鼻咽癌放化综合治疗进展.pdf

中国癌症杂志中国癌症杂志2008年第18卷第9期2008年第18卷第9期 CHINA ONCOLOGY CHINA ONCOLOGY 2008 Vol.18 No.92008 Vol.18 No.9667667鼻咽癌放化综合治疗进展胡超苏许婷婷复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学鼻咽癌诊治中心，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032摘要鼻咽癌是我国最常见的头颈部恶性肿瘤,对放化疗均敏感，局部区域晚期鼻咽癌单纯放射治疗疗效差，采用放化综合治疗的手段将有助于患者获得长期生存，本文分析鼻咽癌放化疗不同序贯方式如诱导化疗、同期放化疗、辅助化疗等研究的现状及进展等。关键词鼻咽癌；放化综合治疗中图分类号：R739.62；R730.58文献标识码：A文章编号：1007-3639(2008)09-0667-06Research on chemoradiotherapy of nasopharyngeal carcinomaHU Chao-su,XU Ting-ting(Department of Radiation Oncology,Cancer Hospital,Fudan University,Nasopharyngeal Carcinoma Center of Fudan University,Department of Oncology,Shanghai Medical College,Fudan University,Shanghai 200032,China)Correspondence to：HU Chao-suE-mail：Abstract Nasopharyngeal carcinoma is the commonest head and neck cancer in China and especially sensitive to both chemotherapy and radiotherapy.But radiotherapy alone has disappointing effect to local advanced cases.Nevertheless,chemoradiotherapy provides long term survival.This paper summarized the current status of the different ways of chemoradiotherapy such as induction,concurrent,adjuvant chemotherapy.Key wordsnasopharyngeal carcinoma;chemoradiotherapy通讯作者：胡超苏E-mail:鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是我国最常见的头颈部肿瘤，在病理学、流行病学、临床特征、对放化疗的敏感性等各个方面均有其独特的表现，在亚洲尤以我国南方最为常见，全球发病率为0.520/10万1。早期（、期）患者治疗后大部分可获得长期生存。但由于鼻咽部位置隐蔽，患者常无不适症状，早期诊断、早期治疗的比例低，确诊患者中70已为中晚期，、期患者单纯放疗复发率及远处转移率均很高2-5，5年生存率较低，因此采用放化疗结合的综合治疗方式成为标准治疗，然而目前对于放疗的剂量、分割，化疗药物的选择及组合和化疗与放疗结合的方式仍未达成共识。为此，本文对鼻咽癌放化疗不同序贯方式如诱导化疗、同期放化疗、辅助化疗等研究的现状及进展等作一分析。1新辅助化疗早期新辅助化疗的期临床研究表明患者的耐受性及治疗的顺应性均较好，且局控率可达72100，但在一些新辅助化疗放疗与单纯放疗比较的期随机研究中，在总生存率的提高方面差异均无显著性。值得注意的是这些随机研究中大多采用了包括博来霉素、多柔比星等在内的较为传统、毒性反应较大的联合化疗方案，有些学者认为与诱导化疗的毒性反应对放疗的顺利进行存在潜在影响。1998年亚太平洋临床肿瘤协作组（Asia-Oceania Clinical Oncology Association，AOCOA）Chua等6将334例局部晚期鼻咽癌患者纳入研究，比较新辅助化疗放疗和单纯放疗之间的差异，化疗方案为23个周期的顺铂60 mg/m2，第1天表柔比星 110 mg/m2，第1天。结果显示两组3年总生存率（分别为78和71）和无复发生存率（分别为48和42）差异均无显著性。