第二十八章 抗心绞痛药(Antianginal drugs).doc

第二十八章 抗 心 绞 痛 药（Antianginal drugs）

【授课时间】 2010年5月6日 【授课对象】 五年制临床医学本科
【授课教师】 段小毛 【授课时数】 1学时
【目的与要求】
1．掌握硝酸酯类、β受体阻断药、钙通道阻滞药的作用与应用。
2．熟悉心绞痛发病与心肌供氧，耗氧平衡的关系；
【授课重点】
1.心绞痛的发生机制；
2.抗心绞痛药物的分类、抗心绞痛的作用机制及临床应用。 
【授课难点】
各类抗心绞痛的药物的作用机制。

【教学内容】
第一节 概 述
心绞痛(angina pectoris)是由于冠A供血不足，引起血氧供需失衡→心肌暂时缺血缺氧→代谢产物蓄积→发作性胸痛。
原因: ① 心肌需氧升高 ② 冠脉痉挛 
典型心绞痛特点：
1.突然发作的胸骨后及心前区阵发性疼痛，常放射至左上肢。
2. 疼痛性质为缩窄性，窒息性或严重的压迫感。重者出汗、面色苍白，常
迫使患者停止活动。
3.常有一定的诱因；
4. 历时1~5min；
5.休息或含用硝酸甘油片后，1~3min缓解。
由冠状动脉粥样硬化引起供血不足所致心肌缺血,统称 ---冠状
动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)
短时和严重的冠状动脉供血不足所致急性缺血 --心绞痛
持续和严重的冠状动脉供血不足所致急性缺血---心肌梗死
临床分型（三型）
（一）劳累性心绞痛：由劳累、情绪波动或其他↑心肌耗氧量的因素所诱发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓解。
1. 稳定型心绞痛 2. 初发型心绞痛 3. 恶化型心绞痛
（二）自发性心绞痛：发作与耗氧量无明显的关系，多发生于安静状态，发作时症状重、持续时间长，不易被硝酸甘油缓解。
1. 卧位型心绞痛 2. 变异型心绞痛
3. 急性冠状动脉功能不全 4. 梗死后心绞痛
临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为不稳定型心绞痛。
（三）混合性心绞痛：在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。
[病理生理学基础]
心肌组织氧的供需失衡，即心肌需氧>冠脉供氧。
1.心绞痛的病理生理机制---血氧供需失衡

