脑膜瘤瘤周血管源性脑水肿与血管内皮生长因子的关系.pdf

作者单位 1 济宁市第一人民医院神经外科(山东省济宁市272111)2 山东大学第二医院神经外科作者简介 端木建华,男,1971年10月生脑膜瘤瘤周血管源性脑水肿与血管内皮生长因子的关系端木建华1 庞 琦2 徐广明2摘要 目的 探讨脑膜瘤瘤周血管源性脑水肿与血管内皮生长因子的关系。方法 选择61例幕上非脑室型脑膜瘤病人,均进行了脑膜瘤切除术。所有的标本根据Mac Carty的病理标准分类。瘤周水肿的存在及程度由磁共振三维扫描确定。血管内皮生长因子的表达用免疫组化检测。结果 61例病人中,29例无水肿或可疑水肿,32例有不同程度的水肿,水肿组血管内皮生长因子的阳性表达率显著高于无水肿或可疑水肿组2=6.62,P 0.01)。脑膜瘤病人血管内皮生长因子阳性表达率为65.6%,其中恶性脑膜瘤和脑膜上皮细胞型脑膜瘤阳性表达率分别为80.0%和75.0%,纤维型脑膜瘤阳性表达率为37.5%,前两者和后者比较有显著差异(2=7.57,P 0.01;P=0.006)。结论 血管内皮生长因子可以促进脑膜瘤瘤周血管源性水肿,其在脑膜瘤组织中的阳性表达可作为判断脑膜瘤病理分型的指标之一。关键词 脑膜瘤;脑水肿;血管内皮生长因子;免疫组织化学;磁共振成像中图分类号R651.1+1文献标识码A文章编号100820341(2002)0120007203THE CORRELATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR WITH PERITUMORAL VASOGENIC CEREBRALEDEMA IN MENINGIOMASDUANMU Jianhua,PANG Qi,XU GuangmingDepartment of Neurosurgery,The First PeoplesHospital of Jining,Jining 272111 ABSTRACTObjectiveTo evaluate the relationship between vascular endothelial growth factor(VEGF)and peritumoral vaso2genic cerebral edema.MethodsSixty2one patients with supratentorial meningioma were selected for resection of the tumor.All thespecimens were evaluated pathologically and classified in accordance with Mac Carty criteria.The presence and degree of peritumoral brainedema were confirmed by magnetic resonance imaging.The expression of VEGF was determined immunohistochemically.ResultsOf61 patients studied,29 exhibited no edema or doubtful and 32 exhibited various degreesof peritumoral edema.The positive expression rateof VEGF in patients with edema was significantly higher than that of no edema or doubtful cases(2=6.62,P 0.01).The expressionrate of VEGF in patients with meningioma was 65.6%,in which,malignant meningioma accounted for 80.0%,meningotheliomatousmeningioma,75.0%,and fibroblastic meningioma,37.5%,respectively.A comparison of the former two and the latter one showed sig2nificant difference(2=7.57,P 25%时定义为阳性。