刘锐病毒性肝炎备课.pptx

,#,#,请把手机设为静音，谢谢,！,传染病学,第三章 病毒感染性疾病,第一节 病毒性肝炎,主讲 刘锐,关于肝病，你了解多少？,见过肝病病人吗？,与乙肝病人聚餐会传染乙肝吗？,课时安排：,5,节,教学课型：理论课,教学目的要求：,掌握,：,乙肝抗原抗体、临床表现、诊断、治疗,熟悉,：病理、病生、,流行病学、实验室检查、预防,教学重点与教学难点,重点,：,病毒血清标志物的意义分析和判定；临床表现；,HBV,的传播模式；治疗原则。,难点,：,HBV,血清标志物的意义判定（有无传染性）,教学方法：课堂讲授,教学手段：多媒体,病毒性肝炎（,viral hepatitis),定义,:,是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,目前已知的嗜肝病毒有五种：,HAV,（甲）、,HBV,（乙）、,HCV,（丙）、,HDV,（丁）和,HEV,（戊）。,其他类型：庚、,TTV,、,Sen,病毒,第一节 病毒性肝炎,甲型和戊型肝炎病毒,主要引起急性感染，经,粪口途径,传播，有季节性，可引起暴发流行。,乙、丙、丁型肝炎,常表现为慢性经过，主要经,血液传播,，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,HAV,单股正链,RNA,病毒,，小,RNA,病毒科肝炎病毒属；,HAV是该属仅有的一个种。,直径,27-32nm,无囊膜，为正,20,面体球形颗粒；,一、甲型肝炎病毒（,HAV,）,病原学,电镜下可见,空心和实心两种颗粒,存在,实心颗粒：成熟的病毒颗粒,空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,HAV,图,HAV,电镜照片，无包膜，球形，,20,面体对称,抵抗力：,体外抵抗力较强，低温下长期存活；,100,1,分钟灭活，对氯甲醛紫外线均较敏感；,病毒分型和抗原抗体系统：,HAV,仅有,一个血清型,和,一个抗原抗体系统,抗,HAV-IgG,：抗,HAV-IgG,是保护性抗体是产生免疫力标志。,抗,HAV-IgM:,抗,HAV-IgM,是诊断,HAV,急性感染的指标。,二、乙型肝炎病毒（,HBV,）,HBV,属嗜肝,DNA,病毒，又名,Dane,颗粒,。,Dane,颗粒分为,包膜与核心,两部分,包膜：含,HBsAg,、糖蛋白与细胞脂质,核心：含环状双股,DNA,、,DNAP,、,HBcAg,和,HBeAg,，是病毒复制的主体。,1.HBV,形态结构,大球形颗粒（,Dane,颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,Dane,颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（,DNA,多聚酶）,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,小球形颗粒：直径,22 nm,数量最多,管形颗粒：,2240,400 nm,两者均为过剩的病毒外壳，仅含,HBsAg,，无感染性,。,“空心汤团”,基因组的表达,部分双链,DNA.L,链有,四个,ORF(,开放读码区,),S,区：分别编码,S1,蛋白、,S2,蛋白、,HBsAg,C,区：编码,HBeAg,和,HBcAg,X,基因：编码,HBxAg,在原发性肝癌（,HCC,）中起重要作用。,P,基因：编码反转录酶活性的,DNA,聚合酶、,RNA,酶,H,等，参与,HBV,的复制。,抵抗力,HBV,抵抗力很强：,10010,分钟灭活,0.5%,过氧乙酸敏感,HBV,血清标志物及其临床意义,（,1,）,HBsAg,出现时间：最早,1-2,周,最迟,11-12,周。,持续时间,：,急性自限性肝炎：,6,个月内可消失,慢性肝炎或慢性,HBsAg,携带者：可持续阳性,曾用名：,HA,、澳抗,HBsAg,有抗原性而无传染性,HBV,S,基因,整合,肝细胞,DNA,持续表达,“,空心汤团”,HBsAg,HBsAg:,本身无传染性,高滴度高复制水平,低滴度感染恢复期,或病变高度活动,病毒和抗原已被部分清除,病毒变异,HBsAg,抗原性改变,抗,-HBs,出现时间：急性感染后期或,HBsAg,消失后,抗,-HBs,为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着,HBV,感染进入恢复期,抗,-HBs,对,相同,HBsAg,亚型的,HBV,再感染有免疫力，但对不同亚型的,HBV,保护力不完全。,抗,-HBs,多随着时间延长，滴度会下降。,窗口期,从,HBsAg,至抗,-HBs,出现的几周时间，,两者均不能检出,，称为,“,空白期,”,或,“,窗口期,”,（,window phase,）。在这一期，,只能检出抗,HBc,和抗,HBe,仍有传染性。,HBcAg,与抗,-HBc,一般血清学方法检测不到,HBcAg,，而只能检测到抗,-HBc,。,抗,HBc-IgM,：是,HBV,近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗,HBc-IgG,：凡,“,有过,”,HBV,感染者均可阳性,可终身阳性,HBcAg,存在于,HBV,感染的,肝细胞核内或,Dane,颗粒核心中,，抗原性极强，是,HBV,的结构蛋白。