ILK在肺鳞状细胞癌和肺腺癌的表达及其与临床病理特征和预后的关系.pdf

第 1 7 卷第 6期 2 O O 8 年 1 2 月 中 国 组 织 化 学 与 细 胞 化 学 杂 志 a田N J oI 瓜NA L OF )C H圈 琢 Y A D CY 1【Da髓 Ml S t Y V0 1 1 7 No 6 De c _ 2 O 0 8 I L K在肺鳞状细胞癌和肺腺癌的表达及其 与临床病理特征和预后 的关 系 石 蕊 于涓瀚 张道荣圯 景 鑫 邱雪杉 王恩华(中国医科大学附属第一医院普通外科教研室，沈阳 1 1 o o O 1；中国医科大学病理教研室；辽宁省沈阳市公安局刑警支队，沈阳l 1 o O O 1)(摘要 目的探讨 I L K在肺鳞状细胞癌和肺腺癌组织中的表达情况，及其与病理分型、肿瘤分化、分期、淋巴结 转移及预后的关系。方法采用 P免疫组织化学方法和、e s t e r n B l 0 t 法，检测肺鳞状细胞癌和肺腺癌组织及相应癌旁肺 组织中整合连接激酶(i n t e g r l i n k e d k i n a s e，I L K)的表达情况，并结合临床和病理资料进行分析。结果免疫组化结果 显示：I L K在 5 3 7 6(7 O)的肺癌组织中阳性表达。其中鳞状细胞癌阳性率 7 5 (3 3 4 4)，腺癌阳性率 6 2 5 (2 O 3 2)，其表达与肺鳞状细胞癌的分化呈负相关(P O O 1)，与临床分期(P O O 1)、淋巴结转移(PO O 1)呈正相关；与肺腺 癌的临床分期(P O o 1)和淋巴结转移(P0 O 5)。同时，其表达与患者的生 存时间呈负相关(P O O 1)，与年龄、性别、肿瘤大小和组织类型等因素无关。we s t e m B l o t 法进一步证实 I L K在肺癌组 织中的表达显著高于癌旁正常肺组织(P O o 1)，其表达与肺癌的分化(P O O 1)显著负相关。结论肺鳞状细胞癌和 肺腺癌中，I u(与肺癌的侵袭和转移有关。I LK可作为判断肺鳞状细胞癌和肺腺癌预后的参考指标。(关键词 肺；鳞状细胞癌；腺癌；整合素连接激酶(中图分类号)R 7 3 3 6 1 (文献标识码 A D 0 I1 O 3 8 7 O z g z z h x 2 O 0 8 O 6 0 1 8 T l m E x P I I o N O F I N r I E RI NL I N KE D KI N A S E I N L U NG S Q U A MoU S CARC I NOMA AND L UNG AD ENOCARC I No=MA AND I T S CoRR E L 1 r I ON WH C LI NI CAL P御OL OGI C CHARACI ER AND PRoGNIO S I S S h i Ru i ，Yu J u a n h a n，Z h a n g D a o r o n g，J i n g X ，u Xu e s h a n z，Wa n g En h u a z (D 口 r ，P f 0 厂G 已 7 z e r 口 Z S ，。g ，丁 已 F r A f 口 P H0 s 口 Z，C 口 c 盘 Z L 7，；。D已 口 r ，扎 0 厂P 口 D Z 0 g)，C 西 口 f 口 Z L 7 口 P r y；。S ，z j g j P 6 Z c c r B ，口 ，S P v 口 1 1 O O O 1，C 口)(Ab s t r a c t ob j e c t i v e To s t u d y t h e r e l a t i o n s h i p b e t we e n t h e e x p r e s s i 0 n 0 f i n t e g r i n l i n k e d k i n a s e (I L K)a n d s o me c l i n i c a l p a t h o l o 百c a l f a c t O r s i n h u ma n l u n g s q u a mo u s c a r c i n o ma a n d l u n g a d e n o c a r c i n o ma Me t h o d s I mmu n o h i s t o c h e mi c a l me t h o d(P me t h o d)wa s a d o p t e d t o d e t e c t t h e e x p r e s s i o n o f I LK p r o t e i n s i n 4 4 c a s e s o f l u n g s q u a mo u s c a r c i n o ma 3 2 l u n g a d e n o c a r c i n o ma a n d n e i g h b o r i n g n o n c a n c e r o u s t i s s u e s I LK e x p r e s s i O n s i n 3 O