双歧三联活菌联合白藜芦醇治...精性脂肪性肝病小鼠效果观察_姜良勇.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 19 期双歧三联活菌联合白藜芦醇治疗非酒精性脂肪性肝病小鼠效果观察姜良勇1，2，齐亚军3，刑薇1，姜良乾1，陈文进4，于晓红1，41 临沂市人民医院检验医学中心，山东临沂276003；2 临沂市检验医学重点实验室；3 德州市人民医院检验科；4 临沂市人民医院麻醉科摘要：目的观察双歧三联活菌（BTV）联合白藜芦醇（RSV）治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠的效果。方法将50只小鼠随机分为空白对照（CON）组7只、NAFLD模型（MOD）组8只（模型构建期间处死1只筛查造模状况）、双歧三联活菌（BTV）组7只、白藜芦醇（RSV）组7只（造模期间死亡1只）、联合用药低剂量（BTV+RSV-L）组7只、联合用药中剂量（BTV+RSV-M）组7只、联合用药高剂量（BTV+RSV-H）组7只。除CON组外，其余各组喂食高脂饲料4周建立NAFLD模型。造模成功后CON组、MOD组喂服等量生理盐水，其余各组分别给予BTV 70 mg/d、RSV 2 mg/d、BTV 35 mg/d+RSV 1 mg/d、BTV 70 mg/d+RSV 2 mg/d、BTV 140 mg/d+RSV 4 mg/d喂服。干预4周。监测各组体质量（1次/周）；麻醉小鼠摘除眼球取血并分离血清备用；用颈椎脱臼法处死小鼠，剖取其肝脏称重，计算肝指数；将部分肝组织用4%甲醛溶液固定以备病理学检查。检测血清炎性因子 C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白细胞介素 6（IL-6）、肝功能指标 谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰转肽酶（-GT）、血脂指标（TG、TC、LDL-C、HDL-C），并计算AST/ALT、LDL-C/HDL-C。HE染色观察小鼠肝脏组织病理学变化。结果与CON组比较，MOD组体质量、肝湿重、血清ALT/AST、HDL-C水平低（P均0.05），肝指数、CRP、PCT、IL-6、ALT、AST、ALP、TG、TC、LDL-C水平及LDL-C/HDL-C高（P均0.05），肝组织脂肪变性和肝细胞水肿明显，多见静脉窦周围有淋巴细胞及中性粒细胞浸润，并伴脂褐素沉积。与MOD组比较，各用药组肝湿重、肝指数、CRP水平均低（P均0.05），体质量均高（P均0.05）；BTV+RSV-M组、BTV+RSV-H组ALT、AST、TG低（P均0.05）；BTV+RSV-L组TG、IL-6水平低（P均0.05）；BTV+RSV-H组PCT、LDL-C/HDL-C低，HDL-C高（P均0.05）；小鼠肝内脂肪浸润和炎细胞聚集显著改善。与BTV组、RSV组比较，联合用药组肝湿重、肝指数均低（P均0.05），体质量均高（P均0.05）；BTV+RSV-M组、BTV+RSV-H组TG低（P均0.05）；BTV+RSV-H组LDL-C/HDL-C低，HDL-C高（P均0.05）；肝脏脂肪样变和炎细胞浸润改善更显著。结论BTV、RSV均对NAFLD小鼠有治疗作用，二者联合应用治疗效果更佳。关键词：非酒精性脂肪性肝病；双歧三联活菌；白藜芦醇doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.19.004 中图分类号：R657.3 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）19-0014-05Efficacy of bifid triple viable capsules combined with resveratrol in treatment of non-alcoholic fatty liver disease in miceJIANG Liangyong1，QI Yajun，XING Wei，JIANG Liangqian，CHEN Wenjin，YU Xiaohong1 Laboratory Medical Center，Linyi Peoples Hospital，Linyi 276003，ChinaAbstract：Objective To observe the effect of bifid triple viable（BTV）capsules combined with resveratrol（RSV）in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）in mice.Methods Fifty mice were randomly divided into the blank control（CON）group（7 mice），NAFLD model（MOD）group（8 mice）（1 mouse was killed during the model construction period to screen the model establishment status），BTV group（7 mice），RSV group（1 mouse died during the construction period），the low-dose combined medication（BTV+RSV-L）group（7 mice），medium-dose combined medication（BTV+RSV-M）group（7 mice），and high-dose combined medication（BTV+RSV-H）group（7 mice）.Except for the CON group，mice in the other groups were fed high-fat diet for 4 weeks to establish the NAFLD models.After successful 基金项目：临沂市科技发展计划项目（202120081）。