1.2.3 水肿程度的评估 MR是目前评估脑水肿最敏感的技术。T12加权像用来确定肿瘤体积,T22加权像用来确定水肿体积。水肿体积包括肿瘤本身的体积。选取在某一方向测量数据最明显的差值,差值不超过1cm的为轻度水肿;超过1cm但不超过2.5cm的为中度水肿;超过2.5cm的为重度水肿。上述结果均由不知临床资料的放射科医生判定。1.3 统计学处理采用2检验和四格表确切概率法。2 结 果2.1 人脑膜瘤VEGF的表达VEGF阳性染色局限于肿瘤细胞胞浆,偶见周围结缔组织。肿瘤周边染色的阳性细胞较多,染色较深;肿瘤中心部位染色的阳性细胞相对较少,染色较浅。瘤周水肿程度重的脑膜瘤标本阳性细胞较多,染色较深;瘤周水肿程度轻的脑膜瘤标本阳性细胞较少,染色较浅。脑膜瘤组织VEGF阳性表达率为65.6%,其中恶性脑膜瘤和脑膜上皮细胞型脑膜瘤阳性表达率分别为80.0%和75.0%,纤维型脑膜瘤阳性表达率为37.5%,前两者和后者相比有显著差异(2=7.57,P0.05)。正常脑组织中无VEGF蛋白的表达。2.2VEGF表达与脑膜瘤瘤周水肿程度的关系61例病人中,29例无水肿或可疑水肿,32例病人不同程度的水肿,水肿组VEGF的表达显著上升(2=6.62,P 0.01)。7例VEGF阴性表达但存在瘤周水肿,15例VEGF阳性表达,但并无瘤周水肿。瘤周水肿的程度依次是恶性脑膜瘤、脑膜上皮细胞型、纤维型脑膜瘤。2.3VEGF表达与脑膜瘤不同病理因素的关系VEGF阳性表达与肿瘤大小、病人性别无关。VEGF表达与瘤周水肿程度有关,瘤周水肿越严重,VEGF表达阳性率就越高,差异有极显著性(2=6.65,P 53824 0.05伴有瘤周水肿 是3225 否2915 0.05水肿程度 轻度115 中、重度2120 0.05氨基酸序列相似,分别含有121,165,189和206个氨基酸。一般认为VEGF121,VEGF165是分泌型蛋白质,易到达靶细胞,而VEGF189,VEGF206保留于细胞外基质中,其功能与细胞膜有关,其生物学活性可被血浆纤维蛋白溶酶释放出来。各种形式的VEGF在增加血管通透性及促进血管内皮细胞增殖方面具有同等作用3。61例脑膜瘤VEGF阳性表达率为65.6%,而正常脑组织中无VEGF阳性表达,不同病理类型的脑膜瘤中VEGF表达差异有显著性,恶性脑膜瘤和脑膜上皮细胞型脑膜瘤VEGF表达阳性率较高,纤维型脑膜瘤VEGF表达阳性率较低。VEGF表达与肿瘤大小、病人性别均无关。VEGF表达可以作为脑膜瘤病理分型的指标之一。VEGF在脑膜瘤中的高表达具有重要意义,提示阻断VEGF信号可能抑制肿瘤生长和瘤周水肿的形成。研究表明,阻断VEGF的功能,能导致移植瘤组织中血管生成减少,肿瘤生长缓慢4。瘤周水肿的确切机制目前尚不清楚。以前对瘤周水肿提出过一些理论,如肿瘤毗邻血2脑脊液屏障的破坏;机械性压迫和肿瘤作用导致了脑水肿;血管压迫伴静脉阻塞等5。以前的这些理论忽略了这样一个事实,脑膜瘤不像胶质瘤和转移病灶,它是脑外病灶,依上述理论,脑膜瘤不可能产生脑水肿。前列腺素、缓激肽、组胺、52羟色胺、氧自由基、血纤维蛋白溶酶原激活剂等参与水肿的形成,但对这些物质的研究表明,它们与瘤周血管源性脑水肿无明确的、具有统计学意义的联系6。脑膜瘤被相对不宜通透的蛛网膜、蛛网膜下隙、硬脑膜包裹,并和下方的正常脑组织分离开。因此,自肿瘤血管产生的脑膜瘤相关水肿不可能轻易进入脑内瘤周空隙。蛛网膜被肿瘤一定程度的穿通,在8齐鲁医学杂志2002年3月第17卷第1期 Med J Qilu,March 2002,Vol.17,No.1脑内水肿的形成上起着重要作用。以前没有发现一个单独的因子与瘤周水肿有着统计学意义的联系。事实上,VEGF可能在水肿起源多因素病因学方面是一关键性成分。脑膜瘤有比较大的表面积,用以分泌与水肿相关的血浆因子,通常更具侵袭性,可破坏脑实质蛋白层。VEGF也可能通过脑微循环进入脑皮质,直接导致了瘤周水肿7,8。我们的数据表明了瘤周水肿的程度与VEGF表达水平有关,但VEGF未必是引起瘤周水肿的唯一原因。进一步的研究应包括在一个或几个点上阻断VEGF基因表达,然后评估瘤周水肿的情况。本组有7例VEGF阴性表达但存在瘤周水肿,说明瘤周水肿的发生是多因子作用,VEGF可能起着关键的作用,还有其他生物化学活性物质与VEGF一起影响了瘤周水肿的形成7。