f r e s h NS CL l s a mp 1 e s wa s a l s o d e t e m i n e d wi t h W e s t e r n b l o t a s s a y Re s u l t s I mmu n o h i s t o c h e mi c a l l y，t h e o v e r e x p r e s s i o n 0 f I L K p r o t e i n i n l u n g c a n c e r wa s 5 3 7 6 (7 O )，wi t h 3 3 4 4 (7 5 )i n s q u a mo u s c a r c i n o ma a n d 2 O 3 2 (6 2 5 )i n a d e n o c a r c i n o ma I n l u n g s q u a mo u s c a r c i n o ma，t h e e x p r e s s i o n 0 f I LK wa s r e l a t e d t o d i f f e r e n t i a t i o n(P 0 0 1)，c l i n i c a l s t a g e(P 0 O 1)a n d l y mp h n o d e me t a s t a s i s(PO O 1)；i n a d e n 0 c a r c i n o ma，i t s e x p r e s s i o n wa s r e l a t e d t o c 1 i n i c a l s t a g e(P O O 1)a n d me t a s t a s i s(P 0 O 5)M 0 r e o v e r，Ka p l a n _ M e i e r s u r v i v a l e s t i ma t e s s h o we d a s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i 0 n b e t we e n I LK e x p r e s s i o n a n d p a t i e n t s u r v i v a l i n l o g-r a n k t e s t i n g(P O O 1)Ov e r e x p r e s s i o n o f I LK i n 1 u n g c a n c e r wa s a s s o c i a t e d wi t h u n f a v o r a b 1 e p r o g n o s i s W e s t e r n Bl o t s h o we d t h a t t h e 1 e v e l 0 f I LK i n t u mo r t i s s u e s wa s n o t i c e a b 1 y h i g h e r t h a n t h a t i n n o r ma l t i s s u e s(PO O 1)CI)n c l u s i o n I n l u n g s q u a m0 u s c a r c i n 0 ma a n d a d e n o c a r c i n o ma，I LK i s r e l a t e d t o i n v a g i o n a n d me t a s t a s i s I L，K e x p r e s s i o n c a n b e a u s e f u I p r e d i c t o r o f p o o r p r o g n o s i s i n l u n g c a n c e r Ke y wo r d s Lu n g；S q u a mo u s c a r c i n o ma；整合素连接激酶(i n t e g r i n l i n k e d k i n a s e，(收稿 日期2 o O 8 一 O 2 1 8 (修回日期2 o O 8 一 O 5 一 O 7 作者简介石蕊，女 1 9 7 9 年)，汉族，博士生。*通讯作者(T b wh 0 m c o r r e s p o n d e n c e s h 0 u l d b e a d d r e s s e d)Ad e n o c a r c i n o ma；I n t e g r i n 1 i n k e d k i n a s e(I LK)I L K)是一种丝 苏氨酸蛋 白激酶，可与整合素胞 浆域结合，作用于多种与肿瘤相关的信号传导途 径L 1 。I L K一方面作为分子支架与多种蛋白结合，构成粘着斑的主要成份，为诸如整合素一类的跨膜 受体与肌动蛋白丝之问提供了关键的物理连接，调 6 O 8 中国组织化学与细胞化学杂志 第 1 7 卷 节细胞的粘连、播散、迁移和运动 2；另一方面它 还作为丝 苏氨酸蛋白激酶调节整合素、wNT L3 等 多条信号传导途径 目前已有的关于 I L K在 胃 癌 引、前列腺癌 5、结肠癌 引、乳腺癌、卵巢 癌 胡 和黑色素瘤 9 等多种恶性肿瘤中的研究均认为 I L K具备癌基 因的性质。