随后Ma等7同样前瞻性地比较了单纯放疗与新辅助化疗放疗的疗效，共456例局部晚期鼻咽癌患者，单纯放疗组和放化疗组各228例，采用的新辅助化疗方案为2至3个周期DDP 100 mg/m2，第1天5-FU 800 mg/m2，第1天至第5天BLM 10 mg/m2，第1天至第5天。结果显示新辅助化疗提高了5年无复发生存率（59和49668668胡超苏，等.鼻咽癌放化综合治疗进展，P=0.05）和局部无复发生存率（82和74，P=0.04),两组差异具有显著性意义，但无转移生存率（79和75，P=0.40)，总生存率（63和56，P=0.11）均无差异。考虑到统计效率可能不够，2005年Chua等8对以上两个大样本的临床研究共784例患者进行了一项荟萃分析，结果显示新辅助化疗将5年无复发生存率提高8.2(P0.014)、疾病特异生存率提高5.4(P0.029)，但5年总生存率仍无提高（61.9和58.1，P=0.092)。近来，众多学者开始采用诱导化疗与放化疗结合的方式替代与单纯放疗共同使用，并采用一些新的化疗药物如紫杉醇，ECF方案(表柔比星,顺铂和5-FU)、多西他赛和吉西他滨等。2004年Chan等9的期临床研究中对31例/期鼻咽癌患者采用2个周期卡铂和紫杉醇联合(TC)的新辅助化疗联合顺铂(40 mg/m2每周)同期放化疗，显示放化疗的毒性反应可以耐受，主要为度黏膜炎（55）。新辅助化疗结束后区域淋巴结和鼻咽肿瘤退缩情况分别为12例部分缓解（PR，39)，18例完全缓解（CR，58)和5例PR(16)，0例CR；放疗结束后6周区域淋巴结和鼻咽肿瘤退缩情况分别为1例PR(3)，30例CR(97)和31例(100)CR。2年总生存率和无进展生存率分别为91.8 和78.5,证明此方案的可行性及其在局控率上的良好疗效。多西他赛的应用同样获得了可喜的结果，2004年Johnson 等10报道18例/期鼻咽癌患者经过3个疗程的多西他赛(80 mg/m2)和卡铂（AUC）为6治疗，获得88的缓解率(其中2例CR)。在这项研究中，级的中性粒细胞减少在卡铂多西他赛联合方案中的发生率(51)似乎较顺铂多西他赛联合方案(12)高。2007年Rajhi等11在334例局部晚期的鼻咽癌患者中采用2个疗程顺铂100 mg/m2表柔比星70 mg/m2，第1天和第2天。随后同期放化疗，放疗方案为66 Gy/33 Fx/6.5周，同期化疗为3个周期DDP 25 mg/m2，第42、63、84天，每次连续4 d用药。并将结果与同一中心248例单纯放疗的局部区域晚期鼻咽癌患者的治疗结果进行比较，显示两组期患者5年总生存率、疾病相关生存率、无复发生存率分别为61比48(P=0.06),66比49(P=0.009),58比40(P=0.02)，而在B和期患者中则差异无显著性。我们对77例、A期患者在放疗前接受诱导化疗2个疗程：DDP 30 mg/m2，5-FU 500 mg/m2，均为第13天，2周后重复，放疗在化疗结束后2周内进行；放疗结束后3周给予辅助化疗:DDP 30 mg/m2,5-FU 500 mg/m2，均为第13天，3周后重复，共24个疗程，中位随访60个月，5年总生存率、无病生存率、无复发生存率、无远处转移生存率分别为67.6%、57.8%、81.4%和74.6%12。2同期放化疗是指在放疗同时使用化疗，目前大部分研究报道表明在包括鼻咽癌的头颈部肿瘤治疗中使用含铂类的同期放化疗方案可取得较好的疗效。1998年美国西南肿瘤协作组(SWOG)联合放射治疗协作组(RTOG)和东部肿瘤协作组(ECOG)开展的期临床研究INT 009913采用同期DDP联合放疗后DDP和5-FU方案的辅助化疗对比单纯放射治疗，193例登记的患者中有147例符合标准进入生存率和毒性反应评价。两组患者采用相同的放射治疗方案，结果单纯放疗组中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS)为15个月，3年PFS分别为24和69（P0.001），单纯放疗组中位总生存时间为34个月，3年总生存率两组分别为47和78(P=0.005)。有185例患者进入评价生存率的二次分析，结果3年总生存率两组分别为46 和 76（P0.001）。此项研究结果报道之后，国内外开始在局部区域晚期鼻咽癌患者的治疗方式上给予了化疗相当的关注，并开展了大量的临床研究，亚洲作者的研究证实同期放化疗对于亚洲患者同样有效15-17。至此已有7项大样本期临床研究以单纯放射治疗作为对照组，探讨同期放化疗能否提高中晚期鼻咽癌的疗效，其中仅一项临床研究结果阴性13-15,17-22。