,HBV C,基因,前,C,区,C,区,前,C,/,C,蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg,只存在于血清中,HBeAg,与抗,HBe,抗,-HBe,出现时间：随着,HBeAg,的消失而出现,抗,-HBe,的出现标志着,病毒复制减少、传染性降低,抗,-HBe,阳性者中，,16.3%,30%,左右,HBVDNA,仍阳性 可能与前,C,基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-,干扰素疗效亦较差,HBeAg,与抗,HBe,病毒复制,:,常与,DNA,一致,HBeAg,持续,:,慢性乙肝多病变活动,阴性未必表示病毒不复制,HBeAg,消失而抗,HBe,产生称为,血清转换,。,HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,DNAP(DNA,多聚酶,):,是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标,之一,HBxAg,：也可作为病毒复制的标志,HBV DNA,大三阳：,HBsAg+,、,HBeAg+,、抗,-HBc+,小三阳：,HBsAg+,、抗,-HBe+,、抗,-HBc+,血清抗原,抗体转换率：,HBeAg,抗,-HBe,“,转阴,”,常用指标：,血清,HBeAg,抗原,抗体转换率,HBV DNA,阴转率,三、丙型病毒性肝炎,（一）病原学,HCV,为单股正链,RNA,病毒，可能属黄病毒属,血清中,HCV,RNA(+),：,表明血液中有,HCV,存在,是有传染性的直接证据,抗,-HCV,为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志,四、丁型病毒性肝炎,HDV,，为单股负链,RNA,病毒。,HDV,为缺陷病毒，必须依赖嗜肝,DNA,病毒才能复制。,1.HDV,形态：,直径：,35,37 nm,表面包裹,HBsAg,核心为,HDV,RNA,和,HDAg,HDAg,和抗,-HDV,HDAg,是,HDV,感染的直接标志,抗,HDV-IgM,：是,HDV,早期感染标志,抗,HDV-IgG,：是,HDV,既往感染的标志,HDV RNA,：,血清或肝组织,HDV RNA,是诊断,HDV,感染最直接的依据,。,抗,HDV,不是保护性抗体,五、戊型病毒性肝炎,HEV,为单股线状正链,RNA,病毒，现暂归类于嵌杯病毒科。,其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类似，不转为慢性。,抗,-HEV,：,抗,HEV-IgM,：是近期内,HEV,感染的标志，有早期诊断价值,抗,HEV-IgG,：,HEV,感染后可长期存在，可用于流行病学调查,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV,基 因 组,RNA DNA RNA RNA RNA,传播途径 消化道 血液,/,体液 血液,/,体液 血液,/,体液 消化道,慢性化否 否 是 是 是 否,血清学 抗,HAV-IgM HBV M,抗,-HCV HDAg,抗,HEV-IgM,检测 抗,HAV-IgG,抗,HDV-IgM,抗,HDV-IgG,病毒感染血清标志物的临床检测及意义,（一）甲 肝,ELISA,法检测,抗,HAV-IgM,是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。,抗,HAV-IgG,检测：主要用于人群感染率的调查,（二）乙 肝,HBsAg,：,绝大部分,HBV,现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性,。,1.,“,两对半,”,的意义判定 有无传染性？,抗,-HBs,：,是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。,HBeAg,：,是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。,抗,-HBe,：,单看其阳性与否意义不大，应结合,HBVDAN,检测。,抗,HBc-IgM,（）：,提示近期有急性,HBV,感染或慢性感染者病毒复制活跃。,抗,HBc-IgG,（）：,凡有过,HBV,感染者均可阳性，单凭此不能判断目前,HBV,的感染状态。,2.HBV DNA,（）,是病毒感染的直接证据,（,）,提示病毒复制水平低或已清除,HBV,感染后具有传染性标志：目前常规检测,（,1,）,HBsAg+(,间接传染指标,),（,2,）抗,-HBc-IgM+,（,3,）,HBeAg+,（,4,）,DNAP+,（,5,）,HBV DNA+,（最敏感、直接、特异）,抗,-HBs,与,HBsAg,同时出现，可能是不同亚型的感染，也可能是野毒株与变异株感染,“,两对半”分析举例,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,大三阳,小三阳,“,两对半,”,分析举例,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,急性肝炎早期，传染性强,“,两对半,”,分析举例,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,急性或慢性现症感染，传染性强。