本实验运用免疫组化 P 法和w e s t e r n b l o t 法，结合完整的l临床资料，分析 它与肺鳞状细胞癌和肺腺癌发展及预后的关系。材料和方法 1 材料 4 4 例肺鳞状细胞癌和 3 2 例肺腺癌 及癌旁组织均来 自辽宁省肿瘤医院 1 9 8 0 2 o 0 1 年手 术切除存档蜡块。组织均经 4 甲醛固定，常规石 蜡包埋，厚 4 m连续切片，分别作 HE和免疫组织 化学染色。3 O例新鲜肺癌及癌旁正常肺组织来 自 中国医科大学附属第一临床医院胸外科 2 D O 3 年 9 月一 2 O O 3 年 1 2 月手术切除标本。术中切除后立即 从原发肿瘤及周 围正常肺组织 中取直径约 5 8 mm 组织块，一 7 0 冰箱保存备用。2 临床及病理资料肺鳞状细胞癌 4 4 例，男 性 3 2 例，女性 1 2 例；年龄从 1 8 7 6 岁，平均年龄 5 2 1 4岁；按国际抗癌联盟(UI C C)1 9 9 7年修订 的P T N M分期标准分为，T N M分期 工期 1 2例，期 7例，期 2 2 例，期 3 例；高分化 9例，中分化 1 7 例，低分化 1 8 例；淋巴结转移阳性 2 5 例，阴性 1 9例。肺腺癌 3 2例，男性 2 4例，女性 8例；年龄从 3 5 7 4 岁，平均年龄 5 7 2 5岁；TNM 分期 工 期 1 1 例，期 4例，期 1 5例，期 2 例；高分化 1 5 例，中分化 1 O 例，低分化 7 例；淋 巴结转移阳性 1 6 例，阴性 1 6 例。有预后随访资料 者 6 0 例：随访时间 8 0 个月，平均 2 O 1 8 个月；其 中淋巴结转移 阳性 3 4例，平均生存 时间 1 4 1 8个 月，淋巴结转移阴性 2 6 例，平均生存时间 2 8 0 4 个月。3 O 例新鲜非小细胞肺癌及癌旁正常肺组织：癌旁正常组织 6 例；肺鳞状细胞癌 1 2 例，高、中、低分化各 4例；肺腺癌 1 2 例，高、中、低分化各 4 例。P _ T N M分期为工 期 1 8 例，期 6 例，期 6 例；淋巴结转移阳性病例 7 例；男性 2 3 例，女 性 7 例；年龄从 3 7 7 3 岁，平均年龄 5 0 岁。3 实验方法 3 1 P法4 4 例肺鳞状细胞癌和 3 2 例肺腺 癌及癌旁组织均行抗 I L K单抗(U p t a t e B i o t e c h n 0 I o g y L a k e P a c i d NY公司)免疫组织化学染色，P超敏试剂盒和 D AB酶底物显色试剂盒均购 自 福州迈新生物技术开发公司。染色方法按链霉素抗 生物素蛋白一 过氧化物酶(P)法试剂盒说明书步 骤进行，抗 I L K(1：1 O 0)经高压修复预处理，抗 原修复液为 p H6 O 柠檬酸缓冲液。经 染色 后，苏木素对比染色，中性树胶封片。以P B s 代 替一抗作为阴性对照，I L K阳性切片作为阳性对照。3 2 we s t e r n b 1 o t 法I L K浓缩型抗体同上，8 一 a c t i n 一抗购自中山生物技术有限公司；碱性磷 酸酶标记的羊抗 鼠 I g G二抗 和 N B T B C I P染色试 剂盒均购 自华美生物工程公司；梯度蛋白标准购自 I n v i t r o g e n 公司。新鲜非小细胞肺癌及癌旁正常肺 组织经匀浆、超声粉碎后高速低温离心，1 3 o O 0 转 分，4、O 5 h，取 上 清 为 细 胞 总 蛋 白。电 泳(8 S D P A GE凝胶)、转印，5 正 常小牛血清 封闭液封闭，抗 I L K(1：5 O O)和抗 f a c t i n(1：4 O O)4 孵 育过夜；与二抗在 室温下孵育 1 h，N B T B C I P显色 3 O m i n，双蒸水冲洗，干燥，避光 保存)。4 结果判定 4 1 免疫组化结果判定在盲法下，光镜下 每张切片选择 5 个高倍视野，每高倍视野计数 1 o 0 个瘤细胞，由3 名病理医师独立计数。(1)I L K蛋 白表达定位于细胞浆，染色阳性为细胞浆呈棕黄 色。参考 1 w a o 1 0 在肺癌组织中的判定标准，按 阳 性细胞百分率记分：阳性细胞百分率5 者记 O 分，阳性细胞百分率6 一 5 O 者记 1 分，阳性细胞 百分率 5 O 一 8 O 者记 2分，阳性细胞百分率 8 O 者记 3 分。O 1 分为阴性，2 3 分为阳性。4 2 We s t e r n B 1 o t 结果判定转印膜上出现 清晰的蓝紫色条带 为阳性，实验结果用 F l u o r C h e m V2 0 S t a n d A1 0 n e电泳凝胶分析软件测定 灰度值作为定量指标。5 统计学分析方法 采用 S P S S f o r wi n d o ws 1 O 0 软件，用 K a p l a n _ Me i e r 法进行生存数据的分 析，L 0 g-r a n k检验差异性；用 C o x模 型进行 多因 素分析，P O 1 者归人模型。