第一作者简介：姜良勇（1992-），男，硕士研究生，主要研究方向为脂代谢。E-mail：通信作者简介：周爱军（1971-），男，硕士研究生，主治医师，主要研究方向为肠道微生态与肝代谢。E-mail：开放科学（资源服务）标识码（OSID）14山东医药2023 年第 63 卷第 19 期modeling，mice in the CON and MOD groups were fed equal volume of normal saline，while the mice in the other groups were fed BTV 70 mg/d，RSV 2 mg/d，BTV 35 mg/d+RSV 1 mg/d，BTV 70 mg/d+RSV 2 mg/d，and BTV 140 mg/d+RSV 4 mg/d.After intervention for 4 weeks，we monitored the body mass of each group（once per week）；eyeball was removed from anesthetized mice for blood collection and serum isolation for backup.The mice were euthanized using cervical dislocation method，the liver was dissected and weighed，and the liver index was calculated.Some liver tissues were fixed with 4%formaldehyde solution for pathological examination.The serum inflammatory factors C-reactive protein（CRP），procalcitonin（PCT），interleukin-6（IL-6），liver function indicators alanine transaminase（ALT），aspartate transaminase（AST），alkaline phosphatase（ALP），-glutamyl transpeptidase（-GT），and blood lipid indicators triglyceride（TG），cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）were detected，and then AST/ALT and LDL-C/HDL-C were calculated.HE staining was used to observe the pathological changes of mouse liver tissues.Results Compared with the CON group，the body weight，liver wet weight，serum ALT/AST，and HDL-C levels in the MOD group were lower（all P0.05），and the liver index，CRP，PCT，IL-6，ALT，AST，ALP，TG，TC，LDL-C levels and LDL-C/HDL-C levels were higher（all P0.05）；liver tissue steatosis and hepatocellular edema were obvious；lymphocyte and neutrophil infiltration were more common around the venous sinus，with Lipofuscin deposition.Compared with the MOD group，the medication groups had lower liver wet weight，liver index，CRP level（all P0.05），and higher body mass（P0.05）；the BTV+RSV-M group and BTV+RSV-H group had lower levels of ALT，AST，and TG（all P0.05），and both the TG and IL-6 levels in the BTV+RSV-L group were low（both P0.05）；the BTV+RSV-H group had lower PCT，LDL-C/HDL-C，and higher HDL-C（all P0.05）；the liver fat