[决定心肌耗氧量因素]  
（1） 心室壁张力：
张力与心室腔内压力和心室容积成正比，与心室壁厚度成反比
（2）心率与耗氧量成正比，每分钟射血时间：
心率×心室每博射血时间，射血时间增加，耗氧越多  
（3） 心肌收缩力↑和收缩速度↑，耗氧越多  
上三因素简化为“三项乘积”
（收缩压×心率×左室射血时间 ）为估计心肌耗氧的指标。
[抗心绞痛药的基本作用]
（1）降低耗氧: ↓心收缩力
↓心率
↓室壁张力(舒张动静脉)
（2）增加供氧：舒张冠状动脉，
促进侧支循环形成
（3）抗血小板，抗血栓形成
[抗心绞痛药的分类]
硝酸酯类：硝酸甘油
b受体阻断药：普萘洛尔
钙拮抗药：硝苯地平
其他：卡维地洛
第二节 硝酸酯类
常用的有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯
所有硝酸酯类化合物均为硝酸多元酯结构，具有高脂溶性，它们结构中的O-NO2是发挥疗效的关键部分。
硝酸甘油(nitroglycerin)
具高效、速效、经济、方便等优点
【体内过程】
1.口服有明显首过效应，舌下含化 给药。硝酸甘油舌下含服可经口腔粘膜迅速吸收，1-2分钟出现作用。持续时间约30min，t1/2约2～4min。
2.主要在肝中代谢，从尿中排出。
【药理作用】
基本作用是松弛平滑肌，以对血管平滑肌的作用最为明显。
1．对血管的作用 能舒张全身静脉和动脉。
2．对心脏的作用 对心脏无明显的直接作用。剂量加大，可致降压而引起反射性心率加快。
【抗心绞痛作用的机制】
1．减少心肌耗氧量：
容量血管扩张，能降低前负荷，降低心室舒张末期压力及容量。
扩张小动脉而降低后负荷，从而降低室壁肌张力及心肌氧耗量。
2．增加心肌供氧量：
（1）明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管，此作用在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。
（2）使冠状动脉血流量重新分配。能增加心内膜下区的血液的灌流量。
【舒张血管的作用机制】
硝酸酯类药物在平滑肌细胞及血管内皮细胞中被生物降解产生NO，通过NO拟内源性血管内皮舒张因子而起作用。能激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的含量，激活cGMP依赖性蛋白性激酶，降低胞浆中Ca2+浓度，促使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。
【临床应用】
1．对各类型心绞痛均有效，
2．对急性心肌梗死不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使坏死的心肌得以存活或使梗死面积缩小，但应限制用量，以免过度降压而引起副作用。
3．用于心衰的治疗。
【不良反应及耐受性】
1．多数不良反应是其血管舒张作用所继发。如：皮肤发红、搏动性头痛、眼内压升高、体位性低血压及晕厥。
2．剂量大加重心绞痛发作。
3．超剂量时还会引起高铁血红蛋白症。
4．连续用药后可出现耐受性，停药1-2周后，耐受性可消失。为克服 耐受性可采取下列措施：调整给药剂量，减少给药频率；采用最小剂量，以及间歇给药方法；补充含硫基的药物。
硝酸异山梨酯（消心痛）
特点：1.与硝酸甘油机制和作用基本相似，但作用较弱、较慢、较持久。
2.个体差异大，不良反应较多。
3.口服主要用于心绞痛的预防和心肌梗塞后心衰的长期治疗。
同类药：单硝酸异山梨酯
第三节 β肾上腺素受体阻断药
非选择性：普萘洛尔、噻马洛尔、吲哚洛尔
选择性： 阿替洛尔、 美托洛尔、醋丁洛尔
【药理作用】 抗心绞痛作用
1.降低心肌耗氧量
心绞痛时心肌局部和血中儿茶酚胺含量↑↑，激动β受体，心肌收缩力↑、心率↑、血管收缩，使左室后负荷↑，耗氧量↑
心率↑ →心肌供血时间缩短→加重心肌缺氧
用药后：
1.通过阻滞β受体，抑制心脏收缩，降低心肌耗氧量，而缓解心绞痛。
2．能改善缺血区心肌的供血，非缺血区血管阻力相对增高，促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动，从而增加缺血区的供血。
3．能减慢心率，使舒张期延长，从而冠脉的灌流时间延长，更有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。
4．能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。
【临床应用】
1．治疗稳定及不稳定心绞痛，可减少发作次数，对伴有高血压或心率失常者更为适用。
2．对心肌梗死也有效，能缩小梗死范围。
3．普萘洛尔不适用于变异型心绞痛，因阻滞冠脉β受体，α受体占优势，冠脉痉挛。
第四节 钙拮抗药
硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、普尼拉明
【抗心绞痛作用及机制】
1.降低心肌耗氧量： 收缩力↓
心率↓
血管平滑肌松弛，心脏负荷↓
2. 舒张冠状血管：
扩张输送血管及小阻力血管，对处于痉挛状态的血管有显著解除痉挛的作用；增加侧枝循环，改善缺血区的供血和供氧。
3.保护缺血心肌细胞：
抑制外钙内流，减轻缺血心肌细胞的Ca2+超负荷。
4、抑制血小板聚集：
Ca2+通道阻滞药阻滞Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度，抑制血
小板聚集。
5、促进血管内皮细胞产生及释放内源性NO
【临床应用】
1.硝苯地平：变异性心绞痛-最有效，
稳定性心绞痛
不稳定性心绞痛需β受体拮抗药合用，增强疗效，减少不良反应；
2.维拉帕米 ：稳定型和非稳定型心绞痛
3.地尔硫卓：变异型、稳定型、不稳定型心绞痛
临床上钙拮抗药与ß 受体阻断药合用可以治疗心绞痛，特别是硝苯
地平与普萘洛尔合用更为安全，对心绞痛伴高血压及心率加快者最为适宜。
原因是：
1. 两者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；
2. 普萘洛尔可消除硝苯地平引起的反射性心动过速；
3. 硝苯地平可抵消普萘洛尔收缩血管的作用。

第五节 其他类
卡维地洛：
NA受体阻断药（β1、β2和α）；抗氧化作用
用于心绞痛、高血压、心功不全。
尼可地尓：
促进K+外流，抑制Ca2+内流，释放N0血管平滑肌松弛
主要用于变异性心绞痛。
马多明：作用机制同硝酸酯类药物，主要用于稳定性心绞痛。
【思考题】
1.硝酸甘油抗心绞痛作用机制，药理作用，临床应用，给药途径？
2.抗心绞痛药通过哪三个环节发挥疗效？并举例说明。
3.硝酸甘油与普萘落尔合用的优缺点？
4.钙拮抗药抗心绞痛的机理是什么？
【教材】
《药理学》扬宝峰主编，人卫出版社，2008年1月，第七版.
【参考文献】
[1] 药理学 金有豫 主编
[2] 心血管药理学 陈修、陈维洲 曾贵云主编
[3]周宏灏主编.药理学.第１版.全国高等医药院校教材.北京. 科学出版社.2003.8
[4]陈新谦.金有豫主编 . 新编药物学 . 第十四版 . 北京 . 人民卫生出版社