对 I L K的表达与临 床病理特征的关系采用 s p e a 眦a n 等级相关检验和 分组 t 检验，P O O 5 为有统计学意义。结 果 1 I L K在非小细胞肺癌组织中的表达情况及其 与l 临床病理特征的关系 1 1 免疫组化法显示：在肺癌和相应癌旁正 常组织的平滑肌细胞、纤维母细胞和血管内皮细胞 第 6 期 石蕊等 I L K在肺鳞状细胞癌和肺腺癌的表达及其与临床病理特征和预后的关系 6 o 9 胞浆中，I L K呈阳性或强阳性表达，但我们在结果 判定时没有把间质(正常组织或癌组织)的表达计 算在内。I L K在癌细胞胞浆内多呈阳性或强阳性表 达(图 1)，而在癌旁肺组织不表达，偶有病例在 支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞弱表达，在淋巴细 胞中不表达。I L K在表达阳性的细胞胞浆内，于近 胞膜处染色较重，这种对 比在 I L K表 达较 弱的细 胞中尤为明显。统计学分析显示：I L K在 5 3 7 6 (7 O )的肺癌组织 中阳性表达。其 中鳞状细胞癌 阳性率 7 5 (3 3 4 4)，腺 癌 阳性率 6 2 5 (2 O 3 2)。其表达与肺鳞状细胞癌的分化负相关(P O 0 1)，随分化程度的降低其表达逐渐增高；与临 床分期(P O O 1)、淋巴结转移(P O O 1)正相 关。与肺腺癌的临床分期(P O O 1)和淋巴结转 移(P 0。O 5)。同时，其表达与患者的年龄、性别、肿瘤 大小和组织类型无关(PO O 5)(表 1)。表 1 I L K在肺鳞状细胞癌和肺腺癌中的表达及其与临床病理因素的关 系 Ta b l e 1 Re l a t i o n s h i p b e t we e n t h e e x p r e s s i o n o f I LK i n l u n g s q u a mo u s c a r c i n 0 ma a n d a d e n o c a r c i n 0 ma a n d c l i n i c o p a t h o 1 o g i c a l f e a t u r e s I LK(“)性别(s e x)男性(M)女性(F)年龄(A g e)5 5 5 5 组织类型(Hi s t o l o g i c a l t y 1)e)鳞状细胞癌(s q u a n 1 o u s c a r c i n 0 ma)腺癌(Ad e n 0 c a r c i n 0 ma)肺鳞状细胞癌(L u n g s q u a n l 0 u s c a r c i n 0 ma)分化程度(D i f f e r e mi a l d e g r e e)高分化(we 1 1)中分化(M0 d e r a t e)低分化(P 0 o r)PTNM(S t a g e)I 淋巴结转移(L y mp h n 0 d e r n e t a s t a s i s)有(Y e s)无(N o)肺腺癌(L u n g a d e n o c a r c i n 0 H 1 a)分化程度(D 讧 f e r e n t i a l d e g r e e)高分化(We l 1)中分化(Mo d e r a t e)低分化(P 0 o r)P r r NM(S t a g e)I (L y 1 1 1 p h n o d e me t a s t a s i s)有(Ye s)无(N o)4 8 2 8 3 8 3 8 4 4 32 9 1 7 1 8 1 2 7 2 2 3 2 5 1 9 3 3 2 O 27 2 6 33 2 0 O 8O 9 O 9 6 8 0 2 4 7 4 5 4 3 9 8 7 5 3 2 碍 2 6 M U 6 1 O 中国组织化学与细胞化学杂志 第 1 7 卷 1 2 We s t e r n B l 0 t 进一步证明：I L K在肺癌 及癌旁正常肺组织中均有不同程度的表达，其中 I L】在癌组织中的表达明显高于相应癌旁正常肺组 织(平均灰度值 分别为 4 1 8 7 8 1 7 6 1 1 4 2 3和 6 1 1 1 9 O 0 6 2 O 5 O 7，一一 6 8 1 1，PO O 1)，并且 随着癌组织分化程度的降低，I L K表达明显升高，其表达水平与癌组织分化程度负相关(平均灰度值 为 5 0 2 1 O 0 4 1 5 5 1 9 1 3，t 一 3 5 7 1，P O O 1)(图 2)。-酯 姆 蠊 _蛔 -矩唧谁端 N：正常肺组织，S C C _ H：高分化鳞状细胞癌，H：高分化腺癌，s c c _ M：中分化鳞状细胞癌，卜 M：中 分化腺癌，s C C _ L：低分化鳞状细胞癌，AI)_ L：低分化腺 癌 图 2 We s t e m b l o t：a I I U 在肺癌组织中的表达明显 高于正常肺组织，其分子量为 5 9 K D；b a c t i n在各组织 中的表达恒定。