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2005 年第 25 卷 有 机 化 学 Vol.25,2005 第 5 期,608613 Chinese Journal of Organic Chemistry No.5,608613 *E-mail:;Tel.:[phone].Received March 29,2004;revised September 22,2004;accepted November 15,2004.河北省教育厅(No.2001104)资助项目.学术动态 研磨法在固相有机合成中的应用 耿丽君*,a,b 李记太b 王书香b(a邯郸学院化学系 邯郸 056005)(b河北大学化学与环境科学学院 保定 071002)摘要摘要 近几十年来有机工作者将研磨法用于固态有机合成,取得了一些成效,综述了近年来典型的固相有机研磨反应.关键词关键词 研磨法;固相反应;有机合成 Application of Grinding Method to Solid-state Organic Synthesis GENG,Li-Jun*,a,b LI,Ji-Taib WANG,Shu-Xiang b(a Department of Chemistry,Handan College,Handan 056005)(b College of Chemistry and Environmental Science,Hebei University,Baoding 071002)Abstract Grinding method has been used more and more frequently in organic synthesis in recent three decades.The application of grinding method to solid-state organic synthesis in recent years was reviewed in this paper.Keywords grinding method;solid state reaction;organic synthesis 固相有机化学反应,由于没有溶剂分子的介入,反应体系的微环境不同于溶液中,造成了反应部位局部高浓度,提高了反应效率.同时,在固体状态下,反应分子有序排列,可实现定向反应,提高反应的选择性.生物体内的酶催化有序反应兼有固液相反应的双重特征.因此,研究固态有机反应不仅对有机化学的发展有重要的理论和实际意义,也将为生命科学的研究提供理论依据1.人们早已知道研磨能够加速化学反应,近几十年来研究者将其应用于固态有机合成,取得了一些成效.本文对近年来一些典型的固相有机研磨反应作一介绍.1 氧化反应 1.1 酚的氧化及氧化偶联反应 将等摩尔的对苯二酚 1 及硝酸铈(IV)铵混合后,在研钵中共同研磨 510 min,然后于密闭容器中放置 48 h,得到高产率的氧化产物对苯醌 2(Eq.1)2,3.酚的氧化偶联反应通常是将酚溶解后加入至少等摩尔金属盐如三氯化铁进行反应,但经常由于副产物醌的形成而使收率降低.后来研究发现4,此反应在固态进行比在溶液中速度、收率均有增加.所有反应按反应物、试剂 12 摩尔比,在玛瑙研钵中研细后置于试管中进行反应.若将 3 与 FeCl36H2O(摩尔比仍为 12)在50%甲醇水溶液中回流 2 h,则仅得到 60%收率 4,而用固相研磨法收率达 95%.将 5 与Fe(DMF)3Cl2FeCl4同样在二氯甲烷中室温反应 48 h,得到 33%6,但副产物较多,分离纯化困难,用研磨法反应 1 h,产率达 66%No.5 耿丽君等：研磨法在固相有机合成中的应用 609 (Eqs.2,3).1.2 Baeyer-Villiger 氧化反应 Toda 等5研究比较了一些酮在过氧酸催化下的Baeyer-Villiger 氧化反应,发现他们在固态比在氯仿溶液中反应速度快,收率高(39%95%)(Eq.4).2 还原反应 2.1 醌的还原反应 将对苯醌 2 与 20 倍摩尔量的还原剂连二亚硫酸钠共同研磨10 min,迅速发生颜色变化,室温放置24 h后,醌被还原,重新得到相应的氢醌 1(Eq.5)2,3.2.2 酮的还原反应 将酮与 10 倍摩尔量硼氢化钠在玛瑙研钵中仔细混合研磨后,置于干燥器皿内室温保持 5 d,每天搅动一次;或将反应物置于试管内连续振摇 1 d.二者得到几乎相同的结果6,产率达 53%100%(Eq.6).此外,在固体状态下,有些反应能够选择性地进行.例如,将酮(R)-()-7 与(R,R)-10 制成 11 包合配合物后,用硼氢化钠固态法反应 3 d,可得到 100%ee 的(R,R)-8,反应收率 54%.若使用(S)-7 与(S,S)-10 的 1 1(摩尔比)配合物同样反应,则得到 100%的(S,S)-8.将外消旋 7 与(R,R)-10 作用,仅形成(R)-7 的配合物.若(R)-7 在(R,R)-10 存在下,于水悬浊液进行硼氢化钠还原,则得到 9 的非对映异构体混合物.(R)-7 与(R,R)-10包结物的晶体结构研究表明,7 的共轭羰基因与主体分子10形成氢键而产生空间位阻.因此,未屏蔽的非共轭羰基被选择性地还原(Scheme 1)7.Scheme 1 同样,酮 11 与 13 形成的 11 包合物和 1.5 倍摩尔量 BH3-乙二胺(EDA)仔细研磨后混合,在 N2保护及室温下放置 24 h,不时搅动,得到光学活性产物.