角膜致病真菌的流行病学.pdf

3 5 2 中国实用眼科杂志2 0 0 6 年4 月第2 4 卷第4 期 C h i n J P r a c t O p h t h a l m o l,A p r i l 2 0 0 6,V o l 2 4,N o.4角膜致病真菌的流行病学 作者单位2 6 6 0 7 1 青岛山东省眼科研究所 通讯作者 谢立信 E-m a i l:l i x i n x i e p u b l i c.q d.s d.s n 感染性角膜病在世界范围内尤其是亚洲非洲等发展中国家是主要的致盲眼病仅次于白内障1近年来真菌性角膜炎在感染性角膜疾病中所占比例逐年增大1但对角膜致病真菌流行病学较全面的报道却很少然而要对真菌性角膜炎的防治进行卓有成效的研究首先应对角膜主要致病真菌的流行病学进行调查本文将对角膜致病真菌的种类分布等流行病学特点进行综述 一角膜致病真菌及其分类 1.真菌概述真菌(F u n g u s)属于真核细胞具有细胞核染色体及核膜它不含叶绿素以吸收为营养方式具有无性和有性两种繁殖方式菌体的基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子其细胞壁含有几丁质(甲壳质)和葡聚糖2真菌极大多数为条件致病菌 广泛地存在于土壤 植物及动物体既是动植物的病原体亦是引起人类和动物储存的食物发生腐烂的主要原因与真菌性角膜炎相关的致病真菌大多为腐生喜温的霉菌广泛存在于土壤和植物中尤其存在于谷物类和土壤中腐烂的植物碎片中C u e r o R G3对分别取自人类感染真菌的角膜空气和土壤中的茄病镰刀菌进行培养和比较研究得出结论三者在形态学及对动物的致病性方面无显著差别正常健康状态下人类结膜囊可有真菌生长不同环境不同人群培养的阳性率及菌种不同4但一般不引起感染发生只有在一定条件下如外伤全身疾病药物等作用下干扰了眼部正常稳态即可引起角膜炎症或溃疡特别是植物性外伤将真菌直接植入角膜则更易引起角膜的感染 2.分类真菌的种类繁多估计自然界中有1 5 0 万种以上但已被人类发现和描述的真菌只有7万种左右其中对人类具有致病性的不过3 0 0 余种真菌为真核域中的五界之一 真菌界又分为四门5马琳 谢立信接合菌门子囊菌门担子菌门半知菌门(如图1所示)各门又分为纲目科属种目前所报道的感染人类角膜的真菌有7 0 余种1多属于半知菌门中的丝孢纲和球壳孢纲子囊菌门中的半子囊菌纲接合菌门中的毛目纲与人类角膜感染有关的真菌归类如表1 所示 二角膜致病真菌的分布特点 1.真菌性角膜炎的发病趋势随着科技的进步广谱抗生素皮质激素免疫抑制剂抗肿瘤药物的广泛应用 器官移植和导管手术的广泛开展A I D S 的出现和传播使条件致病性真菌感染大大增加真菌性角膜溃疡是一种由真菌致病的化脓性角膜炎多见于体力劳动者特别是农业劳动者1 8 7 9 年L e b e r 在国外文献报道第一例真菌性角膜溃疡1 9 6 3 年G i n g e r i c h 统计当时报道过的真菌性角膜溃疡仅1 2 6 例1 9 5 7 年齐续哲在国内首先报道本病到1 9 6 5 年为止我国文献上仅有1 3 例记载然图1 真菌分类专题笔谈万方数据 3 5 3 中国实用眼科杂志2 0 0 6 年4 月第2 4 卷第4 期 C h i n J P r a c t O p h t h a l m o l,A p r i l 2 0 0 6,V o l 2 4,N o.4而近3 0 年来不论国内国外真菌性角膜炎的发病均有明显提高从 P u b M e d 检索与真菌性角膜炎相关的文献数量逐年增加可见对真菌性角膜炎的研究逐年增多发病人数逐年增多真菌性角膜炎越来越受到关注从角膜移植手术的适应证变化中也可明显地看出上个世纪末至本世纪初真菌性角膜炎行角膜移植的比例逐年增加已由原来单纯疱疹病毒性角膜炎占首位演变为真菌性角膜炎占首位并且还有上升的趋势6,7对2 