围绝经期妇女性激素补充疗法.pdf

年第 5 期（总第期）围绝经期妇女性激素补充疗法围 绝 经 期 妇 女 性 激 素 补 充 疗 法三明职业技术学院杨芬摘要性激素补充疗法（horm onereplacem ent therapy,H RT）多年来一直是妇科内分泌学探讨的热点问题。综述近年公开发表的国内期刊、文献，普遍肯定 HR T 作为缓解症状和预防疾病的手段，尤其对提高绝经后妇女的生活质量非常重要。HR T 是目前不可替代的治疗妇女围绝经期综合症的最有效的治疗方法，因此 HRT 的安全性也倍受关注，阴道出血是病人最关心的问题和退出治疗的主要原因。HRT更应是一种医疗措施，而不能作为所有绝经后妇女的一种常规保健措施，应用时严格掌握适应证，除外禁忌证，在适宜人群中进行有效评估、全程监测是提高 H RT安全性的重要手段。关键词HRT围绝经期综合症安全性随着科学技术的发展，人类的生存周期逐渐延长，全球都面临着人口老龄化的问题。人的机体是一个有机结合的整体。随着女性的年龄增长，性腺卵巢也是从激活、旺盛逐渐走向衰退。围绝经期就是指从卵巢的功能衰退至绝经后的 1年，通常开始于 40 岁，历时 10 年至 20 年，其间由于卵巢功能的衰退，体内雌激素水平逐渐下降，最终导致绝经。作为雌激素的靶组织，泌尿生殖系统、心血管以及骨骼（尤其是长骨）会发生一系列的临床改变：主要有泌尿系感染、阴道干燥或阴道炎、子宫脱垂、心血管疾病的发生，以及阵发潮热、烦躁、心理异常等，称之为围绝经期综合症1。围绝经期综合征以往称更年期综合征，国内外文献统计报道，在绝经前后的一般时间，90%的妇女都有轻重不等的围绝经期综合征的表现，其症状程度不一，有个体差异，受社会环境及个性特征等因素影响。绝大多数妇女通过自身调节及适宜的保健服务都能适应并顺利渡过。但有 10%15%妇女症状较严重，可能影响正常的生活及工作。性激素补充疗法（hormonereplacementtherapy,HRT）作为缓解症状和预防疾病的手段，可以治疗围绝经期综合症，提高绝经后妇女的生活质量1-2。性激素补充疗法给予缺乏卵巢激素的妇女适当的性激素，以缓解因卵巢功能低下而产生的临床症状，并改善因其带来的健康问题。所谓的卵巢激素，包含雌激素、孕激素和雄激素。但由于雌、孕激素的下降对人体产生的影响明显，因此，在治疗中主要补充的是雌激素和孕激素，其目的简单的说有两个：一是改善目前产生的症状，二是预防远期将要出现的症状3-4。1性激素补充疗法的基本情况自美国惠氏公司在上世纪 40 年代成功地生产出第一个天然雌激素药物“倍美力”后，性激素补充疗法就在全球被广泛用于改善妇女围绝经期综合征，至今已有 60 多年安全使用的历史。国内应用约 20 余年，其应用范围与方法在不断修正与完善中，为了能科学、合理、规范地使用激素替代治疗，2003 年中华医学会妇产科分会绝经学组制定了绝经相关的性激素补充疗法应用指南。该指南建议，更年期妇女在出现绝经相关症状时尽早使用激素替代疗法，以有效缓解症状，预防骨质疏松，延缓衰老，提高生活质量，同时减少风险。不少国内、外专家也指出激素替代疗法仍然是目前不可替代的治疗妇女围绝经期综合症的最有效的治疗方法5。HRT 应是一种医疗措施，而不能作为所有绝经后妇女的一种常规保健措施。应用时应该严格掌握适应证，除外禁忌证，只有符合适应证的妇女才考虑该疗法。目前大多认为HRT 对绝经妇女保健的有利之处主要有以下几个方面：对围绝经期的月经失调有调节作用；缓解血管运动功能不稳定症状；减少绝经后骨量的迅速丢失；降低缺血性心血管疾病危险性及病死率；减少老年性痴呆发生率等等6-8。HRT 需要持续多长时间，目前尚无定论。