Wee等19将221例局部晚期鼻咽癌（WHO/型）患者随机分入单纯放射组或同期放化疗组，化疗应用与INT 0099研究类似的方案，同期化疗在放射的第1、4、7周连续4 d给予DDP 25 mg/m2，放疗结束后续以3个周期的PF方案辅助化疗（DDP 20 mg/m2，第1天至第4天;5-FU 1 000 mg/m2，第1天至第4天）。初期结果显示，2年总生存率以同期放化疗组为优（85和77，P=0.02），2年远处转移率分别为14和28（P=0.034）。同样，研究组病例的治疗依从性不佳，40病例不能完成中国癌症杂志中国癌症杂志20082008年第年第1818卷第卷第9期9期669669预期的同期化疗剂量或周期数，近60的病例不能按计划完成辅助化疗。另一项Lee等20的同期放化疗加辅助化疗的期临床研究却未能显示总生存率的获益，348例T1-4N2-3M0鼻咽癌随机分为单纯放射组（66 Gy/6.5周）或同期放化疗组，同期放化疗组的化疗方案与INT0099基本相同，仅辅助化疗的DDP剂量(80 mg/m2)略有降低。中位随访期25个月，初期结果显示，同期放化疗仅提高了局部区域性控制率（93和82,P=0.01），远处转移率、无进展生存率和总生存率类似，但同期放化疗组急性和后期毒性反应（听力下降）增加。有三项大样本的期随机研究证实不加辅助化疗的同期放化疗方案同样优于单纯放射。Lin等14将284例、期患者随机分为同期放化疗组和单纯放疗组，两组接受相同的放疗，同期化疗组方案为在放疗的第1周和第5周DDP 20 mg/m2，第1天至第4天5-FU 400 mg/（m2d）96 h连续输注。中位随访期65个月，同期放化疗组与单纯放疗组比较，复发率为26.2比46.2，5年总生存率为72.3比54.2（P0.022），5年无进展生存率为71.6比53.0，差异均有显著性（P0.012）。因此认为同期化疗在提高生存率方面有确切作用，在流行地区优于单纯放疗。Chan等15,21有284例淋巴结转移晚期鼻咽癌随机进入同期放化疗组和单纯放射组，同期放化疗组病例在放射期间接受每周1次（共8次）的DDP 40 mg/m2的化疗，虽然全部入组病例的5年无进展生存率和总生存率差异无显著性（60和52；70和59），但接受同期化疗的T3/T4亚组病例的无进展生存率和总生存率较单纯放射组有所提高，风险比分别为0.53和0.51（P0.05）。Zhang等17选用肾毒性和消化道反应相对较轻的奥沙利铂也获得了可喜的临床效果，放射治疗期间给予每周1次(共6次)奥沙利铂70 mg/m2连续静脉滴注2 h，该方案治疗依从性良好，97病例按计划完成同期化疗和放射。初步分析结果显示，与单纯放射治疗组（56例）相比，同期放化疗组（59例）提高了无复发生存率(96比83)、无远处转移率(92比80)和总生存率（100比77），而且同期放化疗不增加急性放射性皮肤和粘膜反应。3辅助化疗目前的研究大多集中于同期放化疗，并获得了肯定的疗效而成为当今局部区域晚期鼻咽癌标准治疗方式，受0099研究的影响，辅助化疗大多是与同期放化疗一起应用，其作用无法明确，然而单纯关于辅助化疗的研究却不多。早期（1988年）Rossi等23为了研究辅助化疗对局部区域晚期鼻咽癌的价值，将229例患者随机分为单纯放疗组和放疗辅助化疗组，经6个周期的VCA（VCR,CTX,ADR）辅助化疗方案，随访48个月，两组无失败生存率(failure free survival,FFS)为(RT,55.8,RT+VCA,57.7，P=0.45)，总生存率(RT,67.3,RT+VCA,58.5，P=0.13)，均并未显示统计学差异，两组治疗失败的情况相似，而远处转移占了治疗失败原因的50，研究未得到阳性结果可能与化疗方案有关，VCA方案对头颈部肿瘤的疗效远不及PF方案，因此并不能就此否定辅助化疗的价值所在。在一项2002年发表的期临床研究中，Chi等24将157例期、M0（UICC/AJCC 1992）的患者随机分为放疗组及放疗辅助化疗组，辅助化疗为放疗结束后每周24 h灌注（DDP 20 mg/m25-FU 2 200 mg/m2CF 120 mg/m2）9个周期，放疗辅助化疗组和放疗组5年OS及RFS分别为60.5比54.5(P0.5)和49.5及54.4(P0.38)，辅助化疗同样没有提高生存率，但研究表明联合化疗的患者较单纯放疗者具有更低的复发率，在51例可评价毒性反应的辅助化疗患者中，17例(33.3)发生度以上白细胞下降，无度以上黏膜炎发生，耐受性较好。Prasad等25对91例初诊的、期（AJCC 1998分期）鼻咽癌患者采用根治性放疗（70 Gy/35 F）辅助化疗（DDP 100 mg/m2,第1天5-FU 1 000 mg/(m2d)，第1天至第4天）3个周期，显示5年总生存率为80.1,5年无进展生存率为76，局控率为85，结果鼓舞人心。