0 世纪7 0 年代以来真菌性角膜炎发病率明显增高的趋势刘锡光2秦启贤5认为主要原因有三对本病认识和诊断的提高临床上滥用抗生素激素免疫抑制剂破坏结膜囊中正常的菌群关系减弱角膜组织的抵抗力发展中国家及经济上农业比重较大的国家角膜稻谷等外伤的机会增加预计随着 A I D S 发病率的升高条件致病性真菌的感染会相应增加真菌性角膜炎的发病率亦将大大上升表1 真菌性角膜炎常见致病真菌分类与人类真菌性角膜炎相关的致病菌虽种类繁多 但通过近3 0 年较大宗的文献报道可以看出常见的主要的致病菌属为镰刀菌属曲霉菌属青霉菌属枝顶孢霉属念珠菌属和暗色孢科真菌不同国家和地区主要致病菌的主次关系有所不同美国南部1如佛罗里达位于前两位的主要致病真菌是镰刀菌属念珠菌属镰刀菌属占绝对的优势其北部如亚特兰大宾西法尼亚加利佛尼亚等地区念珠菌属位于首位位于第二位的分别是曲霉菌属镰刀菌属青霉菌属1,8我国9-1 6印度南部大部分地区1,1 7,1 8及新加坡1主要的致病真菌前两位均为镰刀菌属和曲霉菌属且排序一致与南美洲的巴西巴拉圭非洲的加纳坦桑尼亚的主要致病菌属及排序一致1印度北部地区1,2 0-2 4孟加拉国1尼泊尔1,2 5斯里兰卡1和泰国1等地主要致病菌属也是镰刀菌属和曲霉菌属但主次排序不同在印度的北部和南部的少数城市有暗色孢科弯孢霉属的报道且占有一定的比例位居主要菌属的第二位在我国也有弯孢霉属的报道但均位居第三 与青霉菌属 念珠菌属的排名主次相似 国外关于真菌性角膜炎病原学方面的研究报道中对主要致病菌属中菌种的分析较少多只停留在致病菌属的主次排序来自印度南部千例以上的报道4,1 7亦没有对主要致病菌属-镰刀菌属和曲霉菌属-进行进一步菌种的分析少数文献对曲霉菌属进行了菌种分析1,2 4结论是曲霉菌属的主要致病菌种依次为烟曲霉菌 黄曲霉菌 黑曲霉菌 此结论与我国对曲霉菌属的研究类似9-1 6国外仅一篇来自美国南佛罗利达的报道对镰刀菌属进行了菌种分析1尖孢镰刀菌为主要菌种茄病镰刀菌位居第二串珠镰刀菌位居第三我国则对镰刀菌属的菌种研究较为详细 来自全国各地的报道均表明茄病镰刀菌是镰刀菌属中的主要致病菌种与其他菌种相比占绝对优势其次为串珠镰刀菌尖孢镰刀菌 梨孢镰刀菌等 比例相对较小 排序前后不等 3.不同年份致病真菌的特点美国南佛罗里达州1 9 8 0 年 1 9 9 4 年报道的真菌性角膜炎的例数相近主要致病菌属相同排序一致非洲加纳1 9 9 5年2 0 0 2 年报道的例数虽相差近一倍但主要致病菌属和排序均相同 来自印度新德里1 9 8 5 年和1 9 9 7年蒂鲁吉拉伯利1 9 8 6 年和1 9 9 9 2 0 0 0 年印度南部1 9 9 9 2 0 0 0 年和2 0 0 2 年及孟加拉国1 9 9 4 年和1 9 9 8 年等的报道均显示虽然发病时间段不同但主要致病真菌的菌属及前两位排名均相同来自印度马德拉斯相同年份的报道第一位致病菌相同第二位致病菌属不同这种变化可能是两组病例数相差 5 倍之多而造成的统计学上的差异G a r g与K u n i m o t o 对印度同一地区同一年所报道的首位致病菌属相同而第二位菌属不同分析其原因可万方数据 3 5 4 中国实用眼科杂志2 0 0 6 年4 月第2 4 卷第4 期 C h i n J P r a c t O p h t h a l m o l,A p r i l 2 0 0 6,V o l 2 4,N o.4能为两方面一是所报道的人群年龄特征不同前者为普通人群后者为年龄大于6 5 岁的老年人二是例数相差甚远前者报道5 5 7 