F 晾 2 We s t e m b l o t：a a MW 6 O K D b a n d c o r r e s p o n d i n g t o I U(5 9 KD)i s h i g h l y d e t e c t e d i n l u n g c a n c e r _ o u s t i s s u e s；b a c t i n(4 0 KD)i s u n c h a n g i n g i n a l l t i s s u e s 2 I L K的表达与肺鳞状细胞癌、肺腺癌患者预 后 的关系 K a p la n-Me i e r 生存 曲线分析显示，I L K表达 与生存率负相关，I L K阳性组的生存时间明显低于 阴性组，L o r a n k检验两组生存曲线有非常显著 的差异(P=0 O O 0 5)(图 3)。对组织类型、细胞 分化、肿瘤大小、分期、淋巴结转移、I L K表达进 行多因素 C o x分析，将 PO 1纳入模型，显示 I L K表达和淋巴结转移(P O 1)可作为影响肺 癌预后的有意义的风险因素(表 2)。0 0O 2U t 蚶 4U UU 6D UU 8 U【S u r v i v a I t i me(mo n t h s)图3 I U(表达阳性组(1组)和表达阴性组(2组)的肺癌患者的 K a p l a n Me i e r 生存曲线。(L o n k检验，PO O 1)Fi g 3 Ka p l a I 1 _ Me i e r s u n，i v a l c u nr e f 0 r NS CL C s u b d i v i d e d a c c o r d i n g t 0 I LK e x p r e s s i o n (L，o g r a n k t e s t，P O O 1)表 2 影响生存期的多因素分析结果 Ta b 1 e 2 Th e Co x s t e p wi s e r e g r e s s i o n i s u s e d t o e v a l u a t e t h e s t a t i s t i c a l s t r e n g t h o f i n d e p e n d e n t a s s o c i a t i o n b e t we e n s e 1 e c t e d c o v a r i a t e s a n d p a t i e n t s u r v i v a l 讨 论 妻 篓 驾 妻 羞 望 警 I L K是一种 5 9 K D的包含锚蛋白重复序列的丝 细胞不表达或弱表达。这与 n 的研究结果吻 苏氨酸蛋白激酶，它与整合素胞浆域结合分布于 合，L i F在试验中通过对 I L K在多种细胞中的检 胞浆内近胞膜处。我们的实验结果显示：I L K在 测指出 I L K在纤维母细胞和平滑肌细胞等间质细 ，二：一 苗三 一 J I 1 第 6期 石蕊等 I L K在肺鳞状细胞癌和肺腺癌的表达及其与临床病理特征和预后的关系 6 1 1 胞中的表达水平显著高于上皮细胞，并证明了 I L K 参与细胞与细胞基质的粘附而不参与上皮细胞之间 的粘附作用。并且，I L K在血管内皮细胞 中阳性表 达，Z h a n g X i u w u 等人也在试验 中证实 I L K能 抑制血管内皮细胞的凋亡，促进其生长，这 向我们 提示 I L K有可能在血管发生方 面促进肿瘤的生长 和侵袭。免疫组化结果经统计学分析发现：I L K在肺鳞 状细胞癌和肺腺癌组织 中阳性率达 7 O ，其表达 水平显著高于癌旁正常肺组织，we s t e r n B l o t 的实 验结果进 一步证实 了这个结论，这 与 I t 0 R在 胃 癌 、Gr a f f J R在前列腺癌 、Ma r o t t a A在结肠 癌 引、Ah me d N 在卵巢 癌 中的研究 结果 一致。实验还证实 I L K 的表达水平 与肺鳞状细胞癌 的分 化、临床分期和肺腺癌的分期相关，并 且在乳腺 癌 7 、前列腺癌 和卵巢癌 9 中的研究结果中也证 明了这一点。这些证据表明 I L K高表达可能参与 了非小细胞肺癌中某些肿瘤相关信号通路和相关因 子，与肺癌的生物学行为密切相关。最近研究发现 I L K是结合在整合素胞浆域上 的粘着 斑 的骨架蛋 白，是调节整合素通路开放的关键成份 1。有关整 合素在肺癌中的作用已有研究证实 1，I L K与整合 素结合，和其他蛋白共同形成粘着斑复合物，启动 整合素信号通路，最终影响细胞的生长和分化。我 们的研究则初步印证了 I L K对肺鳞状细胞癌和肺 腺癌的生长、分化侵袭和转移的影响，提示对肺 癌中整合素通路开放的调节可能是 I L K的主要作 用机制之一。本实验显示，I L K表达与肺腺癌的分 化不相关，可能因为在不 同组织类 型 的肺脏肿瘤 中，I L K的作用机制有所不同，或者与实验例数较 少有关。实验还证 明 I L K与淋 巴结转移正相关，这与 I L K在胃癌r 4 和黑色素瘤 9 j 中的研究结果相同。