四川高原地区健康人群肿瘤标志物水平调查及参考区间建立.pdf

四川高原地区健康人群肿瘤标志物水平调查及参考区间建立刘萍,向章朋,梁樱凡,李广权(三六三医院检验科,四川 成都 )D O I:/b j m y i s s n 收稿日期:;修回日期:基金项目:四川省科技厅重点研发基金资助项目(编号:Y F G )作者简介:刘萍(),女,研究方向:肿瘤免疫.通讯作者:李广权,医学硕士,主任技师,主要研究方向为高原人群检验参数研究.E m a i l:q q c o m摘要:目的检测四川高原地区(平均海拔 m)健康人群肿瘤标志物(糖类抗原 (C A )、糖类抗原 (C A )、甲胎蛋白(A F P)、癌胚抗原(C E A)水平及影响因素,并建立参考区间.方法选取我院 年月至 年月收治的 岁的健康体检者 例作为研究对象,采用迈瑞C L i化学发光免疫分析仪检测血清C A 、C A 、A F P、C E A水平,并对数据进行正态性验证和离群值剔除.肿瘤标志物各项指标根据性别分为两组,比较男性与女性组间水平差异,并采用百分位法计算出C A 、C A 、A F P、C E A的中位数、P、P 值,分析其与年龄的相关性,并建立参考值范围.结果C A 、C A 、A F P、C E A男性组与女性组间比较差异均有统计学意义(P ),肿瘤标志物水平与年龄均呈正相关C A (r ,P )、C A (r ,P )、A F P(r ,P )、C E A(r ,P ).四川高原地区健康人群根据性别、年龄进行分组,C A 可以分为男性组、女性 岁、岁个组,参考区间分别为:、U/m L;C A 、A F P、C E A均可按性别和年龄分男性 岁、岁、女性 岁、岁个组,参考区间分别为:C A (、U/m L)、A F P(、n g/m L)、C E A(、n g/m L).结论四川高原地区(平均海拔 m)健康人群C A 、C A 、A F P、C E A水平受性别和年龄影响,建立该地区参考区间,可以为当地肿瘤相关疾病的预防和早期诊疗提供参考依据,减少疾病恶化风险.关键词:健康人;四川高原;肿瘤标志物;参考区间中图分类号:R 文献标识码:AT h e I n v e s t i g a t i o no fT u m o rM a r k e r sa n dE s t a b l i s h m e n t o fR e f e r e n c eI n t e r v a l s i nH e a l t h yP o p u l a t i o n i nS i c h u a nP l a t e a uA r e aL I UP i ng,X I ANGZ h a ng pe ng,L I ANG Y i ngf a n,L IG u a ng qu a n(D epa r t m e n to fC l i n i c a lL a b o r a t o ry,H o spi t a l,C h e ngd u ,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e T o d e t e c tt h el e v e l so ft u m o r m a r k e r s(c a r b o hyd r a t e a n t ige n (C A ),c a r b o hyd r a t ea n t ige n (C A ),a lph a f e t opr o t e i n(A F P),c a r c i n o e m b ryo n i ca n t ige n(C E A)a n dt h e i r i n f l u e n c i ngf a c t o r s i nh e a l t hype opl e i nS i c h u a nP l a t e a ua r e a(t h ea v e r agea l t i t u d e i s m e t e r s),a n dt oe s t a b l i s har e f e r e n c e i n t e r v a l M e t h o d sAt o t a l o f pa t i e n t s age d t o ye a r s o l dw h ow e r ea d m i t t e dt oo u rh o spi t a l f r o mJ a n u a ry,t oF e b r u a ry,w e r es e l e c t e da s t h es t u dyo bje c t s S e r u