例而后者仅为2 1例这两方面所造成的统计学差异均可致主要菌属的改变在我国绝大多数地区不同年份所报道的位于前两位的主要致病真菌菌属及排名均相同(表3所示)仅卢嘉彪等2 1报道的广州1 9 7 5 1 9 8 6 年与1 9 8 9 1 9 9 7 年间主要致病真菌菌属前两位次序发生变化但尚未分析出可能造成这种变化的原因表2 国外角膜致病真菌相关文献报道回顾 注F.s p 镰刀菌属A.s p 曲霉菌属P.s p 青霉菌属C.s p 念珠菌属A c.s p 枝顶孢霉属D.s p 暗色孢科 P l a c e南佛罗里达亚特兰大宾西法尼亚加利佛尼亚美国北部北部新德里孟买卡纳塔克南部海德拉巴马德拉斯马杜赖蒂鲁吉拉伯利T i m e1 9 8 01 9 9 41 9 8 82 0 0 01 9 8 71 9 8 71 9 8 3 1 9 9 71 9 9 11 9 8 8 2 0 0 11 9 7 61 9 9 52 0 0 21 9 9 91 9 9 41 9 9 9 2 0 0 11 9 8 51 9 9 0 1 9 9 41 9 8 8 1 9 9 61 9 9 22 0 0 21 9 9 1 2 0 0 01 9 9 9 2 0 0 22 0 0 02 0 0 01 9 8 91 9 8 91 9 9 71 9 9 71 9 8 61 9 9 9 2 0 0 21 9 8 71 9 9 11 9 9 41 9 9 81 9 9 12 0 0 11 9 9 41 9 9 51 9 9 7N o1 3 31 2 53 42 42 53 34 92 62 0 92 16 71 0 93 26 11 9 11 3 32 1 13 6 76 73 5 31 3 5 21 0 9 55 5 72 16 83 2 21 5 25 82 4 81 0 9 51 14 35 16 36 83 82 23 62 9F.s p6 2%6 2%2 5%3 2%4 2%2 0%3 6%5 2%4 2%7 5%1 6%1 0%1 4%1 6%4 0%3 7%4 3%1 4%1 2%4 7%3 8%3 8%4 3%1 4%2 8%2 1%3 5%3 5%1 3%2 6%5 2%A.s p3 0%1 7%1 9%1 8%1 5%1 7%1 9%4 0%4 1%3 7%4 0%4 0%3 4%2 2%3 1%2 6%3 7%3 3%5 3%6 4%1 6%1 7%3 0%2 6%2 9%4 9%4 0%3 5%6 0%1 8%3 4%1 7%P.s p2%0.5%2 9%7%1 2%C.s p7.5%1 2.5%9 4%4 6%4%4 2%2%1.4%1 9%0.7%1 3%A c.s p3 8%2 9%1%8.4%D.s p7%7%1 6%1 6%3.2%美国巴西巴拉圭尼日利亚加纳坦桑尼亚印度孟加拉国尼泊尔斯里兰卡泰国新加坡表3 我国角膜致病真菌分布 注F.s p 镰刀菌属A.s p 曲霉菌属P.s p 青霉菌属C.s p 念珠菌属D.s p 暗色孢科P l a c e广州郑州石家庄青岛北京重庆香港台湾T i m e1 9 7 5 1 9 8 61 9 8 9 1 9 9 71 9 9 6 1 9 9 71 9 9 2 1 9 9 72 0 0 01 9 9 0 1 9 9 61 9 9 9 2 0 0 12 0 0 0 2 0 0 41 9 8 9 2 0 0 01 9 9 9 2 0 0 32 0 0 11 9 8 7 2 0 0 1N o2 6 41 9 98 31 1 09 06 93 32 6 87 7 53 245 2F.s p p2 8%3 9%6 5%6 3%7 3%3 3%6 7%8 2%5 9%4 6%6 0%2 5%A.s p p4 9%4 9%2 1%1 1%9%2 2%2 1%1 0%1 7%3 2%4 0%P.s p p9%7.5%4%1 5%1 2%2%C.s p p0.4%0.5%1 4.5%3%D.s p p5.7%1 3%1%3.3%5.8%1 1%纵观世界范围内角膜主要致病真菌不同时期的特点可以看出在相同国家或地区不同年份角膜致病真菌的主要菌属及排序趋于不变 4.