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孕产妇合并支气管哮喘的药物治疗
1、引言
支气管哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。据报道妊娠期哮喘的发生率约为1％，出现哮喘持续状态约占0。2％。原有哮喘的妇女，妊娠期约1/3病情恶化，1/3病情减轻，1/3病情无变化。在病情加重的孕妇中，以妊娠29-36周最严重，孕期最后4周减轻，分娩时哮喘发作并不多见。妊娠期哮喘的治疗同一般哮喘，但孕妇是一个特殊的个体，治疗时应兼顾母儿的安全。以往临床医师过分强调妊娠期用药对胎儿的危害，而忽视了哮喘对孕妇和胎儿的不利影响。实际上妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的，这一点应引起临床医师的高度重视。本讲简要地介绍妊娠合并支气管哮喘的药物治疗。温州医学院附属第三医院普内科蔡永新 
2、 抗哮喘药在孕期的应用
2.1 肾上腺糖皮质激素
肾上腺糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物，对严重哮喘的病人宜及早应用激素。据报道，口服或吸入激素治疗孕妇哮喘均可产生良好的治疗效果。 
2.1.1 泼尼松又称强的松，FDA划分为C类，是目前临床上应用最广泛的激素制剂。据国外的监测资料，236例孕妇在早孕期应用泼尼松，结果显示对胎儿无明显致畸影响。由于胎盘内存在11-B脱氢酶，大部分泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松等于或小于10mg，是一个较为通用的安全剂量。
2.1.2 地塞米松又称氟美松，FDA划分为C类。目前尚无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为11-B脱氢酶对地塞米松的灭活作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不足34周的早产儿，有明显的促胎肺成熟的作用。孕妇应用地塞米松可抑制雌三醇和皮质醇的生成，这些变化对胎儿有何影响尚缺乏研究。
2.1.3 倍氯米松 FDA划分为C类。本品为卤化皮质激素，经雾化吸入或鼻腔内喷雾用于治疗慢性支气管哮喘和各类鼻炎。动物实验发现本品有致畸作用。但在人类，并未观察到对胎儿有致畸作用。据国外的监测资料，回顾性分析在妊娠头3个月使用倍氯米松的孕妇395例，追踪新生儿的情况，未见明显的致畸作用。 
2.1.4 曲安奈德又称丙酮缩去炎舒松、去炎舒松、梅曲安缩松。FDA划分为C类。曲安奈德是人工合成的皮质类固醇，具有强力的抗炎作用。动物实验证实，小鼠和大鼠应用曲安奈德可引起胎仔腭裂，而对灵长类动物则可发现胎仔中枢神经系统的畸形和宫内发育迟缓。妊娠期妇女应用曲安奈德对胎儿安全性的资料很不充分。个案报道可致胎儿严重对称性宫内发育迟缓，长期应用曲安奈德的不良反应较多，故宜慎用。
总之，目前尚无确切证据表明孕早期使用激素对胎儿有致畸作用。但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否则可导致过期妊娠、宫内发育迟缓，甚至宫内死胎，还可增加母婴感染的机会。
2.2 B肾上腺素受体激动剂 
选择性作用于B2受体，具有直接扩张支气管平滑肌，增加纤毛运动，降低血管通透性，抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用，为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。给药途径包括吸入、口服。常用药物为沙丁胺醇、特布他林、奥西那林等。 
2.2.1 沙丁胺醇又称舒喘灵、羟甲叔丁肾上腺素、嗽必妥，FDA划分为C类。主要用于治疗支气管哮喘，在产科临床更多用于治疗早产。沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应用本品，胎仔腭裂的发生率增高，与剂量成正相关。据国外监测资料，孕早期3个月内应用本品1090例，其新生儿多指(趾)畸形的发生率似有升高，但不排除与母亲所患疾病相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以及出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血，故分娩时应避免使用。 
