分析中药注射剂有效性的临床试验设计.pdf

中国临 床 药理学 杂志第卷第期年月总第期分析中药注射剂有效性的临床试验设计唐健元,王海南国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京仪刃中国人民解放军第二 军医大学卫生统计学教研室,上海摘要结合目前我国中药注射剂研发现状和已颁布实施的中药、天然药物注射剂基本技术要求,本文分别从评价原则、对照药选择及指标设计等角度进行探讨,希望业界重视并加强对此类新药的有效性研究。只有通过 良好设计的临床试验,去发现注射给药的优势和特点,才能充分体现以临床治疗需求为导向的新药研发理念。关键词中药注射剂 临床试验设计中图分类号文献标识码文章编号一一一一,一,叮勿,动,访,刀印,理酬,收稿日期一一修回 日期一一基金项目国家科 技 支撑 计 划基 金资助项目 又沁作者简介唐健元一,医学博士,主要从事中药临床药理方法学研究及评价通讯作者 唐健元一一苗幻年月日,国家食品药品监督管理局已正式颁布 中药、天然药物注射剂基本技术要求以下简称技术要求,该技术要求 是在对我国 目前中药注射剂研发、生产以及临床应用现状的广泛调研基础上进行深人思考的结晶,它的颁布实施 旨在进一步科学规范并提高中药注射剂的研发。为此本文结合该技术要求,就 中药注射剂新药有效性的临床试验设计探讨如下。关于有效性评价原则根据技术要求,“注射给药途径应该是解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时的剂型选择”,因此中药、天然药注射剂必须具有如下优势一是注射给药途径应优于其他非注射途径二是与已上市的同类注射剂相比具有优势 三是如处方 中包含有已上市注射剂处方的复方注射剂,应较这些已上市注射剂具有一定优势。因此,中药注射剂新药的有效性评价,除应符合一般新药的有效性评价原则外,还应满足给药途径优势、功能主治优势和或组方优势,即要求就其开发的必要性提供人体研究数据的支持。给药途径优势的研究给药途径优势的研究,就是要求应就同一处方的不 同工艺 包括注射剂工艺、口服制剂工艺其他非注射途径的制剂工艺、不同途径下 的不同制剂进行临床对比研究,当然这种不 同给药途径之间的比较,一定是适合各 自给药途径的最佳工艺条件下 的不 同制剂之间的比较。这种优势相对于非注射途径,应体现在量效和时效关系上。功能主治优势的研究这类有效性评估,多采用阳性对照但阳性药的有效性应是建立在与安慰剂比较 的基础之上,并且还应体现在该试验条件下选择该药是最恰当的。因此,当已上市同类注射剂缺乏与安慰剂比较的绝对有效性数据时,可以参见前述,同时增加 一组安慰剂对照,以提高药物有效性检测 的灵敏度。当然,这种治疗优势一定是要体现在目前该治疗领域中,即使采用最有效的治疗方法,也无法克服或解决的图一些问题上。组方优势的研究这种优势研究,实际上是为证实如的复方注射剂,是否 比 目前单用已上市的或具有优势同时,这种优势还应体现在的复方注射剂,较十的联合用药,还具有优势。统计学要求中药注射剂临床研究的样本量,同样应符合法规规定的最低病例数要求和 生物统计学要求。由于在显示有差异 的试验中,差异 的发现本身就证明,试验的检测灵敏度,因此,具有生物统计学意义 和临床意义的有效性试验结果,才能被很好接受。关于有效性指标的考虑首先,技术要求提出了“中药、天然药物注射剂的给药途径不同于传统剂型,大多数情况下,传统用药经验对注射剂处方组成 的配伍及 配比的指 导作用有限”,因此,技术要求开宗明义地强调 了,中药注射剂的开发应建立在有充分研究的基础之上,这个基础只可能是临床试验数据而非理论依据,这也隐喻了传统理论对中药注射剂 的指 导作用有限这层含义。基于 目前中医证候研究的现状和中药注射剂的特殊性,在中药注射剂的有效性评价体系中,特别是在病证结合的研究框架下,若采用以中医证候为主的疗效评价模式,实际上对其有效性的支持是有很 大局 限的川。其次,鉴于对 中药注射剂 给药途径的必要性认识,在其有效性考察指标的设计中,一定要围绕满足临床治疗需求进行考虑,上市临床价值一定是以患者的获益为基础。因此,在 中药注射剂的主要终点 指标设计上,应能符合并体现该病的治疗原则,同时应注意对评估、分析过程 中可能出现的、类错误的控制。如上市前临床研究基于一些具体因素,难以采用终点指标进行评估,则可以应用恰 当的替代指标但在上市后研究或期研究 中,若能完成对终点指标的考察,则能为说明中药注射剂 的有效性提供进一步的证据。