释放速度要快于用原料药制备的缓释片。结论结论 羟丙基甲基纤维素（HPMC E 5-LV）作为载体材料可以和西沙必利形成固体分散体，并提高了药物的溶解度和体外释药速度。关键词：关键词：药剂学；固体分散体；溶剂挥发法；西沙必利；羟丙基甲基纤维素 E 5-LV；增溶作用 中图分类号：中图分类号：R 94 文献标识码文献标识码：A 西沙必利是第三代胃肠道动力药物，口服吸收后作用于胃肠道器官壁内神经丛神经节末梢，通过拮抗 5-HT3受体并激动 5-HT4受体来实现其促胃肠动力作用1。本品在酸性介质中易溶解，在中性和偏碱性的介质中几乎不溶解。将水难溶性药物与亲水性高分子材料制成固体分散体，来提高药物溶解度的研究已经很多，常用的载体材料有 PVP 2、壳聚糖(chitosan)3、聚乙二醇 6000(PEG-6000)等4，也有学者用羟丙基纤维素(HPC)为载体制备了氟吡洛芬固体分散体5。羟丙基甲基纤维素通常是作为包衣材料、缓释制剂的制备材料以及固体制剂的黏合剂来使用的,由于低黏度规格的羟丙基甲基纤维素（HPMC E5 LV）在水中极易溶解，在结构上和HPC相近，Usui6和Geert等7学者利用低黏度HPMC分别与水不溶性药物RS-8359和依曲康唑制备了固体分散体。作者希望通过将西沙必利和HPMC制成固体分散体来提高药物的溶解度，以促进其在胃肠道的溶解和吸收，并用西沙必利固体分散体制备缓释片，考察并比较原形药和固体分散体制备的缓释片在水和人工胃液中的药物释放特性。1 材料与仪器 材料与仪器 130 中 国 药 剂 学 杂 志 第 2 卷 1.1 试剂与药品 试剂与药品 西沙必利(含量 99.6%（w），沈阳药科大学药物化学研究室)，HPMC K15 MCR、HPMC E5 LV(上海卡乐康包衣技术有限公司)，其他材料或试剂（均为药用级或分析纯）。1.2 仪器 仪器 UV9100 可见紫外分光光度计（北京瑞利仪器厂），恒温水浴锅（北京医疗器械厂），D/max射线粉末衍射仪(日本 Rigaku 公司)，DP30A 单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）。2 方法 方法 2.1 西沙必利-西沙必利-HPMC 固体分散体的制备 固体分散体的制备 称取西沙必利原料适量，将药物与载体按 1:2、1:4 和 1:6 的比例混合，按照溶剂挥发法制备固体分散体的方法并加以改进，先加入混合物 3 倍量的乙醇使药物溶解，再于搅拌下滴加 0.1 molL-1 HCl 适量使载体材料溶解，黏稠状混合物于 50减压干燥，所得块状物粉碎并过 80目筛，得类白色粉末。2.2 X-射线粉末衍射法鉴别-射线粉末衍射法鉴别 分别取载体材料、西沙必利原料、载体材料与西沙必利物理混合物（1:6）以及三种不同比例的西沙必利-HPMC 固体分散体适量，参照文献6方法分别测定 4 种样品的晶体衍射峰。2.3 药物的溶解度测定 药物的溶解度测定 分别以水、人工胃液和人工肠液（50 mL，37）为介质，加入过量的西沙必利-HPMC 固体分散体粉末或西沙必利原料，加盖密闭，于恒温水浴振荡仪上以 15 rmin-1的转速持续振荡 72 h，使药物的溶解达到平衡。取上清液 5 mL，用孔径为 0.45 m 的微孔滤膜过滤，滤液在波长 272 nm测定吸收度，用标准曲线方程：A=0.037 2+0.003 9(r=0.999 9)计算药物的质量浓度，其中 为药物质量浓度（mgL-1），A 为吸光度。2.4 西沙必利缓释片的制备及体外药物释放研究 西沙必利缓释片的制备及体外药物释放研究 称取表 1 所列成分，加入研钵中，研磨混合，过 80 目筛，用 20 gL-1 HPMC K 15 MCR 水溶液黏合剂制备软材，过 32 目筛制粒，湿颗粒于 50通风干燥，干燥后的颗粒加入 1（w）硬脂酸镁作润滑剂，混合均匀后用单冲压片机压片，片重 200 mg。分别用水和人工胃液（900 mL，37）为介质，测定在 100 rmin1条件下的药物释放量，平行操作 6 次，结果用 xs 表示。2.5 体外药物释放曲线评价体外药物释放曲线评价 按式（1）对不同组成的缓释片在不同介质中的释药曲线的相似性进行评价，当 f250，表明两条曲线之间相似性显著，也即没有显著差异，当 f250，表明两条曲线之间相似性不显著，也即有显著差异。f2=50lg1+(1/T)(Xti Xri)2-1/2100 （1）其中，T 为取样次数，Xti和 Xri分别为同一时间点两条曲线的释药百分数。第6期 魏振平等：西沙必利HPMC固体分散体的制备及对药物体外释放的促进作用 131 Table 1 Formulation composition of sample F1 and F2 Formulations(weight/tablet)Ingredients F1/mg F2/mg Cisapride 10 0 C-HPMC-SD 0 50 Starch-1500 70 70 HPMC K15MCR 10 10 MCC 30 30 Starch 80 40 C-HPMC-SD Cisapride HPMC solid dispersion；MCC Microcrystalline cellulose；50 mg of C-HPMC-SD=10 mg of cisapride,cisapride:HPMC(1:4)3 结果与讨论结果与讨论 3.1 固体分散体固体分散体 从图 1 的 X-射线衍射结果可以看出，载体 HPMC 没有晶体衍射峰（A），而西沙必利的原料以及与载体 HPMC 的物理混合物都有强烈的晶体衍射峰（B 和 C），当载体和药物按 4:1 的比例制备固体分散体后，药物的晶体衍射峰基本消失（D），说明已经形成了无定型粉末。