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慢性间质性肾炎
慢性间质性肾炎（chronic interstitial nephritis），又称慢性肾小管间质性肾炎（chronic tubulointerstitial nephritis），是以慢性肾小管间质性损害为主的肾间质疾病，病理表现以肾间质纤维化、间质单个核细胞浸润和肾小管萎缩为主要特征，起病初期可无肾小球和血管受累，晚期则有不同程度肾小球硬化。临床以肾小管功能障碍为主，表现为尿浓缩功能障碍、肾小管酸中毒或 Fanconi 综合征、低钾血症等，罕见水肿、大量蛋白尿和高血压，晚期表现为慢性肾功能不全。慢性间质性肾炎可由急性间质性肾炎演变而来，也可无急性炎症过程。
疾病病因
慢性间质性肾炎可由多种病因所致，包括如下：① 遗传性疾病：如家族性间质性肾炎、多囊肾、髓质囊性病变及遗传性肾炎；②药物性肾病：非甾体抗炎药、马兜铃酸类药物、环孢素及顺铂等引起的肾损伤；③尿路疾病：梗阻性肾病、返流性肾病；④感染性疾病：各种病原体所致的慢性肾盂肾炎；⑤重金属中毒：如铅、镉、锂中毒；⑥物理性损害：如放射性肾病；⑦系统性疾病：免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、冷球蛋白血症、慢性移植排斥反应）、代谢性疾病（尿酸性肾病、高钙血症肾病、低钾性肾病）、血液病（多发性骨髓瘤、轻链沉积病）等系统性疾病可引起慢性间质性肾炎。
发病机制
慢性间质性肾炎发病机制研究如下：
肾小管间质损伤机制
肾小管上皮细胞损伤是介导间质纤维化的主要始动机制，因病因不同，肾小管间质损伤的机制也不同。
（1）免疫损伤：免疫复合物沉积、抗肾小管基底膜（tubular basement membrane，TBM）抗体和细胞介导的免疫反应均参与肾小管间质的损伤。药物、某些内毒素等可作为半抗原结合于 TBM，引起针对TBM 成分的免疫反应。自身免疫性疾病时循环免疫复合物沉积于肾间质，导致肾小管上皮细胞损伤。抗肾小管基底膜肾炎中的抗 TBM 抗体可直接损伤肾小管上皮细胞。在上述抗体介导的损伤过程中，大量单个核细胞，尤其 T 细胞在间质浸润，是间质性肾炎发生、发展的关键。
（2）药物或毒物直接损伤：绝大多数毒物可直接损伤肾小管上皮细胞，尤其是近端肾小管上皮细胞。长期小剂量摄入关木通则通过诱导肾小管上皮细胞转分化及马兜铃酸代谢产物与细胞 DNA 形成马兜铃酰胺 -DNA 加合物等机制，导致肾小管损伤和肾间质纤维化；重金属和化学毒物对肾组织细胞也具有高亲和性，可直接造成肾毒性损害，改变细胞通透性及转运功能，影响酶和核酸的功能，引起肾小管上皮细胞坏死和凋亡。某些头孢菌素类抗生素可抑制肾小管上皮细胞内线粒体功能，造成细胞“呼吸窘迫”和损伤。止痛剂代谢产物在肾髓质中高度浓缩，直接损害肾小管上皮细胞膜，通过减少扩血管性前列腺素引起肾组织缺血和肾小管间质慢性炎症。内源性毒素对近端肾小管上皮细胞也有毒性，如轻链可进入细胞核、激活溶酶体，导致细胞脱屑和裂解、细胞质空泡变性、微绒毛脱落等。
（3）感染：肾脏局部或全身细菌或病毒感染可释放细胞因子，如白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF） -α、转化生长因子（TGF） -β等，引起肾间质中性粒细胞、淋巴细胞和其他免疫细胞的趋化反应，导致局部炎症反应，释放活性氧和蛋白酶，损伤肾小管上皮细胞。
（4）代谢产物沉积：轻链和淀粉样物质可直接沉积于肾小管基底膜和血管，引起肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾间质尿酸盐结晶沉积，可诱发单核 - 巨噬细胞浸润，导致肾小管损伤和间质纤维化。
（5）梗阻或反流：尿路梗阻时尿液排出受阻，使集合系统扩张、肾小管压力增高，导致肾间质水肿和炎性细胞浸润。在膀胱输尿管反流时，Tamm-orsfall 蛋白（THP）可诱发间质炎症反应。浸润的单核细胞和T 细胞，可释放一系列血管活性物质、生长因子、细胞因子、化学趋化因子、活性氧等，尤其是 TGF-β，促进肾脏纤维化。
（6）缺血缺氧：肾动脉狭窄以及放射性肾病等均可引起肾脏局部缺血或低灌注。缺血、缺氧通过以下机制引起肾小管上皮细胞损伤：①细胞内三磷酸腺苷（ATP）明显下降，Na+