m C A ,C A ,A F Pa n dC E Al e v e l sw e r ed e t e c t e dbyM i n d r ayC L ic h e m i l u m i n e s c e n c ei mm u n o a s s ay T h en o r m a l n e s s o f t h ed a t aw a sv e r i f i e da n do u t l i e r sw e r er e m o v e dd u r i ngd a t aqu a l i tyc o n t r o lpr o c e s s T u m o rm a r k e r sw e r ed i v i d e d i n t ot w ogr o upsa c c o r d i ngt oge n d e r T h e l e v e lb e t w e e nm a l ea n df e m a l egr o upsw a sc o mpa r e d,a n dt h em e d i a n,P a n dP v a l u e so fC A ,C A ,A F Pa n dC E A w e r ec a l c u l a t e dbype r c e n t i l em e t h o d T h e c o r r e l a t i o n s b e t w e e n t h e s em a r k e r s a n dagew e r ea n a lyz e d,a n d t h e r e f e r e n c e r a nge sw e r ee s t a b l i s h e d R e s u l t sT h e r ew e r es t a t i s t i c a l lys ign i f i c a n td i f f e r e n c e s i nC A ,C A ,A F Pa n dC E Al e v e l sb e t w e e nm a l ea n df e m a l egr o ups(P )T h e l e v e l so f t u m o rm a r k e r sw e r epo s i t i v e lyc o r r e l a t e dL a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,M a r ,V o l ,N o w i t hage:C A (r ,P ),C A (r ,P ),A F P(r ,P ),a n dC E A(r ,P )H e a l t hype opl e i nS i c h u a nP l a t e a ua r e aw e r egr o upe da c c o r d i ngt oge n d e ra n dage C A w a sd i v i d e di n t o m a l egr o up,f e m a l egr o up ye a r so l da n d ye a r so l d T h er e f e r e n c e i n t e r v a l sw e r e:,U/m L,C A ,A F Pa n dC E Aw e r ed i v i d e d i n t o f o u rgr o ups a c c o r d i ngt oge n d e r a n dage:m a l e ye a r s o l d,ye a r s o l d,f e m a l e ye a r s o l d,ye a r so l d T h e r e f e r e n c e i n t e r v a l sw e r ea s f o l l o w i ng:C A (,U/m L),A F P(,ng/m L),C E A(,ng/m L)C o n c l u s i o nT h e l e v e l so fC A ,C A ,A F Pa n dC E Ai nh e a l t hype opl e i nS i c h u a nP l a t e a ua r e a(t h ea v e r agea l t i t u d e i s m e t e r s)a r ea f f e c t e dbyge n d e r a n dage E s t a b l i s h i nga r e f e r e n c e i