影响致病真菌分布的因素 真菌有其适宜的生长环境和温度 其是否致病受到多种因素的影响 (1)致病危险因素 较大宗的研究显示191 21 7患真菌性角膜炎的人群中男女比例约为 1.62.5 1 青壮年(2 0 5 0 岁)占6 5 6 7%居住农村或郊区者占8 0%从事农业生产者约占4 5 6 5%角膜外伤为主要诱因占4 4 9 2%其中植物性外伤占6 1 8 3%这些大宗病例报道的主要致病真菌均为镰刀菌属和曲霉菌属可见这两种致病菌属与农作物外伤关系密切在发展中国家角膜致病真菌中占绝对优势糖尿病眼部手术史眼局部用药史长期全身应用抗生素糖皮质激素及配戴角膜接触镜等均为真菌性角膜炎的诱发因素这些原因所致的角膜真菌感染念珠菌属所占比例增加在发达国家中所占比例增加8(2)地域气候及国情与角膜致病真菌在来自有真菌性角膜炎报道的国家中欧洲所处的纬度最高位于东半球的西北部北至北纬7 1 度南至北纬3 6 度几乎全部处在温带气候温和湿润而且欧洲的工业生产能力农业机械化程度科学技术水平和进出口贸易额普遍较高交通运输设备完善 大多数国家属于经济发达国家人均国民生产总值居世界前列欧洲的真菌性角膜炎病例极少相关研究亦较少来自英国伦敦零散的病例报道致病菌菌属分类亦不详1 同样是发达国家美国位于北美洲中部东濒大西洋西临太平洋所处纬度较欧洲低气温较欧洲偏高 较利于真菌的生长繁殖 南佛罗里达 地处亚热带夏季漫长气候温暖潮湿冬季通常都万方数据 3 5 5 中国实用眼科杂志2 0 0 6 年4 月第2 4 卷第4 期 C h i n J P r a c t O p h t h a l m o l,A p r i l 2 0 0 6,V o l 2 4,N o.4很温和种植业为其支柱产业从而为植物性外伤创造了机会特别是广泛存在于稻谷等植物的镰刀菌属的感染镰刀菌属为首位致病菌念珠菌属次之美国北部及亚特兰大宾西法尼亚加利佛尼亚等地区较南佛罗里达纬度升高年平均气温降低各年份报道的病例数均较南部减少主要致病真菌菌属及排序发生了变化念珠菌属位于首位在美国念珠菌属无论在南方还是北方均是重要的致病菌属随气候由暖变温真菌性角膜炎的发病率下降 念珠菌属所占比例增大 而且与糖尿病 长期应用抗生素激素及免疫抑制剂佩戴角膜接触镜等相关的真菌感染比例增加 在我国真菌性角膜炎的发病率较美国明显增高主要致病菌属为镰刀菌属和曲霉菌属我国位于亚洲东部太平洋西岸大部所处纬度略高于美国同处于温带和亚热带但我国属季风气候且人口众多生产力发达程度较低农业所占比重较大机械化程度较低这些因素的综合作用导致真菌性角膜炎的发病率增高主要致病真菌菌属与美国有所不同其中有真菌性角膜炎报道的广州香港地处亚热带潮湿炎热夏长冬暖雨量充沛全年草木葱绿生机盎然河南省的郑州河北省的石家庄 山东省的青岛 北京市 处于北温带 四季分明冬季寒冷少雪夏季炎热多雨春秋短暂冬夏较长台湾地跨北回归线气候的特点是高温多雨多风这些地区虽地理位置气候条件有很大差异但不同年份报道的角膜主要致病真菌大部分为镰刀菌属和曲霉菌属且镰刀菌属多居于首位仅各地区主要菌种存在差异 印度与我国相比 同属发展中国家 人口众多以农业为主体生产力水平较低印度位于南亚次大陆纬度较低属热带季风气候南部多雨潮湿闷热气温冬季也高达2 5 3 0 度左右北部气候较南部干燥年平均气温在1 