关于对照组的考虑临床研究 中设置对照组的目的,在于区别受试药和其他因素带给患者的不 同结局,通过对照组可以清楚地知道,当患者没有接受试验药物时,会出现什么情况。常规的对照设计有安慰剂对照、阳性对照、剂量对照和无治疗对照。结合国情主要就目前常用 的阳性对照和安慰剂对照的优劣分述如下。阳性对照在阳性对照 的设计中,最关键的是要 明确该试验是用于证明两药之间的差异,还是证明非劣效。其中优效性设计,只有当阳性药在最佳的剂量和用药方案下,用于最恰当的患者时,这时的优效性才能判断试验药真正优于对照药。非劣效设计比较特殊,这种试验设计主要是试图证实个不同治疗间不存在差异但它要求阳性药的药物作用灵敏度即 阳性药的最小药物作用和试验设计的检测 灵敏度,这种检测灵敏度一定要求阳性药在试验中具有药物活性,只有这样,才能保证不会将事实上劣效的新药,判断为非劣于 阳性药。而且,这种设计需建立个假设,首先,对照药在试验 中一定有作用,即肯定有效其次,如果组治疗之间有差异,即受试药具有较小的作用或没有作用时,试验将不能得出种药物的作用没有差异的结论。由于 目前大多数已上市 中药注射剂,在临床研究期间未采用安慰剂比较,故现阶段若依然只采用阳性对照,并通过非劣效设计来验证新药疗效时,可能会无法解释清一些问题,即如果阳性药 自身是一个劣效的药物,这个试验是无法得出非劣效结论的。那么如果同时采用阳性药和安慰剂对照,便可以提高这种设计的检测灵敏度。因为受试药基于安慰剂比较,可以得出具体的药物作用大小而 阳性 药若优于 安慰剂,则说明该试验确实具有检测灵敏度。假若包括已知有效的阳性对照在 内,没有一种药物显示出优于安慰剂,则说明该试验缺乏检测 灵敏度,但不能因此认为药物无效,因为这其 中有可能是由于该项试验,并不能检测 出这种药物作用。根据,以下因素可能会降低试验的检测灵敏度依从性 差受试人群对药物作用不敏感合并用药或伴随治疗干扰或降低试验药的作用程度有 自愈倾向或 自我改善倾向的人群,可能不会因药物治疗有进一步改善的余地纳人有未患该病的患者 疗效观察方法 不恰当或不 敏感 观察方法 的变异性太大 知道所有 患者均 服用了有可能有效的药物,而造成对终点评价的偏倚。恰当的试验设计对于评估新药的有效性至关重要。在阳性对照试验 中,可以包括一个安慰剂组、多个不同剂量的试验组和或多个不 同剂量的 阳性对照组,如在止痛药的研究中,采用 多剂量进行量效观察是一种典型设计。在阳性对照设计中,剂量可以是固定 的,也可以有剂量调节 可以采用平行设计,也可以采用交叉设计。阳性对照 的优势在于,可以照顾到伦理学上 的顾虑但不足之处在于,采用阳性对照,对于非劣效这种保守估计的试验设计,会需要庞大的样本量以提高检验效能。中国临床 药理学杂志第卷第期年月总第期安慰剂对照安慰剂是除药物活性成分以外,包含其他与被模拟剂完全一样成分 如辅料等的药物,它常在临床试验中为实现盲态而被采用。采用安慰剂对照,最大的障碍在于是否符合伦理要求。当目前 尚无有效治疗或经现有治疗无效,以及暂停延迟使用有效治疗并不会造成重大的医疗风险时,可以采用安慰剂对照。在某些情况下,也可以有条件地使用安慰剂对照,如有效的标准治疗毒性过大,不少患者会因此拒绝治疗 轻度原发性高血压且不伴有靶器官的损害,在短期的降压药试验中是可以采用安慰剂对照的。另外,为减小研究风险和避免伦理学上 的障碍,可以采用部分安慰剂对照,如加载试验基础 上 的安慰剂对照,或者阳性药、安慰剂和试验药的组平行对照。前者可以在标准治疗基础之上,发现有无临床结局的进一步改善,当然这种有效性是基于联合用药方案的考察而组对照,可以考虑将活性治疗组的样本量设置大于安慰剂组,这样既可提高试验的检测灵敏度,同时又减少随机分配进人安慰剂组的机会川。安慰剂的优势在于 可以清楚地鉴别药物活性和不良反应,它既不需要进行外部药物灵敏度的假设,也不需要对试验检测灵敏度进行假设,并且只需要通过较小的样本量,便可得 出受试药与安慰剂有无差异的结论。同时,安慰剂对照可以减少人为偏倚,更真实地显现药物疗效和安全性。另外,在安慰剂对照试验中,还可根据需要设计早期脱离或随机撤药”,前者是获得短期的有效性资料,后者却可 以获得长期的有效性资料,具体内容参见。结语中药注射剂新药的有效性设计,应能很好地证实该药是否具有技术要求所规定的个优势,并应根据研究目的选择合理的评价指标另外,合理设置对照是正确评估中药注射剂新药疗效的基础,而足够的检验效能则是正确评估疗效的前提。参考文献【唐健元,马莉从药品属性谈中药新药研发【中药药理与临床,唐健元 中药新药临床研究中存在的常见问题的思考中药新药与临床药理,一人用药品注册技术要求国际协调会脚四间,一一