n t e r v a l i n t h i s r egi o nc a npr o v i d e r e f e r e n c ef o r t h epr e v e n t i o n,e a r lyd i agn o s i sa n dt r e a t m e n to f l o c a lc a n c e r r e l a t e dd i s e a s e s,a n dr e d u c et h er i s ko fd i s e a s ed e t e r i o r a t i o n K e yw o r d s:H e a l t hype opl e;S i c h u a npl a t e a u;T u m o rm a r k e r;R e f e r e n c e i n t e r v a l根据世界卫生组织国际癌症研究机构(I A R C)近日发布的 年全球最新癌症数据,中国已成为“癌症大国”.年全球新发癌症病例 万例,其中中国新发癌症 万例,占全球 .年全球癌症死亡病例 万例,其中中国癌症死亡人数 万例,占癌症死亡总人数的.中国作为发展中国家,人口基数大,年数据显示,中国新发病例人数和死亡病例人数均居全球第一,且远超其他国家.肿瘤标志物是在肿瘤发生和增殖的过程中,由肿瘤细胞本身反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质.针对不同的肿瘤疾病,存在相对应的肿瘤标志物在肿瘤发生发展的进程中因为机体对其刺激而产生;对比传统的病理检查,利用肿瘤标志物进行肿瘤疾病的辅助诊断,不管从复杂程度,经济能力,创伤性等方面都有更为显著的优势.人体的各项指标受生活环境、社会环境、身体心理等多方面的影响,故高原地区与平原地区人群可能因为地理环境差异、饮食差异、种族差异等原因造成体内肿瘤标志物水平差异,所以分析高原与平原地区人群相对应的肿瘤标志物水平的差异是有必 要的.但针对高原 地 区(平 均 海 拔 m)健康人群肿瘤标志物参考区间的相关研究和报道较少,因此进行高原地区健康人群肿瘤标志物参考区间及相关影响因素等方面的研究很有必要.本文主要研究肿瘤标志物C A 、C A 、C E A和A F P水平,选取 年月至 年月间某三甲医院对高原地区健康体检人群的肿瘤标志物检测数据,根据性别和年龄建立该高原地区(平均海拔 m)健康人群的参考区间.旨在为本地区肿瘤相关疾病的预防和早期诊疗提供参考依据,减少疾病恶化风险.材料和方法研究对象选取某医院(三级甲等)年月至 年月的 岁的健康体检者的体检数据.纳入标准年龄 岁的四川高原地区(海拔 m)表观健康人群;体检肝功、肾功、血糖、血脂、血常规等检查无异常;B超、C T检查无肿块.最终纳入 例,其中男性 例,女性 例,平均年龄 岁;符合的数据C E A 例、C A 例、C A 例、A F P 例.本研究方案经我院伦理委员会批准,并按照 赫尔辛基宣言 执行.仪器与试剂迈瑞公司C L i化学发光免疫分析仪和配套试剂、校准品、质控品.采用化学发光方法进行检测;在检测期间,仪器运转正常,迈瑞公司的所有试剂、校准品和质控品均处于有效期,严格执行实验室标准操作文件进行项目的检测.样本的采集与处理患者空腹采样,在次日清晨安静状态使用橘头真空采血管,抽取肘部静脉血 m L,室温放置凝固后,r/m i n离心 m i n后分离血清检测.质量控制血清检测使用迈瑞C L i化学发光免疫分析仪和配套试剂、校准品、质控品.严格进行每日质控,质控在控后检测标本,并按照规定使用标准品进行校准,保 证 检 测 结 果 的 准 确 性.我 院C A 、C A 、A F P、C E A目前使用的参考值范围分别为:U/m L、U/m L、n g/m L、n g/m L.所有项目参加国家卫生健康委员会临床检验中心室间质评成绩合格.标记免疫分析与临床 年月第 卷第期离群值的处理参考美国临床和实验室标准协会(C l i n i c a la n dL a b o r a t o r yS t a n d a r d s I n s t i t u t e,C L S I)制定的E P A c文件 临床实验室确定和建立生物参考区间,采用T u r k e y法判断离群值.这种方法需要计算出数据分布的 和 百分位点的值(P,P)以及四分位间距(i n t e rq u a r t i l er a n g e,I Q R),然后计算出上、下个离群值决定水平:决定上限P I Q R;决定下限P I Q R.任何超出该范围的数据均被视为离群值.当已发现的离群值被剔除后,应当继续并循环使用本方法直到剔除所有的离群值为止.