如用于缓解雌激素低下相关症状，可短期使用，通常 12 年，但停药后可能再次出现症状，需要重新评估后再决定是否继续用药。如用于退化性疾病的预防，需长期使用，一般应坚持 510 年以上，甚至终生。最近的资料显示：HRT 应用 4 年以内是安全的。随诊是增加HRT 依从性与安全性的重要步骤，定期的随诊可及时发现与药物相关的副作用，解除患者思想中的顾虑，并且对疗效的观察很重要9-11。2H RT的临床应用2.1 制剂、剂量与给药途径2.1.1 雌激素天然制剂口服给药的有联结雌激素（倍美力）0.625mg/d，92201041妇产科学研究论文HA I X IA K E X U E年第 5期（总第期）3海峡科学戊酸雌二醇或微粒化雌二醇 12mg/d。乙炔雌二醇 520 g/d，在体内灭活慢，对肝脏影响较大，国外已不用于 HRT。国产制剂有尼尔雌醇12mg/2 周12-13。经皮肤制剂有爱斯妥凝胶（含天然 Oestroge），每日涂抹 1.252.50g（含雌二醇 0.751.50mg）；雌二醇贴剂（国内为伊尔贴片）每 3.57 天更换 1 贴。雌二醇经皮透入体内，剂量为 50100mgd。皮下埋植雌二醇：含雌二醇 50mg，定期更换。经阴道制剂，国外有雌三醇栓剂，每日 0.5mg，吸收完全，适用于以阴道症状为主诉患者14-16。2.1.2 孕激素天然孕激素，有微粒化孕酮（安琪坦），每日剂量为200300mg，每月 1012 天，或 100mg 连续服用可有效保护内膜。不抑制 HDL-C水平，不引起水潴留症状。合成孕激素有 19 去甲基睾酮衍生物如醋炔诺酮 1mg/d，18 甲基炔诺酮 0.15mg/d；17a 羟孕酮衍生物和安宫黄体酮510mg/d，环丙孕酮 1mg/d17-18。2.1.3 雄激素甲基睾丸素 1.252.5mg/d，动物试验及绝经前妇女去势后用雄激素可能提高性欲。雄激素有肝损、水钠潴留、男性化及对血脂的不利影响。可小剂量与雌激素联合应用。2.1.4 其它利维爱（Livial），结构为 7甲异炔诺酮含雌、孕、雄三种激素活性。雌激素活性为炔雌醇的1/5，孕激素活性为炔诺酮的1/8，雄激素活性为炔诺酮的 1/3。剂量为2.5mg/d-（-1）19-21。2.2 HRT方案2.2.1 单用雌激素22仅适用于子宫已切除的患者，疗程5 年可能增加乳腺癌危险性（RR1.56）。2.2.2 雌、孕激素合用23-25主要目的是防止子宫内膜增生及内膜腺癌，具体方案：（1）周期序贯法。应用历史最长。雌激素 25 天，后期加孕激素 1012 天，停药后有撤退性流血。（2）连续序贯法。连续应用雌激素，每月加孕激素 1012天。大多有撤退性出血。（3）连续联合法。连续应用雌、孕激素而不间断。孕激素剂量可减少。更适用于绝经年限较长的妇女。方法简便，阴道出血率低，依从性较好。（4）周期联合方案。连续应用雌、孕激素各 25 天，停药撤退后再重复。2.2.3 雌、雄激素合用26仅在少数骨质疏松、乏力、性欲减低妇女中选用。2.2.4 雌、孕、雄三种激素合用19-21较适用于绝经 1 年以上妇女。优点为使用方便，可能增加骨量，阴道出血率 13%，依从性 80%（18 年）。主要副作用，约 11%有体重增加和水肿，7.5%有乳房胀痛。对总胆固醇及 LDL-C水平无影响，有降低甘油三酯作用。2.3 最佳 HRT方案选择理想的 HRT 应符合4 个要求：（1）血中 E2达到滤泡早期水平，E2/E11；(2)血中 E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式；（3）剂量为临床效应的最低有效剂量；（4）应用方便，无明显副作用。