infiltration and inflammatory cell aggregation in mice were improved significantly.Compared with the BTV and RSV groups，the combined medication group had lower liver wet weight and liver index（all P0.05），and higher body mass（all P0.05）；the TG levels in the BTV+RSV-M group and BTV+RSV-H group were lower（both P0.05）；the BTV+RSV-H group had lower LDL-C/HDL-C and higher HDL-C（all P0.05）；the combined medication group showed more significant improvement in liver steatosis and inflammatory cell infiltration.Conclusion Both BTV and RSV have therapeutic effects on NAFLD mice，and the combination of the two has a better therapeutic effect.Key words：non-alcoholic fatty liver disease；bifid triple viable；resveratrol非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与肝内脂质代谢障碍、胰岛素抵抗（IR）、氧化应激以及遗传易感性等诸多因素密切相关的代谢性肝损伤1-2。其发生脂肪样变常引起脂肪性肝炎（NASH），继发肝纤维化、肝硬化甚至肝癌3。在此过程中，炎症反应是一个重要因素4。“肠-肝轴”理论认为，肝脏作为门静脉回流的首过器官，肠道菌群及其代谢产物脂多糖（LPS）对肝内 Toll 样受体的影响是发生NASH和NAFLD的关键5。基于此，有学者提出了“多重打击”理论6。由此可见，形成NAFLD、NASH的相关因素（包括IR、炎症刺激、氧化应激以及肠-肝轴调节改变等）均可作为辅助治疗NAFLD的作用靶点。而近年来，基于多种药物联合治疗NAFLD的方案已成为代谢疾病领域的研究热点之一。双歧三联活菌（BTV）是一组有益于人体的活性菌类，主要包含双歧杆菌、乳杆菌类以及部分革兰阳性球菌，经口服进入肠道后能够有效补充肠道有益菌，在肠道黏膜表面形成一道生物屏障，阻止致病菌侵袭人体，抑制致病菌产生LPS，维持人体微生态平衡，对预防和延缓 NAFLD 的进展有重要作用7-8。白藜芦醇（RSV）则是一种天然的中医药单体，属多酚类化合物，广泛存在于花生、葡萄等植物中。其具有降低血小板聚集9，预防动脉粥样硬化，消炎降脂10等功效。本课题组此前研究发现，RSV可影响脂代谢稳态和氧化还原平衡，从而改善NAFLD11。2022年8月10月，我们将 BTV 和 RSV合用对 NAFLD 小鼠进行治疗，以期实现治疗NAFLD的同时降低血脂，改善炎症反应。1 材料与方法 1.1材料SPF级昆明系小鼠50只，雄性，体质量1922 g，周龄67周，购自北京科宇动物养殖中心，实验动物使用许可证号为SCXK（京）2018-0010，适应性饲饲养 2 d，保持周围环境安静，温度（22 2），相对湿度45%65%，自由摄食和饮水。双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（晋城海斯制药有限公司）；白藜芦醇（上海韶远试剂有限公司）；D12451高脂模型饲料（吴中区光福娟美实验器材经营部）；吐温-20欧蒙（杭州）医学实验诊断有限公司；油茶籽油（玉山县大成仓食品有限公司）；罗氏诊断有限公司全自动生化分析仪配套试剂盒。DW-86L828J医用低温冰箱（海尔生物医疗）；BNProSpec特定蛋白分析仪（德国西门子公司）；KZ-匀浆仪（赛维尔生物科技15山东医药2023 年第 63 卷第 19 期有限公司）；PR124ZH/E 电子天平（奥豪斯仪器有限公司）；Cobas 8000全自动生化分析仪（罗氏诊断有限公司）；电恒温培养箱（天津市泰斯特仪器有限公司）；BYR320台式高速离心机（北京白洋医疗器械有限公司）；RO-DI-150LK超纯水机（济南飞蓝水处理设备有限公司）。1.2动物分组及 NAFLD 模型构建将 50只小鼠随机分为空白对照（CON）组 7 只、NAFLD 模型（MOD）组8只（模型构建期间处死1只筛查造模状况）、BTV组7只、RSV组7只（造期间死亡1只）、联合用药低剂量（BTV+RSV-L）组7只、联合用药中剂量（BTV+RSV-M）组 7 只、联合用药高剂量（BTV+RSV-H）组7只。除CON组外，其余各组分别于第1、4、8、12、16、20天经腹腔注射 0.03%的 CCl4茶油混合溶液0.2 mL11，均饲喂高脂饲料；CON组分别于以上时间经腹腔注射同等体积的 0.9%氯化钠溶液，饲喂正常饲料。各组小鼠自由饮水，每周称1次体质量，连续饲喂4周，于第28天尾静脉取血，检测小鼠血清 TG、TC，初步筛查是否造模成功，判断标准参考文献12。