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国际脑血管病杂志 2006 年 10 月第 14 卷第 10 期 Int J Cerebrovasc Dis,October 2006,Vol 14,No.10 751 综述 脑出血后血肿周围半暗带的影像学 孙祥荣，郭富强 摘要摘要 脑出血患者的预后和转归与血肿周围组织损伤和恢复密切相关。脑出血后的病理生理学机制十分复杂，血肿周围组织有局部血流改变，但是否存在与脑缺血类似的“半暗带”尚无定论。目前，这方面的研究主要集中在局部脑血流和代谢的影像学检测方面，常用的研究方法包括单光子发射体层摄影、功能磁共振成像、磁共振波谱分析、正电子发射体层摄影和 CT 灌注成像等。这些影像学技术的应用对于确定是否存在出血周围半暗带提供了有价值的方法，但还需要进一步的研究证实。关键词关键词 脑出血；半暗带；影像学 Imaging of Perihematoma Penumbra After Intracerebral Hemorrhage Xiang-Rong Sun,Fu-Qiang Guo Department of Neurology,the Peoples Hospital of Sichuan Province,Chengdu 610072,China Abstract The prognosis and outcome in patients with intracerebral hemorrhage are closely correlated with perihematoma tissue injury and recovery.The pathophysiological mechanisms after intracerebral hemorrhage are extremely complicated.There are regional blood flow changes in perihematoma tissues,but whether there is a similar penumbra as in cerebral ischemia remains uncertain.At present,studies in this field have mainly focused on the imaging detection of regional cerebral blood flow and metabolism.The study methods frequently used include single photon emission computed tomography,functional magnetic resonance imaging,magnetic resonance spectroscopy,positron emission tomography and CT perfusion imaging,etc.The application of these imaging techniques have provided some valuable methods for identifying whether perihematoma penumbra is present or not,but further studies are needed to confirm it.Key Words intracerebral hemorrhage;penumbra;imaging 脑出血占所有卒中类型的 15%25%，但由于其病理生理学机制并不十分清楚，因此治疗尚未取得突破性进展。大量动物实验和部分临床研究表明，脑出血的预后和转归与血肿周围脑组织的损伤和修复密切相关，脑出血后血肿周围脑组织发生一系列病理生理学变化，如局部脑血流（regional cerebral blood flow,rCBF）改变、炎症反应、血液成分毒性物质释放和血肿扩大等。有些学者提出了与缺血性卒中类似的“半暗带”的概念1,2，并对其进行了相关的研究。1 缺血半暗带的概念及其影像学研究方法缺血半暗带的概念及其影像学研究方法 1977 年 Abstrup 提出了缺血半暗带的概念，即缺血后电活动丧失，但膜电位和跨膜电位仍维持的脑组织。广义的缺血半暗带是指潜在的可逆性缺血脑组织。