激素剂量的多少是 HRT 的核心环节、寻找适合绝经妇女既能达到治疗目的又能将副作用降至最低的雌、孕激素的有效剂量已成为当前研究的重要课题27-29。2.4 HRT过程中的医疗监护不论哪种制剂及方案均需进行医疗监护。初剂后 68 周复查，以后 36 月复查。了解疗效，顺应性及副反应。监测指标一般包括血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、肝胆超声检查等。阴道出血是病人最关心的问题和退出治疗的第一位原因，应详细询问。如果雌、孕激素序贯治疗者，出现规律性出血可不必进行诊刮。不规则阴道流血应进行盆腔检查，阴道超声了解子宫内膜厚度，必要时行内膜活检及诊断性刮宫排除子宫内膜多度增生或子宫内膜癌。近年来发现，阴道超声有助于子宫内膜增厚的判断30-31。3H RT的评估 1，4，103.1 适应证（1）绝经相关症状严重，影响生活质量（2）泌尿生殖道萎缩相关的问题（3）绝经后骨质疏松症3.2 禁忌证（1）已知或怀疑妊娠（2）原因不明的阴道出血或子宫内膜增生（3）已知或怀疑患有乳腺癌（4）已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤：这包括卵巢具有内分泌功能的肿瘤，如部分生殖细胞瘤、性索间质肿瘤、类固醇细胞瘤、性腺母细胞瘤等，子宫内膜癌，黑色素瘤等。（5）六个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（6）严重肝肾功能障碍（7）血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮（8）与孕激素相关的脑膜瘤3.3 慎用（1）子宫肌瘤：子宫肌瘤不是 HRT 的禁忌症，尽管该病与性激素有关，但要根据肌瘤的数目和大小。单个肌瘤小于 3cm 的仍可以使用 HRT，期间应加强监测，发现肌瘤明显增大则停止用药。（2）子宫内膜异位症：目前认为行根治性手术后可酌情使用 HRT，但意见不统一，个体化治疗非常重要。2010419年第 5 期（总第期）围绝经期妇女性激素补充疗法（3）尚未控制的糖尿病及严重高血压：成人正常血压18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。若多日反复准确测量高于此标准则诊断为高血压。重度高血压为收缩压180mmHg,舒张压110mmHg,此时应慎重选用 HRT。（4）有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向（5）胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症（6）乳腺良性疾病（7）乳腺癌家族史：资料报道有一级乳腺癌家族史的患者患乳腺癌的风险较一般人增加 23 倍。故对有乳腺癌家族史的患者应慎重选用 HRT。3.4 应用 HRT前评估综合分析个体情况，权衡利弊，决定是否应用 HRT。（1）评估目的是否有应用 HRT 的适应证是否有应用 HRT 的禁忌证是否存在慎用情况：如果患者合并有以上提及疾病，选择激素治疗时应慎重，但不等于不能用，应权衡利弊酌情决定。（2）评估项目：主要包括病史、查体、化验，按妇科内分泌常规进行检查。病史一般情况：年龄、月经状况、绝经过程。主诉及现病史：症状类型，主要累及哪个系统，其程度及病程，既往检查结果及治疗情况。既往有关病史：内科疾病，外科疾病，妇科疾病，肿瘤史，孕产哺乳避孕史。个人史：职业、文化背景、饮食习惯、烟酒嗜好、运动习惯、自我保健意识等。家族史：骨质疏松症、冠心病、乳癌、老年性痴呆症等。