2 1 4 度来自印度的关于真菌性角膜炎的文献报道较多说明角膜的真菌感染在印度更为常见其南部发病率较美国相同人口中的发病率高出1 0 倍1角膜外伤特别是植物性外伤在致病危险因素中所占的比例相对要大得多从事重体力劳动农业生产的青壮年是主要的发病人群主要致病菌属与我国相同为镰刀菌属和曲霉菌属南部大量的病例报道均表明镰刀菌属是首位致病菌属曲霉菌属位居第二而北部首位致病菌属是曲霉菌属镰刀菌属位居第二这种差异可能是不同的气候条件温度湿度共同作用的结果曲霉菌属更易适应于较为干燥灰尘较大的北部地区而镰刀菌属适宜在炎热潮湿南方地区生长2 6孟加拉国尼泊尔与印度北部地处相同纬度国情相似主要致病菌属与排序亦相同 南美洲的巴西 非洲的加纳 尼日利亚 坦桑尼亚 均靠近赤道部 均属热带气候 年平均气温较高南美洲年降水量丰富 非洲地区分雨旱两季 高温潮湿的气候环境较适宜真菌的生长这些国家和地区纬度与印度南部接近主要致病菌属均为镰刀菌属和曲霉菌属 排序大致相同 其中 巴西的经济发达发病率较低 报道的例数较印度明显少 加纳 坦桑尼亚 属发展中国家 农业经济为主 农业人口众多病例报道情况与印度南部更接近 地域气候国情均与角膜致病真菌有关而与人种无相关性 随着气候的逐渐变暖 变潮湿 真菌性角膜炎的发病率呈逐渐增高趋势 发展中国家人口众多农业经济所占比重较大其致病真菌以镰刀菌属和曲霉菌属为主发达国家较发展中国家总的发病率低 例数少 念珠菌属所占比例增加 且随纬度增高气温下降念珠菌属病例数增加不同人种对真菌的易感性无差异 (3)季节性 真菌性角膜炎一年当中发病的频率是不同的角膜致病真菌的致病有一定的季节性R o s a 等1认为在南佛罗里达一年当中真菌性角膜炎有两个发病高峰-春夏之交 晚秋与初冬之间P a n d a 等 1 通过对印度新德里儿童真菌性角膜炎的研究认为真菌性角膜炎多发于9 1 0 月份即晚秋至早冬季节此期间不仅气候温暖潮湿利于真菌的生长繁殖而且春耕播种和秋收的季节造成角膜外伤的机会增多空气土壤植物表面均有大量的真菌孢子易于传播2 7,2 8易发生感染 H o u a n g 等 1 5 回顾研究真菌性角膜炎与气候的关系曾指出年平均降水量温度经济发达程度及都市化程度均与真菌性角膜炎有关可见真菌性角膜炎的发病及致病菌属的主次受多种因素作用的影响综合以上国内外研究表明致人类真菌性角膜炎的主要真菌菌属的前两位是确定的即镰刀菌属和曲霉菌属二者因不同的地理环境气候国情等因素不同而排名先后不同 真菌性角膜炎是世界范围内常见的致盲眼病目前对其发病机理认识不清因而使治疗受到了很大程度的限制研究真菌性角膜炎的致病机理从而指导治疗首先要选定常见致病真菌进行深入系统的研究我们对世界范围内角膜致病真菌流行病万方数据 3 5 6 中国实用眼科杂志2 0 0 6 年4 月第2 4 卷第4 期 C h i n J P r a c t O p h t h a l m o l,A p r i l 2 0 0 6,V o l 2 4,N o.4学资料进行综述目的就在于根据不同国家的具体情况锁定主要的角膜致病菌为真菌性角膜炎的深入研究提供帮助镰刀菌属和曲霉菌属是世界范围内最常见的两大致病菌属对它们的研究必将推动对真菌性角膜炎发病机理的认识使真菌性角膜炎的治疗有新的飞跃Leck AK,Thomas PA,Hagan M,et al.Aetiology of suppurative cor-neal ulcers in Ghana and South India,and epidemiology of fungalkeratitis.Br J 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