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大剂量氨溴索的临床价值
临江市医院 134600 王远飞 吉林省临江市医院 13596793211 yuanfeinanbei@

摘要：目的：探索大剂量氨溴索的临床价值。方法：通过病例的介绍，对大剂量氨溴索特殊临床药理作用及机理的阐述：1、与抗菌药物的协同作用；2、促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复；3、抗炎症、抗氧化作用及清除自由基；4、促进肺表面活性物质的合成和释放；5、降低血浆尿酸浓度及促进尿酸排泄作用；6、大剂量氨溴索治疗有助于破除铜绿假单胞菌所形成的生物膜效应而可能有助于提高抗感染药物的效果。以及查阅大量文献，包括在动物实验研究中、重症患者临床研究中、特殊人群临床研究中均采用大剂量氨溴索组与常规剂量比较。结果：大剂量氨溴索组在疗效方面优于常规剂量组，不良反应少，使用安全合理。结论：大剂量氨溴索在多种呼吸系统疾病的临床应用中表明疗效确切，在临床中值得进一步推广应用。
关键词：大剂量氨溴索 抗菌药物 呼吸系统疾病
氨溴索是临床上最为常用的祛痰剂，是一种具有多种生物效应粘痰溶解剂，大量的气道分泌物容易导致患者发生窒息，而且可能成为原微生物长期存在的温床，导致气道内感染的发生及加重，而感染及后续炎性产物又进一步引起黏液高分泌，从而形成恶性循环，增加疾病的住院率及病死率。氨溴索通过①抑制DNA分解②促使痰液中的酸性粘蛋纤维断裂③抑制腺体粘蛋白的分泌④增加呼吸道浆液分泌，使得粘痰被稀释[1]。能够加速呼吸道粘液分泌物的彻底清除，从根本上改善通气功能，改善呼吸功能，提供肺保护作用，对肺组织有高亲活性。笔者通过临床具体一个病例，介绍大剂量氨溴索临床价值。
病例资料：
患者：女，61岁，2013年10月6日，以“咯血3天” 入我院第一介入病房，患者仍有咯血，量偏大，遂急诊行支气管动脉造影及栓塞术。术后给予患者抗炎、化痰、止血等对症治疗，患者未再咯血，但患者反复发热，考虑为支扩合并感染所致，加大抗炎、化痰、平喘等治疗，发热仍无缓解，2013年10月12日，以支气管扩张合并感染转入第一呼吸内科病房。
既往史：45年支气管扩张病史，发现高血压4年，最高达到190/80mmHg，自行口服非洛地平治疗，血压控制尚可。否认肝炎、结核等遗传病史；否认糖尿病、心脏病等遗传病史。
过敏史：头孢类（头孢哌酮舒巴坦）过敏。
10月12日，患者最高体温38.9℃，偶有咳嗽咳痰，痰为黄色粘稠状双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿罗音，白细胞 9.9*10^9/L；中性粒细胞百分比 60.6%，予美罗培南注射液 1g，Q8 联合硫酸依替米星氯化钠 100ml，Bid 抗感染；盐酸氨溴索注射液60mg，Bid 化痰。10月16日，患者最高体温38.7℃，血细菌培养回报表皮葡萄球菌，考虑患者体温控制无效，在原方案基础上，加环丙沙星注射液0.4g QD，盐酸氨溴索注射液15mg，Bid，雾化吸入。10月17日，患者体温最高39℃，白细胞 14.810^9/L；中性粒细胞百分比 81.0%，患者复查血象，较前升高，仍有间断高热，体温控制不理想，痰培养未见细菌，考虑患者已用美罗培南6 天，治疗不见效，血细菌培养不排除污染，但有表皮葡萄球菌检出，考虑患者为混合型感染，合并有球菌感染，予患者哌拉西林三唑巴坦4.5g Q6
；万古霉素1g Q12；环丙沙星 400mg QD继续观察病情变化。10月22日，患者现仍有间断反复高热，39℃，咳嗽咳痰，痰较前减少，患者体位引流不畅，双肺呼吸音粗，可闻及大量湿啰音及少量干鸣，予患者依替米星氯化钠100ml Bid
头孢他啶 2g Q8，左氧氟沙星氯化钠0.5g QD，盐酸氨溴索 300mg Bid。10月24日，患者无发热，咳嗽咳痰，痰较前易排出，痰内有硬块样物，黄绿色较前清亮。10月31日，患者白细胞 9.710^9/L;中性粒细胞百分比71.4%;，CRP:C-反应蛋白 12.20mg/L;患者现血象正常，CRP 明显降低，体温高峰明显下降，感染控制有效。
讨论：
该患者先后应用多种抗菌药物，同时应用化痰平喘药物，仍然反复发热的情况下，应用大量氨溴索静点化痰后，痰量较前明显增多，且连续5日无发热，考虑应用大剂量祛痰药物痰易排出后，感染灶排出体外，感染明显控制。大剂量氨溴索在治疗效果上除了溶解粘痰功能、痰液排出功能较常规疗法有较大优势以外，还具有其特殊的药理作用：
1、 与抗菌药物的协同作用：大剂量氨溴索用药能够增强肺组织及呼吸道中的多种细胞活性，增强其化学趋化反应，使抗菌药物在支气管分泌物和肺组织中的浓度增高，使抗菌药物的浓度在肺组织支气管组织维持更长时间，增强了杀菌力，缩短抗菌药物使用时间[1-2]。
2、 促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复：促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复，加速黏膜纤毛的运动；促进呼吸道黏膜的正常分泌，改变分泌物的浆液／黏液比，并增加呼吸道黏膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，有利于排痰[3]。.