统计学处理采用S P S S 软件进行 统计学 分 析.使 用K o l m o g o r o v S m i r n o v v检验及正态曲线直方图对研究对象肿瘤标志物水平进行正态性检验.离群值的剔除采用T u r k e y法进行.正态分布计量资料以xs表示,组间比较采用M a n n W h i t n e yU检验.偏态分布计量资料以中位数(四分位数间距)M(I Q R)表示,根据临床和实验室标准研究所C L S IE P A c文件,最终采用非参数百分位法计算参考区间.选取第 百分位数(P)作为单侧参考值上限.采用S p e a r m a n秩相关进行相关分析,P 认为差异具有统计学意义.结果临床资料数据分布与离群值的剔除:纳入的 名健康体检受试者,其中检测C A 共 例、C A 共 例、A F P共 例、C E A共 例,使用K o l m o g o r o vS m i r n o v v检验及正态曲线直方图对研究对象 的 肿 瘤 标 志 物 水 平 进 行 正 态 性 检 验,用T u r k e y法进 行离群值剔 除,剔除后C A 例、C A 例、A F P 例、C E A 例.不同性别相同血清肿瘤标志物比较四川高原地区健康人群的C A 、C A 、A F P、C E A水平通过性别分男性与女性两个组进行比较分析,结果发现健康男性与女性水平差异均有统计学意义(P值 均 ),其 中C A 、C A 、A F P、C E A水平均男性高于女性,这表明建立四川高原地区健康人群肿瘤标志物参考区间需考虑性别因素.结果见表.表受试者一般资料的比较M(P,P)项目性别例数(n)MP P Z值P值C A (U/m L)男女 C A (U/m L)男女 A F P(n g/mL)男女 C E A(n g/m L)男女 四川高原地区健康人群肿瘤标志物水平与年龄的相关性分析四川高原地区健康人群肿瘤标志物水平与年龄的相关性分析,C A 、C A 、A F P、C E A水平均呈正态 分 布,相 关 分 析 显 示,C A 、C A 、A F P、C E A水平均与年龄呈明显正相关.结果见表.表四川高原地区健康人群肿瘤标志物水平与年龄的相关性(xs)项目水平r值P值C A (U/m L)C A (U/m L)A F P(n g/mL)C E A(n g/mL)四川高原地区肿瘤标志物参考区间的建立从表可以看出,四川高原地区健康人群不同性别的肿瘤标志物水平有显著差异,从表看出肿瘤标志物水平跟年龄均呈明显正相关关系.目前已知一些肿瘤标志物水平在女性绝经前后有显著差异,故本研究根据年龄 也将研究对 象分为老年(岁)与非老年两组(岁),通过对年龄和性别进行分组,得出不同性别、不同年龄段肿瘤标志物参L a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,M a r ,V o l ,N o 考区间.因低值肿瘤标志物无明确临床意义,选取第 百分位数(P)作为单侧参考值上限,见表.表四川高原地区成人C A 、C A 、A F P、C E A参考区间项目单位组别参考区间C A U/m L男n 女 岁 岁n n C A U/m L男 岁n 岁n 女 岁n 岁n A F Pn g/m L男 岁n 岁n 女 岁n 岁n C E An g/m L男 岁n 岁n 女 岁n 岁n 参考区间的验证重新选择 例表观健康体检患者,重新测定其C A 、C A 、A F P、C E A水平,对建立的参考区间进行验证,其中男性 例,年龄 岁,女性 例,年龄 岁,检验结果与(表)参考区间进行比较.结果均落在参考区间范围内,则验证通过,本次制定参考区间有效,具备临床提示价值,可为四川高原地区(平均海拔 m)临床肿瘤相关疾病的预防和早期诊疗提供参考依据.讨论近年来肿瘤发病率有逐年增加及年轻化趋势,严重危害人类健康,其早期发现与诊治至关重要.外周血肿瘤标志物检测为高危筛查、诊断和疗效评定、复发监测的有效方法,其升高为早期发现肿瘤的重要线索,如C A 、C A 、A F P、C E A已成为临床对健康人群进行肿瘤筛查的首选标志物.