2.2.2 特布他林又称间羟舒喘宁，FDA划分为B类。本品最早用于治疗哮喘，现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的药物浓度平均为母血中的36%。动物实验未发现本品有致畸作用。据国外的监测资料，149例孕妇在孕早期应用本品，未发现明显的致畸影响。口服特布他林，对孕妇葡萄糖耐量的影响较明显，但雾化吸入可减少不良反应。 
2.2.3 奥西那林 FDA划分为C类。本品有口服和吸入两种制剂，雾化吸入应用更为广泛，主要治疗支气管哮喘。目前尚无应用本品导致胎儿畸形的报道，据国外监测资料，361例孕妇在孕早期使用本品，显示其新生儿多指( 趾)畸形的发生率稍高，不排除与孕妇所患疾病相关。孕妇应用本品，可发现一过性心动过速、低血压、高血糖。 
总之，B肾上腺素受体激动剂适用于妊娠期各种程度的哮喘患者，效果比较明显。口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反应较少。 
2.3 茶碱类药物 
具有适度舒张支气管的作用，并能改善膈肌功能，预防呼吸肌疲劳，以及改善支气管纤毛运动。临床常用的药物有茶碱、氨茶碱和二羟丙茶碱。但疗效不如! 肾上腺能激动剂及激素吸入的效果理想。可睡前给药，有助于减少夜间哮喘的发作。 
2.3.1 茶碱茶碱属黄嘌呤类药物，FDA划分为C类。本品除能扩张支气管外，对心肌尚有正性肌力作用，能扩张血管和利尿，产科临床主要用于妊娠合并支气管哮喘及阻塞性肺疾病。目前尚无明显致胎儿畸形的报道。据国外监测资料，1240例孕妇在孕早期使用本品，显示新生儿心血管畸形、唇腭裂和脊柱裂的发生率稍多，但不排除与母亲所患疾病相关。 
2.3.2氨茶碱氨茶碱是茶碱和乙二胺的缩合物，FDA划分为C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但在人类妊娠中尚未发现胎儿指趾畸形。一般认为在治疗剂量范围内不会导致胎儿发生严重不良反应。但剂量过大，在分娩前6小时内应用本品可引起新生儿烦躁不安和心动过速，严重者可发生呕吐及角弓反张。分娩期静脉注射本品可引起子宫收缩乏力，应予注意。 
2.3.3二羟丙茶碱又称喘定，属黄嘌呤类药物，FDA划分为C类。其作用和用途与氨茶碱相似，可供口服、肌内注射和静脉注射。据国外监测资料，97例孕妇孕早期应用本品，结果显示其新生儿心血管畸形的发生率稍高，不排除与母亲所患疾病相关。
2.4 色苷酸钠
是一种非皮质激素类抗炎制剂，FDA划分为B类。它不能直接舒张支气管平滑肌，但对接触各种变应原引起的即发和迟发性哮喘反应，皆有抑制作用。其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质，一般用于慢性哮喘患者。本品口服吸收甚微，一般采用喷雾吸入。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用，孕妇应用本品对胎儿亦安全。有报道，296例孕妇在妊娠期应用本品，未见明显致畸作用。 
2.5 M胆碱受体拮抗剂 
M胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道胆碱能神经末梢而引起的哮喘发作，也适用于因精神紧张、分娩劳累激惹迷走神经而引起的哮喘发作。常用制剂为阿托品或异丙托溴铵的气雾剂。 
2.5.1 阿托品 FDA划分为C类，临床用途甚广。产科临床主要用于手术的麻醉前给药和对胎儿进行应激试验。雾化吸入可通过抑制胎儿的迷走神经，在2-15分钟内使胎心率增加10-35 次/分。在人类，未发现本品有致畸作用，据国外监测资料，381例孕妇在孕早期使用本品，未见明显的致畸影响。 
2.5.2 异丙托溴铵 FDA划分为B类，对支气管平滑肌有较高的选择性舒张作用，不良反应比阿托品少，故更安全、有效。动物实验未发现本品有致畸作用。在人类，未见本品明显致畸的报道。 
2.6 硫酸镁 