,“,大三阳”,“,两对半,”,分析举例,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,有无传染性应结合,HBV DNA,检测结果,“,小三阳”,“,两对半,”,分析举例,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,有过,HBV,感染，目前有无传染性应结合,HBV DAN,结果,“,两对半,”,分析举例,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBV,感染的恢复期，有免疫力，无传染性,“,两对半,”,分析举例,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,注射疫苗后；遥远的过去有过,HBV,感染,“,两对半,”,分析举例,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,HBsAg,抗,-HBs HBeAg,抗,-HBe,抗,-HBc,窗口期，抗,-HBs,即将出现；,HBV,感染已过,（三）丙 肝,抗,-HCV,：,不是保护性抗体，阳性者有传染性,抗,HCV-IgM,：无早期诊断价值，持续阳性预示慢性化或重症化,HCV RNA,是,HCV,感染和有传染性的直接证据,（四）丁 肝,HDAg,和,HDV,RNA,均是,HCV,感染的直接证据,抗,HDV-IgM,：既可用于早期诊断，也是诊断慢性,HDV,感染的敏感指标。,（五）戊 肝,抗,HEV-IgM,：可用于急性戊肝的早期诊断。,抗,HEV-IgG,：可用作回顾性诊断及流行病学调查。,甲型肝炎,传染源,急性期患者和亚临床感染者,起病前,2,周到,ALT,高峰期后,1,周为传染性最强,传播途径,粪口途径是主要传播途径,输血后引起甲肝较为罕见,二、流行病学,易感人群：普遍易感,流行特征,与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关,水源、食物被污染可呈爆发流行，例如,1988,年上海甲型肝炎大流行主要由于食用,HAV,污染的毛蚶引起,乙型肝炎,传染源,急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者,以,慢性患者和病毒携带者,最为重要,传染性贯穿整个病程,传播途径,血液传播：为最主要的传播途径,。,母婴传播：,可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。,密切接触传播：,现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出,HBV,。,其他如虫媒传播途径等尚未得到证实。,易感人群,抗,HBs,阴性者均易感,高危人群,新生儿,医务人员,职业献血员,流行特征,世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。,与年龄、性别有关：随着年龄的增长,HBsAg,阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。,以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。,无明显季节性。,丙型肝炎,传染源,主要为急、慢性患者,，以,慢性患者尤为重要,。,血清抗,HCV,阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。,传播途径,输血和注射途径传播,密切生活接触传播,性接触传播,母婴传播,易感人群,凡未感染过,HCV,者均易感,高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等,流行特征,呈全球分布，无明显地理界限,南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低,我国为高发区,丁型肝炎,传染源,急性或慢性丁型肝炎患者,HDV,及,HBV,携带者,传播途径：类似乙型肝炎,血液传播,日常生活接触传播,性接触传播,母婴垂直传播,易感人群,共同感染：,指,HBV,和,HDV,同时感染，感染对象是正常人群或未受,HBV,感染的人群,。,重叠感染：,指在慢性,HBV,感染的基础上感染,HDV,，感染对象是已受,HBV,感染的人群。,流行特征,全球性分布,呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主,戊型肝炎,传染源,患者及隐性感染者,动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为,HEV,的贮存宿主,传播途径,粪口传播：是主要的传播途径,经胃肠道以外的传播途径,以输血或注射的方式传播的可能性较少,尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群,未受过,HEV,感染者普遍易感,青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低,流行病学特征,主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家,发达国家也有散发病例,有明显的季节性，多散发于雨季后,男性发病率高于女性,19881989,年新疆戊肝大流行主要与水源污染有关。