-K+-ATP 酶活性下降，细胞内钠离子和氯离子浓度上升，钾离子下降，细胞肿胀；② Ca
2+-ATP 酶活性下降，使细胞内钙离子升高，线粒体肿胀，能量代谢异常；③细胞膜上
磷脂酶大量释放，促使线粒体及细胞膜功能失常；④细胞内酸中毒；⑤ ATP 水平降低，引起血管收缩、血栓形成和小管间质损伤，最终导致肾脏纤维化；⑥肾脏低灌注导致血管紧张素 - 醛固酮系统激活并释放大量细胞因子，引起血管收缩、肾小管上皮细胞凋亡、萎缩和间质纤维化。
细胞外基质产生过多
炎性细胞浸润、肌成纤维细胞活化，导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度堆积，最终取代正常肾脏结构。各种诱因（如药物、毒物、蛋白尿、高血糖、低氧等）可引起肾脏固有细胞（如肾小管上皮细胞）损伤，产生局部的微小病灶和炎性趋化因子，吸引炎性细胞浸润。在促炎性介质（IL-6、IL-8、PDGF-β、TNF-α）和促纤维化因子 [ 如 TGF-β、TGF、PDGF、血浆纤溶酶原激活抑制剂（PAI）等 ] 的刺激下，间质成纤维细胞活化，肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化（epithelial to mesenchymal transition，EMT），以及来源于骨髓的纤维细胞不断迁入，进而形成大量肌成纤维细胞群。肌成纤维细胞可分泌大量ECM 并在肾间质中堆积，引起细胞营养供给障碍、细胞死亡，形成无细胞的纤维性瘢痕组织。
细胞外基质降解减少
肾间质 ECM 堆积，不仅与 ECM 合成增加有关，也与 ECM 降解减少有关。纤溶系统和基质金属蛋白酶家族在调控ECM 的合成和降解中起着重要的调控作用，许多促进或抑制纤维化的因素，均通过影响这些系统中的酶原活化过程及其内源性抑制因子水平，而调控ECM 的代谢。
慢性间质性肾炎的始动因素很多，但最终均导致间质纤维化和肾小管损伤。间质成纤维细胞活化、肾小管上皮细胞转分化和间质炎性细胞浸润是间质纤维化发生发展的主要环节；慢性肾小管损伤，释放趋化因子和细胞因子，促进 CD4 和 CD8 T 细胞、巨噬细胞在间质的浸润；生长因子和细胞因子促使间质成纤维细胞增殖，细胞外基质沉积增加，形成间质纤维化；间质纤维化致球后毛细血管损伤，继发肾小球缺血和肾功能进行性减退。[1-3]
临床表现
在南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所报道的13 519 例肾活检病例中，小管间质性疾病占3.18%，其中慢性间质性肾炎占 1.0% ；在 607 例慢性肾功能不全患者，小管间质性疾病所占比例高达 16%。国内其他地区报道慢性间质性肾炎占肾活检病例的 1.3% ～ 5.0%。在 1 025 例维持性血液透析患者中，5.7% 原发病因为小管间质性肾炎。慢性肾功能不全患者中慢性间质性肾炎的实际比例可能远远超出文献报道的数据。慢性间质性肾炎以男性为多，男女比例约为1.34∶1，可以发生在任何年龄，以中老年人多见，儿童较少见。在一组 4 255 例平均年龄 65 （60 ～ 86）岁老年肾功能不全患者中，慢性间质性肾炎占 9.5% [8]，最常见病因为药物性肾损害。
慢性间质性肾炎常为隐匿、慢性或急性起病，因肾间质慢性炎症改变，主要为纤维化组织增生，肾小管萎缩，故常有其共同临床表现。
1．患者常表现为逐渐出现的多尿或夜尿增多，并伴有不同程度的纳差、乏力、消瘦等非特异症状，一般无水肿，一些病例可无任何临床症状，只在体检或因其他疾病就诊时发现轻度尿改变、肾功能减退、贫血、肾性骨病而怀疑本病。部分患者经询问病史可发现用药史或理化因素接触史。部分由系统性疾病所致者可有原发病的表现。
2．尿常规通常表现为轻度蛋白尿（定性微量~+,定量一般<0.5g/d），尿蛋白常为小分子的肾小管性蛋白尿。尿沉渣中可有少量白细胞，一般无红细胞和管型。实验室检查可出现低比重尿、糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、碱性尿及低磷血症、高钙血症、低钠血症、高钾或低钾血症及肾小管酸中毒。
