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sirt1与肝脏疾病综述.ppt

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2、标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三

3、级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题

4、样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,SIRT1,与肝脏疾病关系的研究进展,马斌 李天石,指导老师:,杨晓

5、明,1,内 容 提 要,概 述,SIRT1,与肝脏疾病,SIRT1,激动剂的应用,小结 与 展 望,SIRT1,的生理作用,2,SIRT1,(,silent information regulator 1,SIRT1),,是一种组蛋白脱乙酰酶,它能感受细胞中的能量水平,具有延缓细胞衰老、帮助细胞抵御外界应激和改善代谢的功能。,概述,3,SIRT1,生理作用,调控细胞周期,抑制炎症,调节糖脂代谢,神经元增殖分化,抑制细胞凋亡,4,SIRT1,与非酒精性脂肪肝,5,Moynihan,等通过转基因技术成功地制造了,SIRT1,在胰岛细胞专一性高表达的小鼠模型,。,Bordone,7,等发现单纯,Si

6、rt1,基因剔除小鼠表现出胰岛素分泌障碍,林超,8,等研究也发现大鼠能量摄入限制后胰岛细胞,SIRT1,表达量上调,SIRT1,在胰岛细胞中的高表达会改善胰岛素分泌,增强组织细胞对胰岛素的敏感性,机制,1.SIRT1,与胰岛素分泌,6,SIRT1+PGC-1,+,肝细胞核因子,4,(,HNF4,)蛋白复合物,NAD,SIRT1,将乙酰化,PGC-1,去乙酰化,激活,HNF4,调控糖异生相关基因的转录,2.SIRT1,与肝糖代谢,7,SIRT1,定位于细胞核内,除组蛋白外,还有许多转录因子作为底物,如,肿瘤抑制基因,(,p53,),,叉头转录因子,(,FOXO,),,过氧化物酶增殖物激活受体,P

7、PAR,辅助激活因子,1,(,PGC-1,)等。早年研究证实,PGC-1,可通过调控葡萄糖,-6-,磷酸酶、,PEPCK,果糖,-1,6-,双磷酸酶的水平增加肝糖输出,8,。,。,Hou,等通过体内外研究也证实,SIRT1,的表达增高可以减少肝脏内脂肪的沉积,有研究表明:通过干扰等手段,抑制改善脂肝细胞,SIRT1,和,AMPK,的表达,降低脂肪变性,9,。,(,4,),SIRT1,抑制炎症反应,非酒精性脂肪肝是长期高脂肪饮食诱导炎症的发生产生的肝损伤,。,多个研究证实,SIRT1,从不同水平,抑,制,NF-,B,(炎症因子)的活性,进而减,轻了细胞的炎症反应。,Yeung,等研究发现,NF-

8、B,的活性受到,SIRT1,的调节,SIRT1,可将,NF-,B,的,P65,亚基第,310,位的赖氨酸去乙酰化抑制,NF-,B,从而减轻其诱导的炎症反应,10,促进,SIRT1,通过改变,E2F1,、,FOXO1,、,FOXO3,、,P53,与,GATA5,的功能抑制了细胞的凋亡。,SIRT1,通过修饰,E2F1,、,P53,、,FOXO1/3/4,、,Rb,和,P16,抑制细胞衰老与分化。,SIRT1,通过促进肿瘤血管发生促进肿瘤生长,.SIRT1,去乙酰化,FOXO1,抑制了细胞衰老,进而促进内皮细胞增殖与血管发生。,在前列腺癌细胞系中,SIRT1,可通过脱乙酰化作用于组蛋白和雄激素受

9、体,从而抑制抑制肿瘤细胞的生长。,在结肠腺瘤息肉突变转基因小鼠中,过表达,SIRT1,可通过其脱乙酰基作用使结肠癌的发生率明显降低,过表达,SIRT1,也能抑制结肠癌细胞的增殖。,抑制,SIRT1,在肿瘤形成与发展中的双重作用,11,Chen,等发现,,SIRT1,在肝癌中过表达提示患者较差的预后并且,SIRT1,表达水平与肝癌化疗耐药呈正相关。,Liang,等发现,在,SIRT1,敲除后,在顺铂耐药的肝癌细胞株中,肿瘤细胞的药物敏感度可提高近,20,倍,,SIRT1,与肝癌,促进,12,有研究利用携带,shRNA,的慢病毒下调肝癌细胞,SIRT1,的表达,通过,增殖实验,、,transwel

10、l,实验,等实验方法来检测相关功能的变化,结果表明,与对照细胞相比,肝癌细胞的增殖受到抑制;迁移能力明显减弱,。,13,SIRT1,作为抑癌基因,Herranz,等研究发现,在代谢相关肝癌小鼠模型中,可通过上调,SIRT1,的表达,明显降低肝癌的发生率,且,SIRT1,水平上调后,肝脏的高脂损伤也明显降低。,Wang,等人应用大规模,组织芯片,的研究证明,SIRT1,的含量在,HCC,中明显降低,提示可能具有抑癌作用。,抑制,SIRT1,与肝癌,14,白藜芦醇,白藜芦醇,是多酚类化合物,主要来源于葡萄(红葡萄酒)、虎杖、花生、桑椹等植物。白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质,又称为芪三酚,

11、是肿瘤的化学预防剂,也是对降低血小板聚集,预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂。,15,白藜芦醇的作用,16,Lagouge,等通过给予大鼠,SIRT1,的激动剂白藜芦醇,可使大鼠避免由饮食引起的肥胖和葡萄糖不耐受,。,黑龙江佳木斯大学费洪新等发现白藜芦醇能够引起肝癌细胞的阻滞,,,也能显著抑制癌细胞端粒酶活性,。,SIRT1,激动剂,在,肝脏,中的应用,17,问题与展望,1.,目前对,SIRT1,在肝脏中的作用虽有一定的了解,但其具体生理生化功能及机制有待进一步更深入研究。,2.,当前对于,SIRT1,的活性如何测定,以及多种蛋白质对于,SIRT1,功能的影响尚不明确。,3.,在,SIRT1,的激动剂研究中,只是针对延长寿命和治疗肥胖型脂肪肝有效,但对于药物种类,制剂,副作用方面研究太少。,18,谢谢观赏!,Thanks!,19,

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