FDA划分为A类，对B2肾上腺受体激动剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可予静脉滴注硫酸镁。孕期使用硫酸镁已有六、七十年的历史，大量临床实践证明硫酸镁治疗子癆是安全、有效的，仍为目前防治子癆的首选药。孕妇静脉注射硫酸镁，脐血中镁离子的浓度与母血中相仿。胎儿高镁血症可使胎儿心率减慢、生物物理评分异常。新生儿若存在高镁血症，可出现呼吸抑制、肌张力减弱。孕妇长期应用本品可使胎儿发生低血钙症，严重者可致先天性佝偻病。 
3、 抗哮喘药物在哺乳期的应用
哮喘患者在哺乳期应用一般治疗剂量的抗哮喘药物，母乳中的药物含量很少超过母体用药剂量的1％ ，而且其中仅部分被乳儿吸收，故通常不致于对乳儿造成明显危险。泼尼松仅微量入乳，哺乳期用药可哺乳。地塞米松、倍氯米松、曲安奈德是否入乳不详，建议哺乳期妇女慎用。沙丁胺醇、特布他林、奥西那林哺乳期用药可继续哺乳。茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱哺乳期应用亦可继续哺乳。色甘酸钠是否入乳不详，但经乳儿肠道吸收甚微，故产后用药可继续哺乳。阿托品、异丙托溴铵是否入乳不详，但美国儿科学会认为乳母应用本品可继续哺乳。静脉注射硫酸镁乳汁中镁离子含量可增高，但对乳儿无碍，可哺乳。

哮喘女性分娩期注意事项
进入分娩期心情应放松，切忌过度紧张和焦虑，因为不良的心境是诱发哮喘的原因之一。即便是在分娩时哮喘发作了，也应保持镇静，积极配合医生治疗，因为绝大多数哮喘发作是可以用药物控制的。
　　分娩期哮喘处理原则与孕期基本相同，医学教育`网搜集整理可在产时及产后2～3天预防性应用糖皮质激素，并注意下列环节：①停用β2受体兴奋剂（如哮乐宁、喘康速等），以免抑制宫缩或引起产后出血。②催产素能增强宫缩，缩短产程，且对支气管平滑肌无作用，因而可以使用。③慎用麻醉剂、镇静剂和止痛剂，以防抑制呼吸及咳嗽反射，加重支气管痉挛。④禁用前列腺素，因该类制剂可引起支气管痉挛，促使哮喘发作。⑤原则上应选择自然分娩，分娩时医生可能会采用胎头吸引器或产钳等方式助产，以减少产妇体力消耗，避免肺部并发症。如有其他合并症或哮喘严重反复发作时，应行剖宫产。
　妊娠期哮喘也可用糖皮质激素
妊娠期哮喘的治疗与一般哮喘治疗有所不同，要根据孕妇哮喘发作时的轻重程度选择适当的药物。
　　妊娠期如果哮喘发作每周少于两次，夜间哮喘发作每月少于两次，可选用β2-受体激动剂，每次两揿，每4小时一次。上述情况使用β2-受体激动剂，经过吸入、口服等途径用药，在常规剂量下对胎儿没有损害作用。如果用药后孕妇气喘消失，最大呼气流速恢复正常，则吸入β2-受体激动剂暂停，改为气喘出现时再用。如果症状控制不理想，可加用口服茶碱类药物，一般用长效氨茶碱，每晚服1片，以便控制夜间哮喘。有条件的话，在使用茶碱类药物时孕妇应该测定血清茶碱浓度。
　　当孕妇吸入β2-受体激动剂需要量增加或每日需要常规应用才能控制哮喘发作时，这提示哮喘病情已由轻度转为中度，需要应用吸入糖皮质激素。经长期观察，每日丙酸倍氯米松200~800微克的剂量，一般认为对胎儿无副作用，可以作为吸入糖皮质激素的首选药物。如果病情未能控制，可加用口服强的松，一般采用每日或隔日顿服。
　　当孕妇哮喘严重发作时，需静脉滴注氢化可的松1~2天，气喘好转后立即改用口服强的松和辅用吸入丙酸倍氯米松，并逐渐减少直至停用口服强的松，单用吸入丙酸倍氯米松维持，亦可合用其他平喘药物。
　　特别需要指出的是，以前对哮喘孕妇应用糖皮质激素有较多顾虑，担心其对孕妇，尤其对胎儿有不利的影响。近年来国外学者经长期动物实验和临床观察，特别是通过药物动力学研究证实，氢化可的松、强的松和强的松龙对胎儿没有多大作用，而地塞米松进入胎盘的浓度较大，对胎儿的作用和对孕妇的作用相似。根据以上结果，如果哮喘孕妇因病情需要应用口服强的松、强的松龙或静滴氢化可的松，对孕妇和胎儿来说还是安全的，但地塞米松则不宜用。
　　此外，在妊娠前3个月也应尽量避免全身使用糖皮质激素。某些糖皮质激素依赖的哮喘患者，应尽量改全身用药为吸入用药，其中首选丙酸倍氯米松。对于此类病人，分娩过程是关键，应在进入产房时给予适量的糖皮质激素，防止分娩时生理性紧张导致体内糖皮质激素下降引起哮喘发作。非糖皮质激素依赖的妊娠哮喘患者，则应尽量少用或不用糖皮质激素。