3．若伴有肾乳头坏死，可在病程中出现高热、腰痛、肉眼血尿及尿路刺激征等，常见原因为糖尿病、肾盂肾炎、止痛剂肾病、尿道梗阻或血管炎。急性肾乳头坏死可出现急性肾衰竭，尿沉渣中可找到坏死的组织碎片，肾盂造影可见环状阴影或充盈缺损，慢性者可见肾髓质及肾乳头部钙化阴影，临床尿浓缩功能减低。
4．慢性间质性肾炎可波及肾小球和血管，导致相应功能受损，早期为内生肌酐清除率下降，其后血清肌酐可升高。晚期肾小球和血管受累严重时，可出现慢性肾功能不全的症状，如恶心、呕吐、厌食等，贫血常很严重，并且与肾功能减退的程度不成。约一半患者发生高血压，但程度往往不及肾小球肾炎引起的高血压严重。
辅助检查
尿液检查
尿常规除低比重尿外，一般无明显异常。通常伴有少量低分子量蛋白尿，尿蛋白定量多在 0.5 ～ 1.5 g/24 h，极少 > 2  g/24  h，后期因肾小球受累，可出现混合性蛋白尿；尿沉渣检查可有镜下血尿、白细胞及管型尿。尿β2- 微球蛋白、视黄醇结合蛋白（RBP）、溶菌酶、NAG、Tamm-Horsfall 蛋白等物质有不同程度升高。尿渗量通常降低，甚至出现等渗尿或低渗尿。部分患者有糖尿、磷酸盐尿和氨基酸尿，或尿细菌培养阳性，尿酸化功能检查可显示碱性尿pH >5.5尿 NH4+排出减少或 HCO3-排泄增多。不同病因可导致不同部位肾小管损害，尿液检查异常也有差异。
血液检查
贫血发生率高且程度较重，常为正细胞正色素性贫血。部分患者可有低钾血症、低钠血症、低磷血症和高氯性代谢性酸中毒等表现。血尿酸常正常或轻度升高。
影像学检查
B 超、放射性核素、CT 等影像学检查通常显示双肾缩小、肾脏轮廓不光整。影像学检查还有助于判断某些特殊病因，如尿路梗阻、膀胱输尿管反流、肾脏囊性疾病等。静脉尿路造影（IVU）可显示止痛剂肾病特征性的肾乳头坏死征象。由于造影剂具有肾小管毒性，因此，在肾小管损伤时应慎用。
肾活检病理
病理检查对确诊有重要意义。慢性间质性肾炎基本的病理表现为光镜下间质呈多灶性或大片状纤维化，可伴淋巴细胞及单核细胞浸润，肾小管萎缩、变性、管腔扩大，肾小管基膜肥厚，肾小球出现缺血性皱缩或硬化，小动脉和细动脉内膜可有不同程度增厚、管腔狭窄或闭锁，但无血管炎表现（见图1）。免疫荧光阴性。电镜检查在电镜对诊断慢性间质性肾炎的意义不大。电镜下再生的肾小管可见新生、基底膜样物质，导致TBM 分层。免疫性疾病所致的慢性间质性肾炎，电镜下可见致密物沉积，轻链沉积病可见TBM 有成簇的针尖样致密物沉积。
诊断
本病起病隐匿，症状无特异性，需进行全面肾小管功能检查才能明确肾小管间质损害。如为弥漫性肾实质损害，应通过肾活检明确诊断。具有下列临床特征者应考虑慢性间质性肾炎：①存在导致慢性间质性肾炎的诱因，如长期服用止痛剂、慢性尿路梗阻等，或有慢性间质性肾炎家族史；②临床表现有小管功能障碍，如烦渴、多尿、夜尿增多、肾小管性酸中毒等，或肾功能不全但无高血压、无高尿酸血症等；③尿液检查表现为严重小管功能受损。少量小分子蛋白尿（< 2.0 g/24 h）、尿 RBP、溶菌酶、尿 β2- 微球蛋白、NAG 升高，可有糖尿、氨基酸尿。慢性间质性肾炎还须根据病史和临床病理特征进一步明确病因。
鉴别诊断
慢性间质性肾炎应该考虑与一下疾病鉴别，鉴别困难时可以肾穿刺。① 高血压肾损害：临床表现类似慢性间质性肾炎，但长期高血压病史，伴有心脏、眼底等靶器官有助于鉴别；②慢性肾小球肾炎：常有显著的蛋白尿、血尿、水肿及高血压，肾小球功能损害先于肾小管。
疾病治疗
慢性间质性肾炎的治疗原则为：①去除病因，如停用有关药物，清除感染灶，解除尿路梗阻等。②对症支持治疗，纠正肾性贫血、电解质、酸碱及容量失衡。③促进肾小管再生，冬虫夏草有促进肾小管上皮细胞的生长、提高细胞膜的稳定性、增强肾小管上皮细胞耐受缺氧等作用，对小管间质性肾炎有一定治疗。④免疫抑制剂，自身免疫性疾病、药物变态反应等免疫因素介导的慢性间质性肾炎，可给予免疫抑制剂治疗。⑤抑制间质纤维化进展，伴有高血压者应积极控制血压，应用拮抗肾素 - 血管紧张素系统的药物、低蛋白饮食等。⑥血液净化治疗 出现明显尿毒症症状、有血液净化指征者，应实施血液净化治疗，条件允许也可行肾移植。[4-5]
疾病预后
慢性间质性肾炎的预后与病因、肾间质病变和肾功能受损程度密切相关。彻底清除病因可延缓慢性间质性肾炎进展，干燥综合征、药物性间质性肾炎预后良好，但止痛剂肾病和中毒性肾病则预后较差。