朱映瑶综述.doc

海南医学院本科毕业综述
培美曲塞二钠的研究进展
06药本（2）班 朱映瑶 106109110
1.研究背景
癌症一直以来都是困扰人类健康的顽敌，几乎人人闻癌色变。据世界卫生组织统计，2005年全球有760万人死于癌症，超过总死亡人数的12%，其中近60%以上死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌和宫颈癌。近年来，随着生态环境的恶化及激素的大量使用，癌症发病率更呈上升趋势[1]。随着分子生物学和分子药理学对肿瘤本质和作用机制方面的阐明,抗癌药物的研究水平有明显提高,特别强调针对癌细胞新靶点进行药物的设计、研究和开发,数年来已出现不少新型的抗癌药物,并提供了不少新的思路[2]。
2.药物简介
培美曲塞二钠是一种胸苷酸合成酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，目前已获FDA批准上市，用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗和非小细胞肺癌二线治疗，目前正进行针对乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体肿瘤的临床研究。
2.1化学结构
通用名：注射用培美曲塞
英文名：Pemetrexed disodium for Injection
商品名：英文：ALIMTA   中文：力比泰
化学名称：N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二钠盐
化学结构式见图1

图1 培美曲塞二钠化学结构式
2.2 药理毒理
2.2.1药理性质
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间[3]。
另有研究[4]表明，培美曲塞二钠能同时高效抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶，导致嘌呤和嘧啶合成障碍，细胞停滞于S期，从而促进肿瘤细胞的凋亡以达到抗癌作用[5]。同时，正是因为培美曲塞二钠对酶抑制的多靶点性，使得它抑瘤活性更强，不易产生耐药性[6]。
2.2.2 毒性反应
何贾红[7]对30例均为一线化疗后疾病进展的非小胞肺癌患者采用培美曲塞二钠实施一线化疗4个疗程，男2l例，女9例。完成4个周期的化疗后，患者中胃肠道反应lO例(33%)，血液毒性6例(20%)，皮疹3例(10%)，脱发2例(6.7%)，肝功能异常 (ALT、AST升高)2例(6.7%)。所有不良反应均为l-2度，经对症治疗后缓解，未出现因严重不良反应而终止治疗者。何牧群[8]等在用培美曲塞二钠治疗患者的过程中，也发现其毒性反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应，均未达到Ⅲ、Ⅳ度。均可耐受，经对症处理不影响化疗进行。
另外，李燕艳[1]对小鼠2周和6周(腹腔注射)一次性给药和反复给药进行研究及犬4周和6周(静脉注射)一次性给药和重复药进行研究。剂量超过0.3mg/m2会引起睾丸萎缩和生殖能力下降。此外，施药达到0.6mg/m2时，培美曲塞二钠对小鼠具有胚胎毒性和和致畸作用。
但是，总的来说，培美曲塞二钠还是毒性反应较低、安全性较好、患者耐受性好的抗癌药物。
2.3 药动学
在一项培美曲塞二钠的I期临床研究中[9]，给药剂量为50-700mg/m2，静脉输注10min，药代动力学呈二室模型。600mg/m2的半衰期、峰浓度、清除率、药时曲线下面积和稳态时表观分布容积分别为3.08h、137μg/mL、40.0 ml/（m2·min)，266μg/(h·mL)和7.0L/m2，约78%的原型药物自尿中排泄[5]。放射性元素跟踪测定，14C-培美曲塞二钠给药5分钟后在肝部出现最大药物浓度[1]。
2.4 临床疗效研究
现在国内外对培美曲塞二钠的临床疗效研究可谓是最多的了，因为其特殊性，国内外学者纷纷将眼光投入到它的临床评价之中。现只作培美曲塞二钠对于非小细胞肺癌以及恶性胸膜间皮瘤的临床评价综述。
2.4.1 非小细胞肺癌
肺癌是我国第三大恶性肿瘤，在我国的发病率有逐年增加趋势，30%发生于70岁以上的患者，而且大多数就诊时为中晚期。当前中晚期非小细胞肺癌患者的化疗效果仍不令人满意，提高剂量强度虽可增加疗效，但随之而来不良反应的增大，使大多数患者难于接受，尤其老年患者往往合并有多脏器的功能受损[8]。
培美曲塞二钠自2004年经FDA批准作为局部晚期或者转移性非小细胞肺癌的二线用药后，近年来在国内外均取得较好疗效。Hanna【10】报道的一项随机3期治疗非小细胞肺癌实验显示，培美曲塞作为二线治疗非小细胞肺癌与多西紫杉醇一样有效(有效率分别为9.1%、8.9%,中位生存期为8.3个月和7.9个月)
从赵伟庆[11]等的临床研究中可以看到，培美曲塞二钠、卡铂方案化疗2个周期以上可评价45例患者，完全缓解0例，部分缓解17例，总缓解率37.8%(17/45)，中位疾病进展时间7个月(1.5-12.0个月)，中位总生存期9个月(4-19个月)，1年生存率46.7%(21/45)。
当然，不同的治疗方案和药物配比有着不同的效果。又如王巍炜[12]等在对34例患者做培美曲塞联合顺铂治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床疗效和毒性研究时，获得完全缓解3例，部分缓解l2例，有效率为44.1%(15/34)。
总的来说，培美曲塞二钠中晚期非小细胞肺癌患者的疗效较好，不良反应较轻，患者耐受性好，值得在临床进一步验证。
2.4.2 恶性胸膜间皮瘤　　
恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮组织的一种少见的胸膜肿瘤，其恶性程度高，缺乏有效的治疗，预后差。近年来许多国家，尤其是西方工业国家其发病呈明显增加趋势，对健康造成很大的威胁。
Tomek [13]等报道力比泰单药治疗恶性胸膜间皮瘤有效率为14.5%，1年生存期14.8%，和卡铂联用有效率为40%，与顺铂联用有效率为45%。而Vogelzang [14] 等发现力比泰+顺铂同时补充维生素B12治疗恶性胸膜间皮瘤，在疗效、生存期和中位进展期方面优于单用顺铂治疗[5]。
3.立题意义以及前景
国内现在已经有相关的对于培美曲塞二钠的有关物质[15]以及右旋对映体[16]的研究和分析，均是采用高效液相色谱法，进行了精准的分析。如窦飞，戈文兰[15]等建立了HPLC法测定培美曲塞二钠中的有关物质。他们采用C18柱，以0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(磷酸调至pH 3.0)-甲醇(60∶40)为流动相，检测波长226nm。样品中有关物质含量小于1.0％。所建立的方法具有良好的专属性,在一定范围内线性良好。培美曲塞二钠D-异构体的检查则采用手性流动相HPLC法,以0.05mol/L醋酸铵溶液(pH7.0)-乙腈=(95:5,v/v),加入3.0g/L手性添加剂β-环糊精作为流动相,分离度达到2.0以上。操作简便，对今后于此类的研究也作了铺垫和参照。
有关物质是药品质量控制中的一个重要指标。由于培美曲塞二钠在合成过程中难免会带入杂质，因此根据2005版《中国药典》中的方法学研究要求，针对培美曲塞二钠的有关物质方法学进行验证。此举可更好的为培美曲塞二钠在治疗人类疾病中发挥其安全性，有效性，稳定性和可控性提供科学的依据。