,（三）发病机理,以往认为,HAV,对肝细胞有直接杀伤作用。,目前观点：,HAV,导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。,甲型肝炎,HAV,导致肝细胞损伤的机理以,宿主免疫反应,为主。,感染早期,HAV,大量繁殖，使肝细胞轻微破坏。,随后,细胞免疫起重要作用,。,由于,HAV,抗原性较强，容易激活,CD8+T,淋巴细胞，通过直接作用和分泌细胞因子使肝细胞变性坏死。,发病机制,乙型肝炎,1,、,HBV,经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统（,T/B,淋巴细胞）细胞,/,体液免疫病毒清除,2.HBV,在体内的复制过程 是一个逆转录过程,3.HBV,损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主，,HBV,本身无细胞,致病性,三类淋巴细胞参与,NK,细胞：不需致敏,CTL(CD8,+,),：主要靶抗原为肝细胞膜上,HBcAg,抗体依赖性淋巴细胞,（,ADCC,）,抗,-LSP,抗,-LMP,自身免疫,（,三）丙型肝炎：,1,、由,免疫应答所介导,2,、宿主免疫因素：,肝组织内存在,HCV,特异性细胞毒性,T,淋巴细胞（,CD8+T,细胞），可攻击,HCV,感染的肝细胞,；,3,、自身免疫：,HCV,感染者常伴有,自身免疫改变,；,4,、细胞凋亡,50%-85%,的,HCV,感染转为慢性,感染后,20,年：肝硬化发生率,儿童和年轻女性为,2%-4%,；,中年输血感染者为,20%-30%,；,一般人群为,10%-15%,。,（四）丁型肝炎：多数学者认为：,病毒本身及其表达产物对肝细胞有直接作用,；,HDAg,的抗原性较强，是特异性,CD8+T,细胞攻击的靶抗原，因此宿主的免疫反应参与了肝细胞的损伤。,（五）戊型肝炎：,主要是细胞免疫引起肝细胞损伤。,图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。,图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。,图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。,图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。,急 性 肝 炎,病理解剖,2.,慢性病毒性肝炎,:,分轻度、中度、重度变化,肝细胞变性,点状或坏死,肝细胞,碎屑坏死,和,桥状坏死,汇管区炎症细胞浸润,病变进一步可导致肝硬化,3.,重型肝炎,(1),急性重型肝炎：特征性病理变化,肝细胞呈大块性或亚大块或桥接坏死（坏死面积在肝实质的,2/3,以上）；,肝脏体积缩小；,重量减轻；,网状纤支架塌陷；,残余肝细胞、胆小管淤胆而呈黄绿色，称之为红色或黄色肝萎缩。,(2),亚急性重症肝炎：,肝细胞新旧不等的亚大块坏死（坏死面积 小于,50%,）,伴肝细胞再生小胆管增生，形成再生结节。,重度淤胆,(3),慢性重症肝炎：,病变特点：,有慢性肝病（慢性肝炎、肝硬化）的病变；,出现大块性（全小叶性）或亚大块新鲜的肝实,质坏死，大部分病例可见桥接及碎屑状坏死。,肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症,纤维间隔内炎症,假小叶周围碎屑坏死,再生结节内炎症病变,静止性肝硬化,假小叶周围边界清楚,间隔内炎症细胞少,结节内炎症轻,图 肝硬化（大体照片）,图 肝硬化（大体照片 小视野）,图 肝硬化（染色后低倍镜照片）,黄疸,以,肝细胞性黄疸,为主,肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。,肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。,病理生理,肝性脑病,发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。,血氨及其它毒性物质的潴积,氨基酸比例失调,假性神经递质假说,-,氨基丁酸（,GABA,）,常见诱因,上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。,出血,肝脏合成凝血因子减少,骨髓造血系统受到抑制,DIC,及继发性纤溶,胃黏膜广泛的糜烂和溃疡,门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂,肝肾综合征,功能性肾衰,肾血管痉挛,肾内血液分流,诱因,有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、,DIC,、休克及应用损害肾脏的药物等,肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。,原因：,肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。,腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留,利钠激素的减少导致钠潴留,门脉高压,低蛋白血症,肝硬化结节压迫血窦，,使肝淋巴液生成增多,继发感染,机体免疫力减退,中性粒细胞功能异常,血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下,侵入性诊疗操作的增加,肠道微生态失调,病毒性肝炎的临床类型,2000,年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,急性无黄疸型,急性黄疸型,慢性肝炎,轻度,中度,重度,重型肝炎,急性重型肝炎,亚急性重型肝炎,慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,诊断格式举例：,病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）,病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢性（中度），,G2S3,病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期,急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定,急性病毒性肝炎的临床表现,病原体：,HAV,和,HEV,多见（发热、黄疸亦多见）,HBV,、,HCV,和,HDV,较少见,急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程,2,3,个月,1.,急性黄疸型肝炎（,acute icteric hepatitis,）,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期,各期主要表现,(1),黄,疸,前,期,发热及上感样症状：热程多,1,周,乏力：全身疲乏、四肢无力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多不明显,后期,ALT,开始升高,（数天,21,天，平均,7,天）,急黄肝,(2),黄,疸,期,发热好转，出现黄疸,:,尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：,ALT,黄疸，部分,有肝脾肿大、肝区叩痛,(3),恢复期,（,2,6,周，平均,3,周）,（,12,16,周，平均,1,个月）,肝炎后高胆红素血症,鲁米那治疗有效,2.,急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点,：,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；,临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,二、慢性病毒性肝炎,定义：,肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作,病程超过,6,个月,病原体：,主要见于,HBV,、,HCV,和,HDV,感染,尚无,HAV,、,HEV,引起慢性肝炎的证据,许多病人以慢性肝炎为首发表现,慢性病毒性肝炎的临床表现,活动期主要表现为：,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；,纳差、腹胀、面色灰暗；慢性肝病面容,病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；,可有肝脾肿大；,少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、,乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；,化验：,ALT,反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严,重者白蛋白减少,（可分为轻、中、重度）,轻度者表现可不典型,三、淤胆型肝炎,临床表现,病原体：,可见于各型肝炎病毒感染,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；,胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；,化验：,ALT,轻度升高，,TB,显著升高，以结合胆,红素为主；,-GT,、,ALP,及胆固醇明显升高,。,临床特点,四、重型病毒性肝炎,分类标准,急性重肝：,急黄肝起病,2,周内,出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现,度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度,500 ng/ml,，,4,周以上,200,500 ng/ml,，,8,周以上,4.,白蛋白、球蛋白,白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能,球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助,白,/,球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标,5.,凝血酶原时间（,PT,）和凝血酶原活动度（,PTA,）,PT,和,PTA,可以敏感地反应肝脏损害的严重程度,Vit