3、 抗炎症、抗氧化作用及清除自由基[1]：
3.1抗炎作用：①抑制体内细胞因子及花生四烯酸代谢产物的生产，减弱炎症反应的程度。②抑制巨噬细胞等炎性细胞向肺组织的内流和聚集。③抑制中性粒细胞反应，抑制中性粒细胞的激活过程。
3.2抗氧化及清除自由基的作用：当组织细胞中的自由基较多，氧化产物过多时，组织细胞就会受到损伤，特别是组织细胞内多种酶的活性受到损害。大剂量氨溴索可以被认为是一个很好的抗氧化剂，具有清除自由基的能力。
4、 促进肺表面活性物质的合成和释放：国外研究表明，大剂量盐酸氨溴索可促进肺泡表面活性物质生成，增加肺泡表面张力，防止肺泡萎缩，减轻肺脏的氧化及过氧化损伤，抑制肺泡上皮受损，维护上皮完整，减少渗出水肿[4]
5、 降低血浆尿酸浓度及促进尿酸排泄作用，而且耐受性好。
6、 大剂量氨溴索治疗有助于破除铜绿假单胞菌所形成的生物膜效应而可能有助于提高抗感染药物的效果[5]。
动物实验研究：有文献报道大剂量氨溴索对各种原因诱导大鼠肺损伤的疗效观察中，结果显示大剂量氨溴索对肺损伤有明显保护和治疗作用，明显高于对照组，原因可能是大剂量氨溴索本身特殊药理作用--抗炎、抗氧化、清除体内自由基；重症患者临床研究：有大量文献报道大剂量氨溴索在重症患者临床使用中，有助于减轻重症肺部感染患者的炎症反应，同时明显缓解呼吸道梗阻，改善通气，缩短临床病程，减少各种并发症的出现，从而提高患者生存率，改善生存质量[6-9]。特殊人群临床研究：有大量文献报道大剂量氨溴索对新生儿和早产儿呼吸窘迫综合预防和治疗临床观察中，大剂量氨溴索组在降低NRDS的发病率、缩短住院时间、减少花费上，明显优于对照组[10-11]。同时，也有文献报道了在有肺部疾病的老年人，痰液排除不畅，大剂量氨溴索与常规剂量氨溴索比较，对症状的缓解和早期出院有一定的临床意义，而两组均未发生药物不良反应[12-13]。
关于大剂量氨溴索的应用，国内外报道多为1g左右，每日1次或分2次应用。肺是主要的靶器官，在肺内的浓度是血浆浓度的17倍，其他系统药物浓度小，组织器官特异性毒性小[14]，从组织到血液分布快，血浆半衰期是7-12小时，没有积累效益。患者通常能很好耐受。盐酸氨溴索8％经肾排泄，对肾功能影响相对较小，其余主要经肝细胞P450酶系代谢[15]，目前，国内尚没有肝衰竭的报道。轻微的胃肠道不良反应偶有报道。变态反应极少出现，主要为皮疹。极少的病例报道有严重的过敏反应，但是与氨溴索的相关性尚不肯定。
小结：
通过此病例介绍，给了我们一个临床启发，在一些重症患者，如高烧不退或者氨溴索常规剂量下仍然排痰困难的患者，可以考虑氨溴索大剂量疗法。 大剂量氨溴索在多种呼吸系统疾病的临床应用中表明疗效确切，不良反应少，患者耐受好，使用安全合理，大剂量氨溴索在临床中值得进一步推广应用。对于我们临床工作者来说，应该结合临床实际病例情况审核医嘱处方，做到既保证用药安全合理，又满足临床治疗的需要。
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