参考文献
[1]李燕艳.培美曲塞二钠的质量研究[硕士学位论文].南京：南京工业大学，2006.
[2]胥彬抗癌新药在肿瘤治疗中的应用[A]中国临床肿瘤学教育专辑（2002）——中国抗癌协会第六届临床肿瘤协作中心（CSCO）学术年会论文集[C], 2002.
[3]马彦琴,杨相平,张桂森,等.培美曲塞二钠的合成[J].中国新药杂志，2007，16（2）：134-137.
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[5]曹国颖，徐巧玲，傅得兴.多靶点抗肿瘤药物——培美曲塞二钠[J]. 药物不良反应杂志,2006,8（2）：148-151.
[6]李树婷，马飞，孙燕.抗肿瘤代谢新药—培美曲塞[J].癌症进展，2005，3（5）：68-73.
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[8]何牧群,庄武,黄诚.培美曲塞二钠治疗复治晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].海峡药学，2008，20（2）：72-73.
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[12]王巍炜，王前，陈楠，等.培美曲塞二钠治疗老年中晚期非小细胞肺癌的近期疗效分析[J].中国实用医药，2008，3(15)：78-79.
[13]Tomek S , Emri S, Krejcy K etal . Chemotherapy for malignant pleural mesothelioma : past results and recent : development[J] . Br J Cancer , 2003,88(2):167-174.
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[15]陈宁，张根元，戈文兰,等.培美曲塞二钠中有关物质的HPLC法测定[J].中国医药工业杂志, 2008,39(3):214-215
[16]陈宁，张根源，窦飞,等.培美曲塞二钠右旋对映体的HPLC测定[J]. 中国医药工业杂志,2006,37(7):490-491。