本组有15例VEGF阳性表达,但并无瘤周水肿,提示在血管源性脑水肿形成中可能存在阻碍因子,阻碍与Ligand受体相互作用的竞争性物质,在VEGF与跨膜受体结合后,封闭了级联细胞反应中的某一步骤7,8。脑膜瘤是中枢神经系统较常见的肿瘤,治疗方法主要是手术切除。脑膜瘤伴发的脑水肿不利于手术暴露,增加了手术的难度和术后并发症发生率,成为脑膜瘤病人残障和死亡的主要因素,是目前神经外科领域亟待解决的难题之一。VEGF在瘤周水肿形成中起重要作用。高水平的VEGF表达暗示脑膜上皮细胞型或恶性脑膜瘤并伴有瘤周水肿的可能性较大,提示预后不良。如果封闭VEGF表达基因,使其不能表达,便可大大改善脑膜瘤瘤周水肿相关并发症的治疗效果,降低病人病死率。脑膜瘤是富含血管的肿瘤,深入研究其血管生成与生物学行为的关系,可能为寻找新的脑膜瘤治疗途径提供理论依据。参考文献1薛庆澄主编.神经外科学 M.天津科学技术出版社,1992.2562722Houck KA,Ferrara N,Winer J,et al.The vascular endothelialgrowth factor family:identification of a fourth molecular species andcharacterization of alternative splicing ofRNA J.MolEn2docrinol,1991,5(12):18063de Vries C,Escobedo JA,Ueno H,et al.The fms2like tyrosine ki2nase.A receptor for vascular endothelial growth factor J.Sci2ence,1992,255(5047):9894Kim KJ,Li B,Winer J,et al.Inhibition of vascular endothelialgrowth factor induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivoJ.Nature,1993,362(6423):8415Bitzer M,Wockel L,Luft AR,et al.The importance of peritu2moral brain edema in meningiomasJ.J Neurosurg,1997,87:3686Keck PJ,Hauser SD,Krivi G,et al.Vascular permeablility factor,an endothelial cell mitogen related to PDGFJ.Science,1989,246(4935):13097Steven N,Kalkanis BA,Rona S,et al.Correlation of vascular en2dothelial growth factor messenger RNA expression with peritumoralvasogenic cerebral edema in meningiomasJ.J Neurosurg,1996,85:10958Corey K,Goldman MD,Suman Bharara MS,et al.Brain edema inmeningiomas is associated with increased vascular endothelial growthfactor expressionJ.Neurosurgery,1997,40(6):1269(2001208213收稿 2002201201修回)国 家 级 继 续 医 学 教 育 项 目第七届 糖尿病及并发症防治进展 学习班通 知为了提高全国糖尿病防治的水平,尤其是基层医生对糖尿病诊治的水平和病人的教育,减少糖尿病发病率,北京市糖尿病防治办公室/北京同仁医院内分泌科特于2002年4月22日27日在北京举办国家级继续医学教育项目:第七届 糖尿病及并发症防治进展 学习班(项目编号:20022032062029)。学习结束后颁发结业证书,并登记继续教育学分(一类学分:10分)。联系方式:糖尿病及并发症防治进展 学习班会务组电话:[phone] 传真:[phone] 联系人:郑红霞,黄 艺9齐鲁医学杂志2002年3月第17卷第1期 Med J Qilu,March 2002,Vol.17,No.1