Fig.1 The x-ray diffraction patterns of carrier(A),pure drug(B),physical mixture of carrier and drug(C)and solid dispersion of HPMC-Cisapride(D)由于西沙必利在乙醇中的溶解度较大，在制备固体分散体时，先加乙醇的目的是为了让药物溶解。由于载体材料HPMC 不溶于乙醇，因此，需要加入一种溶剂既能溶解HPMC，同时又不会使药物析出，作者选用了0.1 molL-1 HCl。单独加入0.1 molL-1 HCl 也可以同时使药物和HPMC 溶解，但是，先用乙醇将药物溶解可以减少所用0.1 molL-1 HCl 的量，使所得的固体分散体的干燥更为容易。3.2 药物的溶解度药物的溶解度 西沙必利与 HPMC 制成固体分散体以后，与原料药相比，固体分散体中药物在水、人工胃液(SGF)和人工肠液(SIF)中的溶解度有不同程度的增加，结果见表 2。132 中 国 药 剂 学 杂 志 第 2 卷 Table 2 Solubility comparison of cisapride in the form of pure drug and solid dispersion with HPMC Solubilityof cisapride/(mgL-1)Media Pure drug Solid dispersion with HPMC Solubility increased/%SGF 108.0 366.6 339.4 Water 4.660 10.84 232.6 SIF 1.950 4.250 218.0 3.3 西沙必利的体外释放 西沙必利的体外释放 按表 1 的组成制备的西沙必利缓释片，按“2.4”条方法进行体外药物释放研究，结果见图 2。Fig.2 In vitro drug release of ciapride in SGF(A)and water(B)从图 2 可以看出，用固体分散体制备的缓释片，在 SGF 和水中的释放速度均快于用原形药物制备的缓释片，这与“2.3”条溶解度测定的结果一致。曲线的相似性判定结果表明，在以 SGF为介质时，f2=73.97，而在以水为介质时，f2=45.22。其原因是，在 SGF 中，尽管介质对固体分散体中的药物溶解度比原形药物增大，但是，对原形药物也有一定的溶解度，因此，两条曲线的差异不显著；而在水中，介质对原形药物的溶解度很低，但是对固体分散体中的药物溶解度较大。所以，两条曲线的差异显著。4 结论 结论 作为一种水溶性良好的高分子材料，HPMC E5 LV 与药物的比例达到 4:1 时可以和西沙必利形成固体分散体。与西沙必利的原料药相比，固体分散体中药物在水、人工胃液和人工肠液中的溶解度都有提高，用固体分散体制成的缓释片，在水和人工胃液中的溶出速度都明显快于用原形药物制备的缓释片。参考文献:参考文献:1 WISEMAN LR,FAULDS D.Cisapride:A undated review of its pharmacology and therapeutics efficacy as a prokinetic agent in gastrointestinal motility disorderJ.Drugs,1994,47(1):116152.第6期 魏振平等：西沙必利HPMC固体分散体的制备及对药物体外释放的促进作用 133 2 ANANT P,ANSHUMAN,AMBIKE A,et al.Characterization of curcuminPVP solid dispersion obtained by spray dryingJ.Int J Pharm,2004,271:281286.3 MAYUMI A,HIROKAZU T,HIROKAZU Oet al,Theophylline particle design using chitosan by the spray dryingJ.Int J Pharma,2004,270:167174.4 SHUI MK,CHRISTOPHER JH,PORTER WN,et al.The formulation of Halofantrine as either non-solubilising PEG 6000 or solubilising lipid based solid dispersions:Physical stability and absolute bioavailability