淋 巴结转移 机制 涉及 因素很 多，就 目前研 究来 看，I L K可能是这诸多因素的上游位点。T a n在乳腺癌 细胞系 的研究 指 出，I L K 高表 达 则 E c a h e r i n下 调，导致细胞间粘连丢失、锚基不依赖性生长促 进肿瘤形成、侵袭和转移，阻断 I L K表达则 E-c a h e r i n表 达 回 升，肿 瘤 细胞 的 恶 性 表 型 发 生 逆 转r 1 引，这进一步提示 I L K参与了细胞 与细胞基质 问的粘附作用，为解释其参与肺癌的侵袭转移过程 提供了理论依据。此外，国外还有研究报道，I L K 能使 MMP _ 9 表达增加，并参与生长因子信号通 路l l，从而在降解细胞外基质、促进肿瘤血管生 成并活跃细胞运动能力等不同方面促进淋巴结转 移。Ka p 1 a n _ Me i e r 生存曲线 显示 I L K 阳性组的生 存时间明显低于阴性组，L o g _ r a n k检验表明这一 差别具有统计学意义，这与 I L K在前列腺癌 和 黑色素瘤l 9 中的研究结果一致。C o x 多因素分析进 一步表明I L K和淋巴结转移是影响肺癌患者预后 有意义的风险因素，目前研究认为 I L K可对肿瘤 转移相关因素施加影响，从而影响淋巴结转移，由 此我们得出结论：I L K可以作为判断肺癌患者预后 的独立 因素，有助于我们较好地判断肺癌患者的预 后情况。1 L K在 NS C L C的生物学特性中发挥了非常关 键的作用，从某种程度上决定 了肿瘤的侵袭表型，并阻滞其下游引起肿瘤发生发展的多种途径，因而 I L K有望成为临床工作中又一有效 治疗靶点。对 于 I L K高表达的 NS C L C病人进行术前辅助治疗，可改善预后，降低肿瘤复发。应用 I L K抑制物进 行肿瘤治疗将成为今后临床研究热点。参考文献 1 Ha n n i g a n G E，Le u n Ha g e s t e n C，Fi t z _ Gi b b o n L，e t a 1 Re g u l a t i o n o f c e l l a d h e s i 0 n a n d a n c h 0 r a g d 印e n d e n t g r o r t h b y a n e w b e t a i n t e g r i n l i n k e d p r 0 t e i n k i n a s e Na t u r e，1 9 9 6，3 7 9(6 5 6 O)：9 1 9 6 2 Tu Y，Hu a n g Y，Zh a n g Y，e t a 1 A n e w f 0 c a l a d h e s i 0 n p r O t e i n t h a t i me r a c t s wi t h i n t e g r i n l i n k e d k i n a s e a n d r e g u l a t e s c e l l a d h e s i 0 n a n d s p r e a d i n g J Ce l 1 Bi o l，2 0 O 1，1 5 3 (3)：5 8 5 5 9 8 3 Ta n C，Co s t e I l o P，S a n g h e r a J，e t a 1 I n h i b i t i o n o f i n t e g r i n 1 i n k e d k i n a s e (I L K)s u p p r e s s e s b e t a c a t e n i n L，e f Tc f d e p e n d e n t t r a n s c r i p t i o n a n d e x p r e s s i o n o f t h e E _ c a d h e r i n r e p r e s s o r，s mi l，i n A P C h u ma n c 0 1 o n c a r c i n o ma c e l l s On c o g e n e，2 O O 1，2 O(1)：1 3 3 1 4 O 4 I t o R，Qu e N，Z h u XD，e t a 1 Ex p r e s s i 0 n o f i n t e g r i f 1-h n k e d k i m s e i s c l o s e l v c o r r e l a t e d wi t h i n v a s i o n a n d me t a s t a s i s 0 f g a s t r i c c a r c i n 0 ma Vi r c h 0、v s Ar c h，2 O O 3，4 4 2(2)：1 1 8 1 2 3 5 GT a f f J R，De d d e n s J A，Ko n i c e k B W，e t a 1 I me g r i n-I i n k e d k i n a s e e x p r e s s i 0 n i n c r e a s e s wi t h p r o s t a