反应中使用 R-主体化合物,将得到 R-醇;若使用 S-主体化合物,则得到S-醇.利用这种固态-固态反应实现了由非手性化合物到手性化合物的对映选择性还原反应,尽管其选择性还并不很高8,但产率达 53%100%(Eq.7).3 缩合反应 醇醛缩合反应在有机合成中有广泛用途,在无溶媒的条件下,某些醇醛缩合反应较溶液中更有效,而且表现出较高的立体专一性.在室温下研磨苯乙酮、对甲基苯甲醛和 NaOH 的糊状混合物 5 min,混合物变成浅黄色固体,纯化后得 4-甲基查尔酮(97%)9,若缩合反应在50%乙醇溶液中进行(反应条件相同),产物收率仅为11%(Eq.8).芳香醛 14 与乙酰基二茂铁(FcCOMe)15 也很容易发生上述的固态缩合反应.将芳香醛、乙酰基二茂铁和 610 有 机 化 学 Vol.25,2005 NaOH 在研钵中共同研磨,得到类似查尔酮的化合物 16 10.产率达 53%100%(Eq.9).含活泼 CH 的氮杂环化合物也可与羰基化合物发生固态缩合反应.3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮(17)在固态下很容易与芳香醛 18 发生缩合反应,且表现出很高的选择性.如 17,18 按 12 混合均匀后,室温下共同研磨,反应物逐渐变为浅黄色,纯化后得到固体产物 19.如17,18 按等摩尔量混合均匀,在熔融状态反应时则主产物为 20.在 Lewis 酸(如无水 ZnCl2)存在下,对生成 20的缩合反应表现出明显的催化作用,在室温下研磨即容易进行该缩合反应,从而提供了一种新的分别制备 19和 20 的简便方法(Scheme 2)11.Scheme 2 同样,吲哚 21 能发生类似的固态缩合反应.将 21与甲酰基二茂铁22及ZnCl2混合物共同研磨,然后在50 反应 3 h,选择性地发生缩合反应得到二(3-吲哚基)甲基-二茂铁23(产率35.2%),但在溶液中该缩合反应不发生(Eq.10)12.芳香醛和环酮也能发生类似的缩合反应.将 0.5 mmol 环酮、1 mmol 芳香醛和 3 mmol NaOH 在玛瑙研钵中混合,在室温下研磨 35 min,得到有颜色的固体,纯化后得到高产率的,-双亚苄基环酮,产率 50%96%.很显然,这种固-固相反应是合成,-双亚苄基环酮的一种简单有效的方法(Eq.11)13.醇醛缩合反应一般选用的醛或酮中有一个不含-H,从而得到单一的缩合产物,具有一定的合成价值.作者14发现,在无溶剂条件下,两种含-H 的醛或酮反应,得到高产率的交叉缩合产物.例如 24,25 发生醇醛缩合反应时,理论上有自身缩合产物、交叉缩合产物、24 的单取代产物和双取代产物生成.而在无溶剂条件下,将等摩尔量的24,25和NaOH在研钵中仔细研磨后,得到单一的交叉缩合产物 27(产率 98%)(Eq.12).同样,24和26发生缩合反应时,会有两种产物单取代产物和双取代产物生成.若在无溶剂条件下,将等摩尔量的 24,26 和 NaOH 在研钵中仔细研磨后,得到单一的单取代缩合产物 28(产率 77%)(Eq.13).4 Michael 加成反应 吡唑啉酮、吲哚等含活泼 CH 的氮杂环化合物也可与,-不饱和化合物发生固态 Michael 加成反应.在室温下,研磨 4-芳亚甲基-3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮(20)与过量的吡唑啉酮 17 或吲哚 29 的固体混合物,然后室温放置使其反应,分别得到 Michael 加成产物 19 或 30.立体选择性高,是一种制备同碳上含多个杂环基团的有效方法(Eqs.14,15)15.No.5 耿丽君等：研磨法在固相有机合成中的应用 611 在研磨和 NaOH 催化下,可以成功的进行羟醛缩合反应和 Michael 加成反应,生成不对称吡啶16.首先,31,32和NaOH在研钵中研磨10 min生成羟醛缩合产物33,若使用2倍摩尔量的32则进一步发生迈克尔加成反应生成二酮34.无需进行分离,用酸性NH4Cl处理得到不对称吡啶 35(产率 75%)(Scheme 3).Scheme 3 5 主客体包结物的合成 固体状态下,将 N,N,N,N-四异丙基乙二酰二胺(36)和对甲苯酚在研钵中共同研磨,根据对甲苯酚的用量可得到 11 和 12 的包结物(Schemh 4)17.Scheme 4 6 羧酸的共结晶物的合成 固相反应可制备由氢键连接的有机共结晶物.室温下把 37 和 38 混合,在研钵中研磨 20 min 后,得到 11羧酸的共结晶体39.将39加热到180 则得到产物40.实验证明,由固相合成共结晶体是一种十分有效的合成方法(Eqs.16,17)18.7 亚甲胺化合物的合成 亚甲胺化合物通常是在酸催化下,在溶液中合成的.然而,实验发现,将等摩尔芳醛41和芳胺42混合研磨后,室温下放置,即得到产品43.作者19合成了20种亚甲胺化合物,并对该固相反应的机理进行了研究(Eq.18).8 不对称醚的合成 在溶液中,两种不同醇发生醚化反应时,生成混合物,合成价值不大.若两种不同仲醇在玛瑙研钵中仔细研磨10 min后,与对甲苯磺酸(TsOH)进一步混合,室温保持 2 h,得到不对称醚.