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早产儿脑白质损伤

北京大学第一医院儿科 周丛乐

早产儿脑白质损伤（white matter injury，WMI）,是早产儿特征性的脑损伤形式之一，在世界上最早发现早产儿脑白质损伤可推朔到一百多年前，1867年Virchow首先对早产儿白质损伤作了描述。由于此类损伤直接影响小儿远期预后，会造成小儿神经系统后遗症，如脑瘫、视听功能异常、认知障碍等，多年来引起人们广泛关注。近年来我国早产儿逐年增多，且孕周与出生体重呈现降低趋势，早产儿脑白质损伤自然地走入我们的临床工作与研究当中, 成为不可忽视的问题之一，该病也逐渐为中国儿科医师所熟悉。
（一） 发病机制
1. 不成熟脑的血管发育特点
早产儿脑白质损伤属缺血性损伤，首先源于脑血管发育与功能不成熟。从大脑前、中、后动脉发出的长穿支在妊娠24周～28周出现，保证脑室周围深部白质的供血。妊娠32周～40周，是短穿支发育活跃的时期，满足皮层下白质的血液供应。长穿支与短穿支间的吻合支在妊娠32周后才开始逐渐形成，由此可知，在早产儿供应白质血液的小动脉在组织解剖结构上并未完全发育成熟。在功能上维持“压力被动性血流”的特点，容易发生缺血性损伤。
2．少突胶质细胞前体对缺血的易感性
少突胶质细胞是组成神经纤维轴突上髓鞘的重要成分，孕30－32W以前的早产儿神经轴突上的少突胶质细胞尚未成熟，仍处于“前体”阶段（pre－oligodendrocytes），这种发育中的少突胶质细胞前体对能量的需求很高，因此对缺血性损伤的易感性很高。
3. 多种因素参与白质损伤
根据人类脑的发育规律，不成熟的脑白质中已存在谷氨酸等兴奋性氨基酸受体，在妊娠23～32W的胎儿脑白质的少突胶质细胞前体即有这些受体的高表达现象，因此在缺血时可以发生兴奋毒性神经损伤。少突胶质细胞前体对自由基毒性的敏感性也很高，PVL的早产儿脑脊液中脂质过氧化产物升高，其升高程度与白质损伤的严重程度有关。另外在感染时，脑内小胶质细胞发生炎性反应（inflammation），白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等多种炎性因子和活化的巨噬细胞，多形核细胞、补体，小胶质细胞星形胶质细胞参与，会造成更加广泛的脑白质损伤。

（二）脑白质损伤的病理类型
1. 脑室旁白质软化（periventricular leucumalacia, PVL） 是白质损伤最严重的结局。在缺血后6 ～12小时，显微镜下可见轴突水肿，与神经元的凝固坏死并行。少数严重轴突水肿不可逆，构成轴突髓鞘的少突胶质细胞不同程度坏死，于是轴突发生断裂，软化灶形成。
2. 弥散性脑白质损伤 因病变范围较大，大量星形胶质细胞、小胶质细胞参与了损伤后的免疫过程，并不形成软化灶，因此也称为“非囊性PVL”。最终仍会出现明显的脑白质容积缩小。此类白质损伤是广泛的，时常会伴有不同程度的灰质损伤，引起小儿认知障碍，因此近年也有学者将其称为“白质脑病”。