K,依赖性凝血因子：,、,、,、,主要由肝脏合成的凝血因子：,、,、,、,、,、,因子半衰期最短,PT,主要检测外源性凝血系统中,、,、,、,、,等活性,正常值：,PT,12,16,秒,PTA 20%,时可自发性出血，,10%,时预后恶劣,淤胆,维生素,K,纠正试验,四、病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术,普通,HE,染色、免疫组化染色,五、其他检查：,B,超、,CT,、,MRI,等,病毒性肝炎诊断依据,流行病学资料、临床表现、实验室检查,推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预,后非常重要。,重肝的早期诊断依据：,在急性或慢性肝炎的基础上，出现：,黄疸进行快速升高：数天内达,171,mol/L,以上；,乏力及消化道症状进行性加重；,酶,胆分离；,PT,进行性延长，,PTA,降低。,一、急性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一般治疗为主，避免滥用药物。,1.,一般治疗：休息、营养,2.,对症治疗：选用,1,2,种药物即可,（,1,）降黄疸药物,西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等,中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等,淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等,（,2,）降酶药物：,联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、,垂盆草或五味子制剂等,（,3,）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状,3.,抗病毒治疗：一般不需要,二、慢性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：,在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病,毒治疗是关键。,治疗的最高目标（不是唯一目标）：,HBV DNA,阴转，,肝脏病理改变恢复，病情稳定。,HBeAg,血清转换率,常用药物,-,干扰素（,INF-,）,拉米夫定（贺普丁）,氧化苦参碱,其他：,膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、,胸腺肽等,（一）慢性乙肝的抗病毒治疗,1.INF-,病例选择：,感染时间较短；,有肝炎活动（,ALT,升高）史；,病毒滴度较低；,HBV,无前,C,区突变；,非垂直传播者。,禁忌症,肝脏储备功能差：,有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者；,严重的心律失常；,WBC,、,PLT,明显降低；,对本药过敏或用药后黄疸加深者。,用法及疗效,2.,拉米夫定,2,3-,脱氧,-3-,硫代胞咪啶,主要作用机理：竞争性抑制,DNAP,可产生急性耐药性 （,48,周,7.3%,）,YMDD,变异：,Y,（酪氨酸）,M,（蛋氨酸）,I,（异亮）,D,（天冬氨酸）,V,（缬）,D,（天冬氨酸）,用法及疗效,与,INF-,合用疗效不满意，但可减少变异的发生,3.,氧化苦参碱：,苦豆子中提取的生物碱,作用：抗病毒、改善肝脏病理、防治肝纤维化,疗效与用法,与,INF-,、拉米夫丁合用可提高疗效,（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗,目前国际公认的药物：,INF-,宜大剂量、长疗程（,6,12,个月）,疗 效,急性丙肝的抗病毒治疗,与利巴韦林合用可能提高疗效,三、重型病毒性肝炎的治疗,病情能否逆转取决于存活肝细胞的数量及其再生能力,治疗原则：及早发现与治疗，以对症支持治疗为主，,防治并发症，维持机体内环境的稳定，给肝细胞以再,生的机会。,治疗措施：,早期诊断，及早卧床休息；,维持水、电解质、热量平衡；限制水、钠摄入,抗病毒及免疫调节治疗：,尚有争议,重肝,治疗措施：,防治肝细胞坏死，促进肝细胞再生：血制品、,HGF,、,G-I,疗法、,PGE1,、,TAD,、疗尔健等,改善微循环：,654-2,、丹参、肝素等,预防和控制出血；,预防和治疗肝性脑病：限蛋白、酸化肠道、,6-AA,等,防治肝肾综合征；,预防和控制感染。,一、管理传染源,甲肝、戊肝,消化道隔离,乙肝丁肝,血液,/,体液隔离,重点人员管理：餐饮、幼托所工作人员,二、切断传播途径,三、保护易感人群,1.,甲肝的预防,被动免疫：人丙种球蛋白,主动免疫：基因工程疫苗已应用于临床,2.,乙肝的预防,被动免疫：,人乙肝高效价免疫球蛋白,主动免疫：,基因工程疫苗,已推广,基因疫苗,在研究中,3.,丙肝、丁肝及戊肝疫苗尚出于基础研究阶段，免疫球蛋白的预防效果也不肯定,THE END,度：,病人表情欣快多语或淡漠嗜睡，行为异常（如随地大小便），,脑电图多无异常,。本期临床表现轻微，时隐时现，可持续数日倒数周，易被忽视。