t e t u m0 r g r a d e cl i n Ca n c e r Re s，2 O O 1，7(7)：1 9 8 7 1 9 9 1 6 Ma r o t t a A，Pa r h a r K，Owe n D，e t a I Ch a r a c t e r i s a t i 0 n 0 f i n t e g r i n l i n k e d k i n a s e s i g n a l l i n g i n s p o r a d i c h u n 1 a n c o l o n c a n c e r Br J Ca n c e r，2 O 0 3，8 8(1 1)：1 7 5 5 1 7 6 2 7S 0 ma s i r i A，Ho wa r t h A，G0 s wa mi D，e t a I Ov e r e x p r e s s i o n o f i n t e g r i n l i n k e d k i n a s e i n i t i a t e s a 612中国组织化学与细胞化学杂志第17卷mesen chymaltransformationofm ammaryepithelialcel lsJCellSci，2001，114(6)：11251 1368Ahm edN，R ileyC，OlivaK，eta1Integriwlinkedkinaseexpressionin creases withovariantum ou rgrade andissustain edbyperitonealturnou tfluidJPathol，2003，201(2)：2292379DerikLDai，N ikitaMakretsov，E ricICampos，eta1IncreasedExpressionofIntegrin-L inkedKinaseIsCorrelatedwithMelanomaProgressionandPoorPatientSurvivalCl in,CancerRes，2003，9(10)：4 4 094 41410TakanamiIIncreasedexpressionofintegrinlinkedkinaseiSassociatedwithshortersurvival llh110 n-sm al l_Jcel llu ngcan cerB MCCancer，2005；5：l11L iF，ZhangY，WuCIntegrin-linkedkinaseislocal!izedtOcell-一m atrixfocalad hesion sbutnotcel bcdladhesionsitesandthef()calad hesionlocalizationofinte-一grin-linkedkinaseisregulatedbytheP IN CHbindingANKrepeatsJCell Sci，1999，1 12(24)：4589459912Xiuw uZhang，KangHu，Chuan-YuanL iProtectionAgainstOxidizedLow-Den sityL ipoprotein-InducedVaLscularEndoth elial Cel JDeathbyIntegrin-L inkedKinaseC；irculation，2001，104(23)：2762 276613WuC，KeightleyS Y，LeungHagesteijnC，eta1Integrin-linkedproteinkinaseregulatesfibroneetinm atrixassembly，E-cadherinexpression，andtumori-一genicityJBiolChem，1998，273(1)：528-一53614Trou ssard AA，Costel loP，YoganathanTN，eta1Theintegrinlinked kin ase(IL lK)inducesaninvasivephenotype viaAP1transcriptionfactordependentupregulationofmatrixmetalloproteinase9(MMP-9)Oncogen e，2000，19(48)：54 4654 52图版说明图1aIL K在低分化鳞状细胞癌 中阳性表达(S-P法200)；bIIK在高分化鳞状细胞癌 中阴性表达(S-P法200)；CIL K在 腺 癌中阳性表达(S-P法4 00)。E XP LANAT IoNoFF IG U RESF ig1aTheposkiveexpressionofIIKincytoplasmofpO O卜d|f feritiatonsquamouscarcinom acel lsinN SC L CS-Pmethod200：bThenegativeexpressionofILKinwel ldif eritiatonadenocarcinomainNSCL CSPmeth