近年来，有人把远隔部位缺血和机能联系不能引起的缺血也归为半暗带的范畴。Baro等3和Marchal等4最先将这一概念应用于脑缺血患者的研究。主要通过影像学手段对 rCBF 和组织代谢进行研究，其中，单光子发射体层摄影（single photon emission computed tomography,SPECT）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）、磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy,MRS）、正电子发射体层摄影（positron emission tomography,PET）、CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging,CTP）等影像学技术已应用于动物实验和临床研究。脑出血后，颅内压增高、血肿压迫、血管活性物质释放以及炎性细胞浸润对微循环的阻塞均可引起血肿周围组织和其他部位缺血。因此，有些 作者单位：610072 成都，四川省人民医院神经内科 国际脑血管病杂志 2006 年 10 月第 14 卷第 10 期 Int J Cerebrovasc Dis,October 2006,Vol 14,No.10 752 作者提出脑出血后血肿周围存在与缺血性卒中类似的“半暗带”，但也有作者持不同意见5,6。2 SPECT SPECT 常用的显像剂包括133Xe、123I-IMP、99mTc-HMPAO、99mTc-ECD 等放射性核素。对感兴趣区（region of interest,ROI）脑组织在固定层面进行扫描，了解局部血流动力学改变。采用半定量指标，将肉眼可辨的放射性降低或增高区视为阳性，并采用 ROI 技术计算各区放射性摄取比值，即病灶 ROI 计数和对侧镜像区 ROI 计数的比值，以 ROI0.90 为异常，对每个 ROI 进行评分，0.91为 0 分，0.810.90 为 1 分，0.710.80 为 2 分，依此类推。此项评分的总和即为 SPECT 总评分，总评分越高说明灌注越差。SPECT 测得的灌注缺损体积（filling deficit volume,FDV）=SPECT 测得灌注体积血肿体积。由此可见，SPECT 是一种比较粗略的检测方法。早在 1993 年，Mendelow 等就用自体血制成脑出血模型并随机分成 2 组，一组注血前应用尼莫地平，另一组未用药，结果发现血肿周围 rCBF均下降，病理学检查证实尼莫地平组脑组织损伤较轻，说明其对脑出血后缺血损伤有保护作用。并由此提出，脑出血后血肿周围存在着缺血性损伤，这种损伤是部分可逆的，与脑梗死后的半暗带表现一致。其他作者亦持有相同的观点1,7。后来，Mayer等8在23例脑出血患者中对急性期（72 h）进行动态 CT 和 SPECT检查。脑出血后最初几小时血肿周围缺血已很明显，尽管急性期和亚急性期的血肿体积并无变化，但平均水肿体积却增加 36%，血流缺损体积平均减少 55%，CT 显示的水肿区与 SPECT 显示的灌注缺损区相对应，提示血肿周围缺血是造成水肿的原因之一。Siddique 等9,10应用 SPECT 进行研究，先观察了 13 例脑出血患者，于脑出血后 48 h和 47 d 分别行 SPECT 检查，其中 4 例手术清除血肿，结果显示手术能提高患侧大脑半球 rCBF，说明 rCBF 降低与血肿有关；后来又对 11 例脑出血患者急性期（发病数天）和恢复期（69 个月）血肿周围rCBF进行动态观察发现，血肿周围rCBF在恢复期较急性期增加 15%以上，认为这部分获得再灌注的区域可能是半暗带。郭富强等7对 108例急性脑出血患者进行动态 CT 和 SPECT 观察发现，血肿周围 rCBF 下降，12 h 内应用尼莫地平在改善 rCBF 和临床疗效方面明显优于对照组。我们还对 115 例脑出血患者于出血后 3 d 内行 SPECT检查，并于 1015 d 或 2025 d 复查，对神经功能缺损恢复进行相关性分析，结果发现，无论是血肿周围“半暗带”还是远隔部位 rCBF 都有所下降，且与临床神经功能恢复密切相关7。SPECT 的优点是设备应用较为普遍，检查费用较低，能够在二级以上医院实施，并能在一定程度上反映 rCBF 的变化。