,度：,上述症状加重，意识模糊，踝阵挛阳性，不能完成简单的计算，,扑翼样震颤明显，脑电图异常，,可持续数小时到数周。,肝性脑病分为,5,度,度：病人昏睡，,但可叫醒，精神错乱明显，或躁动不安，计算力与定向力差，,扑翼样震颤仍存在，,肝臭加重，病理征可引出，,脑电图异常,。,度：浅昏迷，,可有抽搐，不能回答问题，,扑翼样震颤消失，,但压眶反射存在；,脑电图明显异常,，常伴有少尿及氮质血症，容易并发支气管肺炎和败血症,度：深度昏迷。,对外界刺激物反应，压眶反射消失，深浅反射消失。,急性肝衰竭,（,acute liver failure,ALF,）：,又称暴发型肝炎,（,fulminant hepatitis,）,特征,:,发病多有诱因。起病急，发病,2,周内出现,度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。,根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类,：,亚急性肝衰竭,（,subacute liver failure,SALF,）,:,又称亚急性肝坏死。,起病较急，发病,15d,26,周内出现肝衰竭症候群。,脑病型,:,首先出现,度以上肝性脑病者。,腹水型,:,首先出现腹水及相关症候者。,晚期可有难治性并发症,:,脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调,，,肝肾综合征。,白细胞升高，,Hb,下降，低胆固醇，低胆碱酯酶。,本型病程较长，常超过,3,周至数月。,容易转化为慢性肝炎或肝硬化。,慢加急性（亚急性）肝衰竭,（,acute-on-chronic liver failure,ACLF,）：,是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。,慢性肝衰竭,（,chronic liver failure,CLF,）：,是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,分期：根据临床表现的严重程度，,亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭,分为早期、中期和晚期。,早期：,极度乏力，明显厌食、腹胀等严重消化道症状；,黄疸进行性加深（,TB171mol/L,或每日上升,17.1mol/L,）；,有出血倾向，,30,PTA40,；,未出现肝性脑病或明显腹水。,中期：,肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：,出现,度以下肝性脑病和,/,或明显腹水；,出血倾向明显（出血点或瘀斑），,且,20,PTA30,。,晚期：,在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：,有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大,出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等；,出现,度以上肝性脑病；,有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），,PTA20,。,(3),慢加急性肝衰竭,)ACLF),是在慢性肝炎基础上出现的急性肝功失代偿,.,(4),慢性肝衰竭,(CLF),特征,:,肝硬化基础上肝功能进行性减退,腹水或门脉高压,凝血功能障碍,肝性脑病,（四）淤胆型肝炎,(,毛细胆管型肝炎,),1.,起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状轻,2.,黄疸较深，持续,3,周以上，或持续数月或更长,3.,皮肤瘙痒,粪便颜色变浅,4.,肝肿大,5.,实验室检查项目,:,特点,TBil,明显升高，以直接胆红素为主,PTA 60%,，,谷氨酸转肽酶（,GT,或,GGT,）,碱性磷酸酶（,ALP,或,AKP,）,总胆汁酸（,TBA,）,胆固醇（,CHO,）,（五）肝炎肝硬化,分为活动性和静止性肝硬化。,活动性肝硬化,:,ALT,升高,乏力、消化道症状明显,黄疸,A,减少,静脉曲张：腹壁、食道,腹水,肝小、脾大,门脉高压征,特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎,多为隐性感染,感染,HBV,后易成为,HBsAg,携带者,小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。,老年病毒性肝炎,老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。,黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。,淤胆型较多见，合并症较多。,重型肝炎比例高，病死率较高。,妊娠合并肝炎,病情较重，尤其以妊娠后期为严重。,消化道症状较明显，产后大出血多见。,较易发展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。,图 脐疝,图 腹壁静脉曲张,实验室检查,七.实验室检查,（一）肝功能检查,1.