（三）早产儿脑白质损伤的发生率及高危因素
1. 发生率
关于早产儿脑白质损伤的发病率，在不同的国家、地区，不同的年代以及应用不同的检查手段，使得发生率数据相差悬殊。最早报告，尸体解剖的早产儿中，脑室旁白质软化（PVL）的发生率仅20％，1980年有作者观察了82例出生体重900g～2200g的早产儿，白质损伤发生率高达88％。以后报告的发生率为25％～75％不等，有研究，经MRI在活体检查，高危的早产儿脑室旁白质存在异常信号者占70％。但随着NICU急救技术的提高，发生率必然有降低趋势，20世纪90年代后，在发达国家条件好的NICU，有早产儿PVL发生率仅6％－10％，甚至于更低的报告。
2. 高危因素
在人们认识早产儿脑白质损伤的过程中，逐渐看出该病发生的明显规律性，由此了解了该病的病因，即：①脑白质损伤多在发生在低于30－32W的早产儿，或极低、超低出生体重儿，与少突胶质细胞成熟过程相吻合，此时正值少突胶质细胞前体阶段，此结论也已经动物实验得以证实。②很早即发现，早产儿的脑白质损伤常与母亲分娩时的异常有关联，尤其是循环异常，发生低血压、休克等循环异常的产妇所生早产儿脑白质病变较常见，病理学研究的角度发现脑白质损伤的早产儿在产程中常有静脉瘀滞现象。③以后人们逐渐认识到该病发生与新生儿自身疾病有不可分割的联系，发病的早产儿多伴有有呼吸循环障碍，经历危重抢救，在抢救成功若干天后，常规颅脑超声检查时发现脑室旁的白质软化灶，或死亡病例在尸体解剖病理检查时发现软化灶及广泛的脑白质损伤。

（四）诊断
1．临床表现
早产儿脑白质损伤时缺乏特异性的神经系统症状体征，即使相当严重白质损伤的早产儿，也只是表现为反应差，更细心的人偶有发现患儿视觉反应异常，难以与全身性原发疾病症状鉴别，故在新生儿期，单纯依靠临床难以确定脑白质发生的病变，是十分困难的。
2．影像学诊断
是确诊早产儿脑白质损伤的根本手段，在诊断时应抓住以下几个环节：
1）软化灶形成阶段
此类病变最容易识别，一般在损伤后3～4周，软化好发部位为侧脑室前角附近，半卵圆中心区域及侧脑室后角三角区附近，数量不等。与此同时，可发现脑室扩大，提示脑容积减少。随着胶质细胞对软化灶的填充，2～4个月左右较小的软化灶在影像上逐渐变小并消失。
2）早期组织水肿阶段
在白质损伤后数日内以水肿为主的病理特征，显示最佳的方法是弥散加权核磁成像技术（diffusion-weighted magnetic resonance，DW－MRI），尤其对弥散性白质损伤有更高的特异性。也可经超声作定性和定量诊断。轻度的白质损伤7～14天左右影像恢复，为一过性病变，重者进一步发展为钙化或软化。
3）损伤后期阶段
严重白质损伤的最终结局是神经纤维髓鞘化障碍，脑白质容积减少，与小儿的神经系统后遗症相关。影像特征表现为侧脑室增宽，以中央部－后角明显，脑裂及脑外间隙增宽。有时伴有灰质容积同步减少。
4）对于弥散性脑白质损伤，MRI检查具有更高的敏感性。

（四） 预后
白质是脑实质的重要组成部分，在神经信息的传递中具有不可低估的作用。
脑室旁白质损伤的早产儿在以后的发育中运动功能障碍十分突出，有人甚至将PVL作为预测预后不良的指标。其类型和严重程度，取决于脑白质损伤的部位及程度，与受累的神经纤维有密切关系。典型的远期神经系统异常是脑瘫。
弥散性的白质严重损伤，不但会累及运动功能，还会因皮层及皮层下神经元受损，星形胶质细胞迁移、增殖障碍，从而导致智能、认知缺陷。广泛的白质损伤还会影响小儿的感官功能。

（五）防治
对于早产儿脑白质损伤，是难以完全避免的，因该病的发生与早产儿自身脑血管发育及局部代谢特点有关，重在预防。首先是对该病有明确的概念，产科尽可能地减少早产，及时处理母亲孕期的合并症。对必不可免出生的早产儿，应及时正确地诊治所患疾病，尽力避免、减少有可能引发脑血流动力学改变的疾病。
常规的床边颅脑超声检查，对及时发现白质早期损伤至关重要，因此时病变处于水肿阶段，努力去除病因，维持内环境稳定，适当地予以神经营养药物，可在一定程度上缓解病情，改善预后。当PVL形成，病变难以逆转。对白质损伤的小儿，应纳入随访对象，及时发现智力运动、视听感官功能发育过程中存在的问题，予以个体化的后期治疗。