不足之处是只能定性或半定量推断 rCBF，在判断是否存在“缺血半暗带”方面有一定局限性。3 fMRI 和和 MRS fMRI 包括弥散加权成像（diffusion-weighted imaging,DWI）和 灌 注 加 权 成 像（perfusion-weighted imaging,PWI）。DWI 是观察微观的水分子流动扩散现象，用表观弥散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）来表示，对于难以弥散的细胞内水分子，ADC 低，DWI 图上表现为高信号，代表细胞内水肿。PWI 以 GdDTPA 等为示踪剂，观察局部脑灌注情况，从而测得 rCBF、平均通过时间（mean transit time,MTT）、局部脑血容量（regional cerebral blood volume,rCBV）等指标。PWI 和 DWI 相结合对于判断缺血半暗带的存在具有重要价值11。MRS 是利用磁共振设备获得活体内有关生物化学物质乳酸和 ATP 等的含量。用1H-MRS 可以了解组织缺氧乳酸堆积情况，测定 N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate,NAA）与乳酸的比值可了解神经元的存活情况。若病变区乳酸增高而 NAA 浓度正常，则表示该区为可挽救区，经治疗可恢复12。Grahan 等13发现，乳酸信号增高提示脑缺血，NAA 信号持续降低提示神经元脱失，是脑梗死征象，而脑白质胆碱浓度持续增高则是细胞膜损伤或脱髓鞘的标志。Orakcioglu 等14对 29 只脑出血大鼠模型分别于出血后 15 min、60 min 和 210 min 行 T2*WI 和DWI 观察，未发现血肿周围组织 ADC 值降低。2003 年，Schellinger 等5对 32 例起病 6 h 内的患者进行 DWI 和 PWI 检测发现，尽管出血周围区MTT 稍延长（0.41.8 s），但未超过缺血阈值（缺血损伤时 MTT 阈值4 s）；同时，另一缺血损伤指标 ADC 变化较小。因此认为，血肿周围确实存在神经损伤，但并不是缺血所致，而可能是血流成分、基质金属蛋白酶的毒性作用和细胞凋亡所致。但是，Warach15对上述研究过程进行更细致地分析后指出，虽然 ADC 和 MTT 结果变化不大，但ADC 和 MTT 下降者发生神经功能恶化和预后不良的比率远高于 ADC 和 MTT 无变化者；同时，他还认为 Schellinger 等的研究并未排除细胞外水肿对 ADC 的抬高作用，可能是由于细胞外水肿掩国际脑血管病杂志 2006 年 10 月第 14 卷第 10 期 Int J Cerebrovasc Dis,October 2006,Vol 14,No.10 753盖了缺血引起的 ADC 下降趋势。Warach 认为，Schellinger 等的研究反而证明了缺血性损伤的存在。Butcher 等6对 21 例急性脑出血患者（出血后4.5110 h）行 PWI、DWI 和 CT 检查发现，所有患者 MTT2 s平均（4.62.0）s，血肿周围存在水肿，但与对侧镜像区比较，ADC 值增加 29%。因此得出结论，脑出血患者血肿周围存在 rCBF 下降，但与缺血和水肿无关，血肿周围水肿是血浆渗出的结果。Forbes 等16对血肿周围区域的研究发现，DWI 可观察到血肿周边包绕着弥散受限（restricted diffusion）薄层（脑缺血中随着水由胞外向胞内移动，弥散受限逐渐增强）。MRI T2 加权像在血肿周围可看到比弥散受限层更高的信号带，同时弥散受限层中的 ADC 值明显低于高信号带，说明血肿周围除水肿外还存在缺血带。fMRI与MRS同步联合应用能将rCBF与代谢状况相结合，是研究缺血半暗带较有价值的方法。但由于费用较贵，相对耗时，临床同步检查受到一定的限制。此外，脑出血后的病理生理学和影像学因素较为复杂，在研究设计和分析时应周到考虑。就目前的研究现状而言，将 CBF、弥散成像和代谢结合起来的研究并不多，尚需进一步研究。4 PET PET 是应用正电子发射体11C、13N、15O 等与临近的电子发生碰撞产生 光子，被 闪烁探头采集信号，经计算机处理成图像信号。用正电子核素标记不同的物质测定 rCBV、rCBF 和局部代谢情况，如脑葡萄糖代谢率（cerebral metabolic rate of glucose,CMRGlu）和 脑 氧 代 谢 率（cerebral metabolic rate of oxygen,CMRO2）。