检查：患者由于激素缺乏引起的相关疾病需要治疗和预防时，在排除上述的禁忌证后，应进行用药前的必要检查。主要包括：常规妇科检查，宫颈刮片；其余检查项目可根据需要选择，其中乳腺和子宫内膜厚度应为必查项目。血 FSH、E2测定。其它酌情查以下项目：骨密度、血脂、血糖、血常规、尿常规、肝肾功能、凝血因子等。3.5 应用过程中的监测及注意事项 23性激素制剂、剂量、方案的选择因人而异，这是由于个体之间雌激素缺乏的程度，主要症状涉及的部位及其严重程度，对性激素吸收、利用、代谢能力及靶器官的反应性皆可不同，因此必须随诊疗效及副反应，酌情进行调整。（1）监测目的：判断应用目的是否达到：即疗效的判断。个体风险/受益比是否发生改变：即安全性的评定。指标主要有：血压、体重、乳房检查、盆腔检查、超声内膜厚度、副反应、阴道出血情况、有无新发疾病等。评价是否需要继续应用 HRT 或调整方案：根据上述的监测评估判断继续用药的必要性和可行性及方案的调整。（2）根据患者具体情况，确定监测的指标和频度：由于个体的差异，监测的指标和频度亦应做到个体化，在安全监测的基础上减少患者的经济负担。一般初剂后 4-8周随诊了解症状变化和副反应，以后若无特殊情况可每半年至一年 1 次，慎用病例酌情增加随诊次数。（3）注意事项：为预防血栓形成，因疾病或手术需要长期卧床者酌情停用4H RT的安全性4.1 与 HRT有关的疾病 27-284.1.1 子宫内膜癌在任何时候单用雌激素，子宫内膜癌的相对危险性随着用药时间延长，危险性逐渐增加，但这种内膜癌多为早期、恶性程度低、预后较好。加用孕激素后，可显著减少子宫内膜癌的发生，子宫内膜的发生率与不用 HRT 的患者相同或更低。4.1.2 乳腺癌HRT 与乳腺癌的关系仍有争议。目前大多数的研究结果显示，使用雌激素 1015 年后可增加患乳腺癌的危险。没有证据表明有乳腺癌家族史者接受 HRT 会增加乳腺癌的发生，但一般应慎用。接受 HRT 其间发生的乳腺癌预后较未接受HRT 者好，存活时间长，但已患乳腺癌者接受 HRT 是有风险的。4.1.3 血栓性疾病既往认为口服避孕药会减少抗凝血酶和纤维蛋白溶解酶元而易致血栓，主要见于服用某些合成雌激素时。现在主张最小有效剂量的 HRT，迄今尚无研究证实 HRT 会增加血栓病。亦无证据显示天然雌激素与栓塞形式有因果关系。4.1.4 糖尿病大剂量炔诺酮类孕酮有抗胰岛素作用，使糖耐量降低；雌激素替代治疗可降低血糖和胰岛素水平，增加胰岛素的敏感性。4.1.5 高血压大多数研究报告持续激素替代疗法对血压无明显变化或有降低趋势。4.1.6 胆石症有研究表明，雌激素可能增加胆石症形成的机会，因可降低胆汁中鹅脱氧胆酸。4.2 HRT应用的注意事项采用 HRT 与未采用 HRT 者比较，往往社会文化层次较高、经济条件较好，得到的医疗监护较多，故有人认为研究样本的选择有一定偏倚，HRT 者冠心病危险度降低组，癌瘤危险度也低，可能与综合保健措施有关。此外，许多内科复杂疾病的患者中如糖尿病、高血脂、冠心病、高雄激素性肥94201041妇产科学研究论文HA I X IA K E X U E年第 5期（总第期）5海峡科学胖等，HRT 尚缺乏经验，有待继续探讨。但总的来讲，应用HRT，利大于弊应在掌握指征及医生指导下提倡使用29-30。绝经后妇女使用激素替代治疗确实对缓解围绝经期症状有众多好处，但在使用时还必须注意以下几个问题31：（1）雌、孕激素要合理搭配，如孕激素剂量不足，则难以达到保护子宫内膜的作用。（2）激素替代治疗剂量宜低，以满足最低生理需要即可。具体处方必须个体化，即专业医生对每个适用妇女进行具体、周详的指导，决不能盲目滥用。（3）由于激素替代治疗的疗程较长，为了避免增加肝脏负担，减少对血脂的不良影响，国际上均建议采用天然雌、孕激素。