作者研究了 13 种成醚反应,发现主要生成不对称醚,产率 57%78%(表 1)作者还发现成醚反应是SN1历程且得到醚的构型与醇的构型一致(Scheme 5)20.9 胆红素-氟化钡体系固相研磨反应 杨展澜等21将胆红素与氟化钡粉末以 1100 的例混合放入玛瑙研钵中,常温常压下研磨,使其发生反应,并用红外光谱法对胆红素-氟化钡固相研磨反应进行了研究,结果发现,研磨反应的产物与溶液合成的胆红素络合物具有不同的结构,并且研磨反应与溶液反应具有完全不同的机理(研磨反应中胆红素中吡咯环上 NH 的H 优先被取代,而具有酸碱反应机制的溶液反应中胆红素中吡咯环上 NH 的 H 与 COOH 的 H 同时并且全部被 612 有 机 化 学 Vol.25,2005 表表 1 固相成醚反应产物的收率 Table 1 Yields of products in the etherification reaction of the cocrystals prepared by mixing secondary alcohols on the solid state 醇 产率/%回收率/%No.A B A-B A-A B-B A B 1 44a 44d 65 15 15 2 3 2 44a 46a 70 10 7 3 5 3 44a 46b 60 10 18 2 8 4 44a 44c 71 10 8 1 2 5 44d 46a 57 17 15 1 2 6 46b 45a 58 0 0 0 8 7 44a 45b 70 0 0 0 0 8 44a 47 59 0 0 0 0 Scheme 5 取代22.证实胆红素-氟化钡的固相研磨反应具有氧参与的自由基反应机制23.10 Grignard 反应 Grignard 反应也可以在固体状态下发生,并且有些实验结果和溶液中不同.例如在固体状态下 Grignard 试剂与酮反应时更多的是生成还原产物而不是生成加成产物.将二苯甲酮(48)和格氏试剂 49 按 13 摩尔量混合均匀,在研钵中仔细研磨,混合物在室温下放置 0.5 h,反应完成,但反应产率不很高(Eq.19)24.11 Reformatsky 反应 固相研磨法亦应用于Reformatsky反应,而且固相反应中产物的收率比溶液中产物的收率高(80%94%),并且固相 Reformatsky 反应不需要使用无水溶剂,因而 使得实验操作简化(Eq.20)24.12 甘氨酸钙络合物的固相合成 以甘氨酸和氢氧化钙为原料,用固相法合成了补钙 剂甘氨酸钙络合物.将 10.75 甘氨酸和氢氧化钙在研钵中混合研磨,滴加少量 95%乙醇润湿反应物,研磨混合均匀后,90 下研磨反应 3 h,纯化后得到淡黄色的晶体(产率 93.4%),经实验证明产物为含一分子结晶水的甘氨酸钙络合物25.13 结束语 到目前为止,将研磨法用于固态有机合成虽然取得了一些成效,但对其作用机理尚不太清楚还有待于深入研究,相信对其作用机理研究将是其应用的又一重要方面.References 1 Li,X.-L.;Wang,Y.-M.;Meng,J.-B.Chin.J.Org.Chem.1998,18,20(in Chinese).(李晓陆,王永梅,孟继本,有机化学,1998,18,20.)2 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峰,这是取代二硫脲的两种不同的酰氨基氢;在 2 中,只在 11.73 分别有一个 NH 峰,另一个 NH 峰消失.乙氧羰基上的亚甲基氢的 值为 4.18(q,4H).”No.5 Chinese Journal of Organic Chemistry V Yb(OTf)3 Catalyzed Mannich Reaction of Acetophenone with Aromatic Aldehydes and Aromatic Amines:Three Component One-pot Synthesis of-Amino Ketone Derivatives WANG,Li-Min*;HAN,Jian-Wei;SHENG,Jia;FAN,Zhao-Yu;TIAN,He Chin.J.Org.Chem.2005,25(5),591 Yb(OTf)3 was found to catalyze efficiently three component“one-pot”Mannich con-densation reaction under mild conditions to afford the corresponding-amino ketone derivatives in high yields.Study on the Synthesis of Triphenyl Phosphate at Room Temperature JIN,Tong-Shou*;LIU,Li-Bin;YAO,Jian-Shen;ZHANG,Jian-She;WANG,Ai-Qing Chin.J.Org.Chem.2005,25(5),595 Some technological conditions of the synthesis of triphenyl phosphate by the reaction ofsodium phenolate and phosphorus oxychloride were studied,and a better process was found out.Study of the Recycling Use of the Den-dritic Catalyst in Asymmetric Transfer Hydrogenation 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