2004年Kwong等26的研究结果显示：在采用辅助化疗和不采用辅助化疗组中，3年FFS和总生存率分别为62.5比65和80.4比83.1(P0.83和0.69)；辅助化疗组DMR和LRFR有所下降(P值分别为0.34和0.15)。Cox模型显示同期放化疗是对总生存率有利的一个因素(HR,0.42；P0.009)。此研究再次观察到总生存率在同期放化疗组中的提高，但并未达到统计学差异，而此提高似乎与DMR的下降具有相关性。然而辅助化疗却没有得到阳性结果。在头颈部肿瘤中，PF方案的有670670胡超苏，等.鼻咽癌放化综合治疗进展效性明显高于VBM方案，而此研究采用PF和VBM交替使用，虽然提高了患者的依从性，但同时可能也降低了PF方案的剂量强度，从而削弱了辅助化疗的作用。4化放综合治疗荟萃分析结果最早的一项有关联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的荟萃分析结果发表于2002年27，共收集了19882002年的6项期临床研究，其中仅一项为同期放化疗研究（INT 0099），其余五项均为序贯放化疗。分析结果显示，联合放化疗的2年和4年无瘤生存率/无进展生存率较单纯放射提高37和34，若不包括INT 0099研究，4年无瘤生存率仍有统计学差异，4年总生存率提高了21RR 0.79（0.65-0.97）。计算各临床研究的2年无瘤生存率的相对危险度发现，同期放化疗（INT 0099）最为有效。另一项荟萃分析包括19882004年的10项期临床研究，共有2 450例局部晚期鼻咽癌入组分析，新辅助化疗、同期放化疗和辅助化疗的临床研究分别为四项（1 209例）、三项（其中1项加辅助化疗，781例）和三项（其中1项同时使用新辅助化疗和辅助化疗，463例）28。分析结果显示联合化疗提高了局部控制率并降低了远处转移率，总生存率提高（3年总生存率获益为4）。进一步分析发现，总生存率的获益来自于同期放化疗（3年总生存率提高20），同期放化疗提高了局部控制率并降低了远处转移率，新辅助化疗尽管也提高了局部控制率并降低了远处转移率，但总生存率并无提高，而辅助化疗在局部控制率、远处转移率和总生存率上均无优势。一项更大的荟萃分析囊括了78项临床研究的9 279例鼻咽癌患者，分析结果显示，除辅助化疗外，同期放化疗和新辅助化疗均提高了总生存率，但是该项荟萃分析由于包括了众多的临床研究，故各临床研究之间存在明显的不均一性29。Bertrand等30对来自8个随机临床研究中的1 753例鼻咽癌患者进行荟萃分析（MAC-NPC），比较局部区域晚期鼻咽癌患者单纯放疗与放化疗结合的疗效，中位随访时间为6年，死亡危险比HR为0.82（95可信区间，0.710.94；P0.006），加用化疗后2年生存率提高4（从77至81），5年生存率提高6（从56至62），5年无进展生存率提高10（从42至52），并分别比较了诱导化疗、同期放化疗、辅助化疗各自的作用，结果证明同期放化疗对于总生存率及EFS的提高差异最为显著，其Cox回归风险比（HR,0.60；95CI,0.480.76）较诱导化疗（HR,0.99；95CI,0.801.21）和辅助化疗(HR,0.97；95CI,0.691.38)低，同时对于局部控制率和远处转移控制率亦有所提高；尽管诱导化疗及辅助化疗在总生存率、无进展生存率和远处转移率的提高上并未显示出统计学差异，但诱导化疗似乎对于无进展生存率的提高有意义，而辅助化疗则可能降低远处转移的发生。5小结在循证医学的指导下，含铂类的同期放化疗方案为当前局部区域晚期鼻咽癌治疗的标准手段，其对总生存率及无进展生存率的显著提高得到了公认。近来一些包含新的化疗药物如多西他赛、吉西他滨等的新辅助化疗方案的期临床研究取得了较好的临床疗效使新辅助化疗的地位再次获得了关注，同时对于新辅助化疗的价值及方案也有待于更多的临床研究去证实。参考文献1 Parkin DM,Whelan SL,Ferlay J,et al.Cancer incidence in five continentsM.IARC Scientific Publications Number 155,Vol.8.Lyon,France,IARC Press,2002:534-536.2 Fandi A,Altun M,Azli N,et al.Nasopharyngeal cancer,epidemiology,staging and treatmentJ.Semin Oncol,1994,21:382-397.3 Ho JHC.An epidemiological and 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