1.3药物干预待模型制备成功，BTV 组、RSV组、BTV+RSV-L 组、BTV+RSV-M 组和 BTV+RSV-H组 分 别 给 予 BTV 70 mg/d、RSV 2 mg/d、BTV 35 mg/d+RSV 1 mg/d、BTV 70 mg/d+RSV 2 mg/d、BTV 140 mg/d+RSV 4 mg/d 喂服。剂量按 BTV、RSV推荐剂量及中毒剂量折算成小鼠与人的等效剂量，并经实验验证。CON 组、MOD 组喂服等量生理盐水每次 0.2 mL。干预 4 周，各组饲料同造模时。1.4取材及体质量、肝湿重及肝指数统计称量体质量 1 次/周；停脂不停药 2 d，禁食（不禁水）8 h 后，麻醉小鼠摘除眼球取血，3 200 r/min离心 12 min、离心半径 10 cm，获取血清备用；用颈椎脱臼法处死小鼠，剖取其肝脏和脾脏并称重，计算肝指数，肝指数=肝湿重（g）/体质量（g）100%；将部分肝组织用 4%甲醛溶液固定以备病理学检查。1.5血清炎性因子检测取血清，用德国西门子BNProSpec 特定蛋白分析仪测定C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL-6）。1.6肝功能指标、血脂指标检测取血清，用罗氏 Cobas 8000 全自动生化分析仪检测血清肝功能指标 谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰转肽酶（-GT）、血脂指标（TG、TC、LDL-C、HDL-C），并计算 AST/ALT、LDL-C/HDL-C。1.7肝组织病理学检查取肝右叶相同部位用4%的甲醛溶液固定后，石蜡包埋、切片，HE染色，光学显微镜下观察小鼠肝脏组织病理变化。1.8统计学方法采用 SPSS25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以-x s 表示，多组比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann Whitney U检验；正态分布计量资料与偏态分布计量资料比较采用多组秩和Kruskal-Wallis检验。P0.05为差异有统计学意义。2 结果 2.1各组体质量、肝湿重及肝指数比较见表1。2.2各组血清炎性因子水平比较见表2。表2各组血清炎性因子水平比较 mmol/L，-x s或M（P25，P75）组别CON组MOD组BTV组RSV组BTV+RSV-L组BTV+RSV-M组BTV+RSV-H组n7776777CRP3.340 0.00292.200（36.800，170.000）a3.340 0.010b3.340（3.340，8.700）b4.070 1.763b3.740 1.061b3.340（3.340，3.340）bPCT0.022 9 0.004 90.051 4 0.029 1a0.045 7 0.059 40.030 0 0.012 70.025 7 0.007 90.024 3 0.007 80.021 4 0.003 8bIL-61.50（1.50，7.40）2.00（1.50，15.60）a1.50（1.50，1.70）b4.65（2.18，7.85）1.50（1.50，3.40）b1.60（1.50，2.60）b1.50（1.50，2.30）b注：与CON组比较，aP0.05；与MOD组比较，bP0.05。表1各组体质量、肝湿重及肝指数比较（-x s）组别CON组MOD组BTV组RSV组BTV+RSV-L组BTV+RSV-M组BTV+RSV-H组n7776777体质量（g）26.15 0.8216.73 1.12a18.37 0.77b18.35 0.79b19.65 0.80b20.14 0.65bcd20.41 0.60bcd肝湿重（g）1.08 0.090.84 0.06a0.84 0.050.78 0.060.66 0.04bcd0.63 0.06bcd0.60 0.04bcd肝指数（%）4.12 0.275.06 0.39a4.55 0.13b4.28 0.31b3.40 0.19bcd3.11 0.22bcd2.98 0.24bcd注：与 CON 组比较，aP0.05；与 MOD 组比较，bP0.05；与 BTV组比较，cP0.05；与RSV组比较，dP0.05。16山东医药2023 年第 63 卷第 19 期2.3各组肝功能指标比较见表3。2.4各组血脂指标比较见表4。2.5各组肝组织形态学变化比较CON组肝索排列整齐，肝小叶结构清晰，肝细胞胞质丰富、形态结构均正常，肝窦未见显著扩张或挤压，未见明显炎症；MOD组肝组织中可见大量肝细胞脂肪变性，胞质中可见大小不一的圆形空泡脂滴，胞质疏松淡染，多见肝细胞水肿，静脉窦周围有淋巴细胞及中性粒细胞浸润，并伴脂褐素沉积；BTV组、RSV组和BTV+RSV-L组肝组织脂肪变性略有改善，但仍可见大量肝细胞脂肪变性，胞质中亦可见部分大小不一的圆形空泡脂滴存在，此外，中央静脉与门静脉周围可见少量淋巴细胞浸润和脂褐素沉积，并伴有少量巨噬细胞；而BTV+RSV-M组、BTV+RSV-H组肝组织脂肪变性和炎细胞浸润显著改善，但局部仍伴有肝细胞水肿和脂褐素沉积，可见少量淋巴细胞浸润，未见巨噬细胞。3 讨论 尽管关于NAFLD发病机制的研究较多，但观点各异，对于 NAFLD 更无公认的特效疗法。目前NAFLD的治疗措施以减肥、生活方式干预或药物治疗为主，而这些方式仅能对NAFLD起到有限的改善作用12-13。当前尚缺乏普遍适用且疗效显著的药物，多种药物的联合治疗仍处于研究探索阶段。