assessmentJ.Int J Pharm,2000,205:6578.5 TETSUYA OH,YOSHIO K.Application of solid dispersion method to the controlled release of medicine IX difference in the release of flurbiprofen from solid dispersions with poly(ethylene oxide)and hydroxypropylcellulose and the interaction between medicine and polymersJ.Int J Pharm,1997,155:209217.6 USUI F,MAEDA K,KUSAI AM,et al.Dissolution improvement of RS-8359 by the solid dispersion prepared by the solvent methodJ.Int J Pharm,1998,170:247256.7 GEERT V,KAREL S,GUY VM,et al.Characterization of solid dispersions of itraconazole and hydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion,/part IJ.Int J Pharm,2003,251:165174.8 DUNCAN QM,CRAIG.The mechanisms of drug release from solid dispersions in water-soluble polymersJ.Int J Pharm,2002,231:131144.Preparation of HPMC-cisapride solid dispersion and the improvement effect on in vitro release WEI Zhen-ping1,HU Hui-guo2,MAO Shi-rui2,BI Dian-zhou2(1.School of Pharmacy,Tianjin University,Tianjin 300072,China;2.School of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)Abstract:Objective To prepare a solid dispersion of cisapride with hydroxypropylmethyl cellulose(HPMC)as carrier for the purpose to accelerate the in vitro drug release by means of improving the solubility of model drug.Methods Alcohol and 0.1 molL-1 HCl were used separately to dissolve cisapride and HPMC so as to make the model drug dispersed homogeneously in the carrier.The HPMC-cisapride solid dispersion was then obtained by drying under reduced pressure,called solvent-evaporation technique.Results An increased drug solubility was noted by 339.43%,232.62%and 217.95%for the HPMC-cisapride solid dispersion in water,simulated gastric fluid and simulated intestinal fluid compared with pure drug.A was the faster with the tablets in vitro drug release from the tablet prepared by the HPMC-cisapride solid dispersion of the pure drug as a control.Conclusion Solid dispersion of cisapride can be prepared with HPMC E 5 LV as a carrier with drug solubility increased and in vitro drug release enhanced.Key words:pharmaceutics;solid dispersion;solvent-evaporation technique;cisapride;HPMC E 5 LV;solubility increase