由于肿瘤标志物水平可能受区域、年龄、性别、种族等因素的影响,四川地区由于地理位置特殊,既有平原地区患者,又有大量高原地区患者,民族种类多,其肿瘤标志物水平的参考范围可能需要考虑海拔、性别、年龄、种族等因素,而根据中华人民共和国卫生行业标准WS/T 中的参考范围,可能会造成误诊,为避免四川地区肿瘤相关疾病的误诊和漏诊,对四川高原地区健康人血清的肿瘤标志物水平分析和参考区间建立十分重要.C A 是来自人体腺细胞内的蛋白质,这些蛋白质可以用来检测乳腺癌、胰腺癌及其他乳腺癌相关疾病,被认为是监测乳腺癌患者术后复发的较好指标.C A 多见于胰腺炎、胆 囊炎、胆石症等,男女均较多见,需要重点筛查胰腺癌与结直肠癌.A F P可在慢性肝病、急性和慢性肝炎、妊娠、非肝恶性肿瘤如卵巢和睾丸的非精细胞性生殖细胞肿瘤,以及其他恶性肿瘤如胃、肺癌、胆道和胰腺癌中升高.C E A为一种广泛肿瘤标志物,在较多肿瘤中均可表达,而C E A显著升高需要排除消化系统(胃、肠、胰腺)、肺、乳腺等恶性肿瘤.有报道 显示,对于健康人群进行C E A、A F P、C A 等多种肿瘤标志物联合检测对消化道恶性肿瘤的早期诊断具有重要价值.我院C A 、C A 、A F P、C E A目前使用的参考值范围分别为:U/m L、U/m L、n g/m L、n g/m L,未通过海拔、性别、年龄进行分组.本次制定参考区间,考虑了海拔、性别、年龄等影响因素.本次制定参考区间C A 、C A 各组均高于我院目前使用参考区间(U/m L、U/m L),使用本次制定参考区间会减少一部分由于参考区间不适合而导致的假阳性结果解释.本次制定A F P、C E A各组参考区间均低于我院目前使用参考区间(n g/m L、n g/m L),使用本次制定参考区间会减少一部分因参考区间的不合适而导致的漏诊,降低肿瘤相关疾病的提前预防作用.由于来我院健康体检的老年(岁)人群较少,检查C A 的男性体检者较少,所以C A 、C A 、A F P、C E A老年组的样本量较少(均在 例左右),C A 男性组样本量较少(n),因此老年组与C A 男性组参考区间仅具有一定的参考价值,不能应用于临床诊疗.肿瘤标志物水平高原与平原有差异,这可能与高原氧气含量较低,影响肿瘤细胞的分泌,导致进入人体血液循环中的肿瘤标志物减低.也可能与高原日晒时间和强度均大于平原,有些研究表明,一定程度上,日晒能增加人体血液中维生素D的水平,而维生素D可以促进细胞生长和减少肿瘤细胞的发展,因此会影响肿瘤标志物的水平,国内已有一些类似的报道.高原可能会影响肿瘤标志物水平,这与之前研究结果一致,这可能是因为,空间位置的标记免疫分析与临床 年月第 卷第期差异导致气候的差异,从而影响人体各项指标.还可能与高原地区的高地势形成了低压、低氧的高原环境,这种环境下,居民饮食中高热量、高蛋白饮食比例加大,肾素血管紧张素激活,对血脂的分解及转运加强,血清肿瘤标志物水平增加,可能是长期居住在高原的人对低氧的一种适应机制.也有一种可能,高原心率加快,全身组织细胞的新陈代谢率加快,消化道以及体内各种细胞的溶酶体内蛋白水解酶大量释放,可能影响肿瘤标志物的代谢.C A 、A F P、C E A水平男性组高于女性组,C A 水平女性组高于男性组,这与陈健康等 的研究结果一致,C E A有细胞黏附分子的作用,吸烟和酗酒会对C E A水平造成影响,且吸烟时间越长对其水平影响越大,本研究中男性的C E A表达水平高于女性可能于此有关.女性C A 水平高于男性可能 是 女 性 易 患 卵 巢 及 子 宫 内 膜 相 关 病 变 所致.此外本研究显示,岁的体检者C A 、C E A水平显著高于 岁人群,可能与高年龄段胃肠道疾病、肿瘤以及肠道功能紊乱有关.女性 岁的体检者C A 水平显著高于 岁人群,可能是与女性行经期和激素变化,或与卵巢以及乳腺疾病状态密切相关.综上所述,肿瘤标志物的检测已经成为肿瘤筛查快捷方便的检测手段,肿瘤标志物的升高是早期发现肿瘤的重要线索,研究发现肿瘤标志物比临床症状或影像学检查发现异常通常早个月,可通过对肿瘤标志物水平的监控来判断肿瘤的治疗效果及预测肿瘤的复发.本研究根据四川高原地区大量健 康 体 检 人 群 资 料,建 立 了 适 合 本 地 区 的C A 、C A 、A F P、C E A实验室参考区间,为本地区肿瘤相关疾病的预防和早期诊疗提供参考依据,减少疾病恶化风险.参考文献S I E G E LRL,M I L L E R K D,WA G L E N S,e ta l C a n c e rs t a t i s t i c s,J C AC a n c e r JC l i n,():黄凤敏,刘燕鸣,谢里欣成都地区 岁健康体检人群肿瘤标志物筛查结果分析J公共卫生与预防医学,():F A R I ASC,S A G E B I E L T,P A T NANA M,e ta l T u m o rm a r k e r s:m y t h sa n df a c t su n f o l d e dJ A 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