血清酶检查：,注:,ALT(谷氨酸,转氨酶,）AST(天门冬氨酸,转氨酶,),(1)ALT,急性肝炎:ALT明显升高,AST/ALT,1,慢性肝炎和肝硬化:,AST/ALT,1,脂肪肝,:,AST/ALT,1,重型肝炎:ALT快速下降,胆红素不断升高的,“,胆酶分离现象,”,提示肝细胞大量坏死。,血清酶测定,ALT,：反映肝细胞功能的最常用指标。,AST,：存在于线粒体中，意义与,ALT,相同。,ALP(,碱性磷酸酶,),：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。,-GT,：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。,CHE(,胆碱脂酶,),：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。,正常：,35U,以下（赖氏单位）,525,（卡门氏单位）,40,赖氏单位以上为异常,ALT,是最敏感的指标,胆酶分离现象定义,:,重型肝炎患者若黄疸迅速加深而,ALT,反而下降，则表明有大量肝细胞坏死。,2.,血清蛋白的检查,（,1,）,A,，,G,，,A/G,比值 或倒置,反应肝功能显著下降,慢性肝病时由于来自门静脉的各种有抗原性物质通过滤过能力降低的肝脏进入体循环刺激免疫系统，后者产生,大量免疫球蛋白,而导致血清球蛋白上升。,A/G,比值检测有助于活动性肝炎和肝硬化的,诊断,正常值：,A 35-55g/L G 20-30g/L,A/G,比值：,1.5-2.5:1,4.,凝血酶原时间（,PT,）：,PT,比正常延长一倍以上时指示肝损害严重,正常,:PT 12-14S,5.,凝血酶原活动度（,PTA,）,40%,时指示肝损害严重,正常：,PTA,：,80%,以上,肝炎病毒标志物检查,甲型肝炎,抗,-HAV IgM,：,早期诊断,HAV,感染的血清学指标，阳性提示存在,HAV,现症感染。,抗,-HAV IgG,：,保护性抗体，阳性提示既往感染。,乙型肝炎,HBsAg,与抗,-HBs,HBsAg,阳性表明存在现症,HBV,感染。,HBsAg,阴性表明排除,HBV,感染或有,S,基因突变株存在。,抗,-HBs,阳性表示对,HBV,有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。,抗,-HBs,阴性说明对,HBV,易感。,HBV,感染后可出现,HBsAg,和抗,-HBs,同时阴性，即“,窗口期,”，此时,HBsAg,已消失，抗,-HBs,仍未产生。,HBeAg,与抗,-HBe,HBeAg,持续阳性表明存在,HBV,活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。,抗,-HBe,持续阳性,HBV,复制处于低水平，,HBV DNA,和宿主,DNA,整合。,前,C,区基因变异，不能形成,HBeAg,。,乙型肝炎,HBcAg,与抗,-HBc,HBcAg,常规方法不能检出，阳性表示血清中存在,Dane,颗粒，,HBV,处于复制状态，有传染性。,抗,-HBc IgM,高滴度提示,HBV,有活动性复制，低滴度应注意假阳性。,仅抗,-HBc IgG,阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。,乙型肝炎,HBV DNA,病毒复制和传染性的直接指标。,定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。,乙型肝炎,图 肝细胞细胞质内大量,HBsAg,（,HBsAg,免疫组化染色,400,）,图 肝细胞核内大量,HBcAg,（,HBcAg,免疫组化染色,400,）,组织中,HBV,标志物,检测肝组织中,HBsAg,、,HBcAg,及,HBV DNA,，可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。,3.,丙型肝炎：,（,1,）血清免疫学标记：,抗,-HCV-IgM+:,有传染性,提示现症感染,抗,-HCV-IgG+:,提示现症感染或既往感染,（,2,）分子生物学标记：,RT-PCR:,检出,HCV RNA,注意,（,1,）,HBV,重叠,HAV,、,HCV,、,HDV,、,HEV,病情加重,（,2,）,HCV,与,HBV,协同或重叠感染,加速肝细胞 癌变,（,3,）妊娠后期合并戊肝,易发展为重型肝炎。,4.,丁型肝炎：,（,1,）血清免疫学标记：,HDAg+,是诊断,HDV,感染的直接指标,抗,-HDV-IgM+:,现症感染指标,抗,-HDV-IgG+:,不是保护性抗体,(2),分子生物学标记：,血清中,HDV RNA+:,是,HDV,直接感染指标,5.,戊型肝炎：,（,1,）血清学标记：,抗,-HEV-IgM+:,近期感染指标,抗,-HEV-IgG+:,感染过,HEV,因为抗,-HEV-IgG,持续时间不超过,1,年,（,2,）分子生物学标记：,血清中,HEV RNA:,说明有,HEV,的感染,(,三）肝脏,B,超,彩超,CT,MRI,及肝活检,人工肝支持系统治疗的并发症,出血,插管处出血,消化道出血,皮肤黏膜出血,凝血,灌流器凝血,留置管凝血,低血压,继发感染,与人工肝治疗管路有关的感染,血源性感染,失衡综合征,溶血,空气栓塞,过敏反应,肝移植,肝移植：,该技术治疗终末期肝病基本成熟。,肝（干）细胞移植：,肝细胞