参考文献:1 成 芳平,杨 洪艳等.绝经综 合征 流行病 学研 究及治 疗进 展J.广东 医学,2005,(1).2 吕淑兰,邹余粮等.围绝经期妇女激素替代治疗的临床研究J.西安医科大学学报,2001,(6).3 富琪,关菁.第八 届国际妇产科内分 泌会议纪要J.中国妇产科临床 杂志,2001,(3).4 王芳,韩晖等.用补充与替代医学疗法治疗绝经综合征临床研究综述J.中国行为医学科学,2005,(6).5 陈敏,张春玲等.更年期妇女激素替代疗法的进展J.黑龙江医学,2005,(3).6 林怀宪,李世涓等.绝经后妇女激素替代治疗 64 例临床观察J.交通医学,2002,(6).7 李杏华.围绝经期激素替代疗法 68 例临床分析J.公共卫生与预防医学,2006,(3).8 李黎光,李雪鹏等.213 例更年期妇女激素替代治疗的疗效分析J.北京医学,2006,(8).9 林守清.绝经后性激素补充疗法的原则及其用药种类J.实用妇产科杂志,1999,(4).10 邢淑敏.妇女更年期性激素补充治疗的副反应J.中老年保健,2001,(9).11 赵瑾,何仲等.绝经后妇女应用激素替代疗法的依从性研究J.护理研究,2006,(10).12 王炎,结合雌激素治疗更年期综合征临床疗效及依从性的研究J.广西医科大学学报,2001,(3).13 袁淑英,尼尔雌醇治疗更年期综合征 102 例的临床分析J.齐齐哈尔医学院学报,2001,(1).14 王 子莲,梅卓贤 等.雌二醇贴 膜改善 更年期症 状临床研 究J.广东医学,2001,11(2).15 张忠兰,董振南等.雌二醇皮贴与安宫黄体酮连续联合治疗改善绝经后症状及预防腰椎骨丢失的临床观察J.生殖医学杂志,2002,(5).16 马刚,胡晓霞等.围绝经期雌激素补充口服及阴道用药72例对比性研究J.中国实用妇科与产科杂志,2002,(7).17 井激扬,刘军等.妇舒宁贴膜配伍黄体酮治疗围绝经期综合征 35例临床分析J.医学综述,2007,(6).18 陈彩霞,陈蔚等.戊酸雌二醇加安宫黄体酮对围绝经期及绝经后妇女凝血功能的影响J.中华老年医学杂志,2006,(1).19 白文佩,杨欣等,国产 7-甲基异炔诺酮治疗绝经期症状和调脂作用临床评价J.中国临床药理学杂志,2001,(4).20 林桂梅,邹晓波等.利维爱治疗妇女更年期综合征的观察J齐齐哈尔医学院学报,2001,(7).21 郑峥,牛刚等.替勃龙和结合型雌孕激素治疗围绝经期综合征比较J.新医学,2003,(S1).22 韦志英.围绝经期雌激素的合理应用J.中国医药导报,2007,(5).23 林琳,丁岩等.短期激素替代疗法治疗更年期综合征疗效和安全性分析J.新疆医科大学学报,2005,(5).24 张路梅.不同途径应用雌激素对围绝经期综合征的疗效J.医药论坛杂志,2003,(10).25 张滨英,施丽莹等.雌激素孕激素治疗更年期综合征疗效观察J.哈尔滨医药,2002,(4).26 韦志英.围绝经期雌激素的合理应用J.中国医药导报,2007,(5).27 刘文雅,戈寒冰等.更年期妇女激素替代疗法的利与弊J.中国妇幼保健,2006,(23).28 杨成宇.绝经或绝经后妇女 激素替代治疗的利弊J.实用妇产科杂志2003,(6).29 夏建红,田丰莲等.围绝经期妇女就诊及激素替代治疗态度调查J.中国公共卫生,2005,(1).30 黄薇,韩字研等.妇女对绝经后激素替代治疗的认识和接受性J.中国妇产科临床杂志,2003,(6).31 宋爱 清,傅 文君 等.激 素 替代 疗法 的安 全 性J.中 国计 划生 育学 杂志,2004,(2).2010419