BTV制剂可有效补充肠道有益菌，与致病菌发生竞争；另外，其代谢产物亦可抑制致病微生物的定植和侵入，减少有害菌在肠上皮的黏附及移位，调理肠内微生态平衡，减少肠内LPS和内源性乙醇的潴留；还可改善肠内阻力和动力，加快肠道毒素及代谢废物的排出，从而改善 NAFLD 患者的肠道屏障功能，降低血液循环中肠源性LPS水平，减轻肝损伤及脂肪沉积14。同时还能减轻肝组织的炎症反应及氧化应激，提高胰岛素的敏感性，影响 TG及 TC的代谢，促进肠上皮细胞黏蛋白及潘氏细胞产生分泌型免疫球蛋白，从而控制和改善 NAFLD，减少 NASH并发症的发生。而RSV则可增加肝谷胱甘肽含量，增强超氧化物歧化酶活性，缓解LPS诱导的肝毒性，进而抑制炎性反应，同时降低胆固醇生物合成限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶mRNA表达，显著降低TG和TC水平，从而减轻肝脏脂质沉积。血清高TG、高TC、高LDL-C和低HDL-C是肝组织发生脂肪变性，脂质代谢失衡的危险因素15。本研究发现，高脂饮食诱导的小鼠出现肝脂肪变性，血脂和炎性因子水平升高，完整模拟了NAFLD患者的临床表现。研究表明，RSV具有降低血脂的功效，而对于其能否缓解脂肪变性，尤其是对肝内脂肪代谢的影响尚无定论16。本研究结果显示，联合用药组能够有效改善小鼠的肝指数，其肝功能指标也明显降低，这表明BTV与RSV合用可保肝护肝。另外，研究发现，BTV+RSV合用血清TG、LDL-C和CRP水表3各组肝功能指标比较 U/L，-x s或M（P25，P75）组别CON组MOD组BTV组RSV组BTV+RSV-L组BTV+RSV-M组BTV+RSV-H组n7776777ALT10.74 2.6942.6（24.2，80.7）a29.6（12.8，41.7）22.65 9.26b21.0（12.1，46.1）12.77 2.56b15.81 8.43bAST18.61 2.2638.34 10.96a27.89 11.5224.90 4.3620.6（17.1，27.1）18.86 4.00b21.98 5.51bALP86.71 28.8682.29 17.14a73.86 28.8984.83 9.2883.57 17.8264.29 25.5571.71 21.82-GT17.42 6.9241（31，56）34（17，233）26.5（23，54）34（23，43）19.43 2.7620.14 9.10AST/ALT1.78 0.270.84（0.53，1.33）a0.90（0.68，1.88）1.21 0.391.09 0.361.51 0.391.56 0.42注：与CON组比较，aP0.05；与MOD组比较，bP0.05。表4各组血脂指标比较 mmol/L，-x s或M（P25，P75）组别CON组MOD组BTV组RSV组BTV+RSV-L组BTV+RSV-M组BTV+RSV-H组n7776777TG1.19 0.332.88 1.34a1.49 0.44bd2.64 0.441.77 0.73b1.16 0.42bd0.96 0.21bdTC4.43 0.565.53（4.48，6.10）a5.80（5.55，6.02）4.46 0.615.46 0.594.36 1.304.81 0.61LDL-C2.40 0.333.27 1.74a4.07 2.112.24 0.53e3.25 0.522.49 0.952.35 0.39eHDL-C1.29 0.260.95 0.351.29 0.362.30（1.65，2.77）1.20 0.301.03 0.221.73 0.61bdfLDL-C/HDL-C1.89 0.263.37 0.78a3.37 1.932.60 0.502.83 0.742.41 0.861.53 0.63be注：与CON组比较，aP0.05；与MOD组比较，bP0.05；与RSV组比较，dP0.05；与BTV+RSV-L组比较，eP0.05；与BTV+RSV-M组比较，fP0.05。17山东医药2023 年第 63 卷第 19 期平均明显降低，二者合用可有效干预高脂饮食诱导的小鼠 NAFLD 的发生发展；且同 BTV 或 RSV 单独用药相比，BTV和RSV合并给药的效果更加明显。本研究表明，BTV+RSV 合用能够更好地抑制TG、TC、LDL-C和CRP的合成。BTV+RSV各组肝脏内脂质和炎性因子水平明显较低，其疗效优于单独应用BTV或RSV。这表明，BTV+RSV可以有效降低血清内脂质水平，同时，对于相关的炎症因子也有不同程度的影响。且 BTV+RSV 各组肝脏内 ALT、AST、ALP和 AST/ALT显著改善，表明 BTV+RSV 合用对于小鼠肝功能具有正向调节作用。此外，BTV+RSV可显著预防高脂饮食所诱导的小鼠肝脏脂质堆积以及肝内炎症细胞聚集，明显改善NAFLD。综上所述，BTV和RSV联合应用可能通过影响脂肪动员进而降低了血脂水平，并通过减少肝内炎性因子的合成防止了病情进展，最终改善NAFLD。总之，BTV和RSV均能在一定程度上对NAFLD小鼠起到改善作用，二者合用则治疗效果更佳。参考文献：1QI Y，FAN L，RAN D，et al.Main risk factors of type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic 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