当 rCBF20 mL/（100 gmin）时，脑电活动减弱；当 rCBF0.4和 MTT 24 s 被认为是缺血半暗带的阈值。Hirano 等18对 6 例发病 2443 h 的患者进行PET 观察显示，血肿周围组织代谢率和 CBF 均下降，但 CMRO2要比 rCBF 下降更明显，提示 OEF下降。因此认为，血流灌注减少应是血肿周围脑组织代谢下降和较低代谢需求的结果，而不是导致神经损伤的原因。但是否可以说明缺血区已有部分脑组织死亡和再灌注，作者并没有将结果和患者预后做进一步的分析。最近，Zazulia 等19对9 例发病 512 h 的患者血肿周围 1 cm 组织通过PET 测量 rCBF、CMRO2和 OEF，校正部分容积效应并与对侧镜像区进行比较发现，血肿周围CMRO2 和 rCBF 降低，但 OEF 升高，虽然未达到缺血性损伤程度，但表明已存在脑血流自动调节功能障碍。林祥涛等20用猫制作脑出血模型，分别于 2、4、6、8、12、24、48、72 和 120 h 用18F-FDG PET/CT 观察血肿周围葡萄糖代谢情况，发现 2 h代谢降低，6 h 达高峰，72 h 恢复，120 h 接近对照组。这与一些脑出血后脑组织形态学变化一致，提示血肿周围存在缺血性损伤。早在 1988 年，Bullock 等对灵长类脑出血模型的 PET 观察就发现，血肿周围 CBF 明显降低，且低于缺血脑损伤阈值达 90 min 以上。PET 能将 CBF、葡萄糖和氧代谢等结合起来判断缺血区脑组织是否存活。当 FDG 的摄取和氧代谢存在而 CBF 减少，提示脑组织尚存活。此时，一旦恢复脑灌注，脑组织即可恢复正常。这对于准确判断缺血半暗带的存在具有重要意义17。不过，由于设备应用不够普及，且费用昂贵，操作耗时，将脑灌注和脑代谢同步进行检查尚存在一定困难，从而限制了其在临床研究中的应用。5 CTP CTP 是经静脉注入对比剂，对同一层面行快速连续扫描，观察对比剂通过循环的规律。通过不同时间影像学密度的变化，绘制出每个像素的时间密度曲线，算出达峰时间（peak time,PT）、MTT、rCBV 和 rCBF，从而了解局部脑灌注情况。Rosand 等21对脑出血患者进行动态单层 CTP扫描发现，至少在血肿周围 4 mm 区出现 CBF 减少，并且呈时间依赖性，是否提示缺血尚需进一步观察。周剑等22利用 CTP 对大鼠脑出血模型进行观察，检测血肿周围组织的 rCBF、rCBV 和MTT。结果显示，注血组血肿周围脑组织存在不同程度低灌注，低灌注梯度依色阶变化表现为多层彩色环绕带，呈“靶样”改变。血肿边缘区 rCBF和 rCBV 显著低于血肿外层区；血肿周围 rCBF 呈波动性改变，注血后 1 h 降至最低，其后逐渐回升并再次下降；血肿周围 rCBV 在注血后 1 h 最低，以后逐渐增加，并于注血后 24 h 增高至峰值。因此认为，脑出血后血肿周围局部脑血流动力学发生了异常变化，存在缺血性损伤。CTP 操作比较简单快捷，费用也相对较低，是一种比较有发展前途的成像技术。不过，由于与普通造影成像不同，需快速成像技术，且研究国际脑血管病杂志 2006 年 10 月第 14 卷第 10 期 Int J Cerebrovasc Dis,October 2006,Vol 14,No.10 754 较少，因此还需进一步在临床研究中进行验证。6 结语结语 脑出血的病理生理学机制非常复杂，是否存在缺血以及继发性再灌注损伤尚无定论，其同其他机制，如凝血酶、血液成分毒性作用和炎性细胞浸润等相互交织，即使脑出血后血肿周围局部存在缺血性损伤，其表现形式是否与单纯缺血损伤一样尚不清楚。Warach15指出，在对脑出血进行影像学研究和分析时应考虑以下问题：（1）脑出血患者病情较重，并不是所有患者都能接受检查，因此所得的结论可能存在一定的偏差。（2）出血与缺血的病理生理学机制不同，用简单的缺血标准，如 rCBF、MTT、CMRGlu、CMRO2 等半暗带阈值来判断脑出血后是否存在缺血半暗带可能并不恰当。此外，由于血液成分对神经细胞的毒性作用，可能会降低脑细胞对缺氧的耐受性，因此在使用以上指标作评价时应做全面考虑。而且，已有研究证实脑出血后脑灌注变化与发病时间有关，在病例选择上应周全细化9,22。（3）影像学问题较为复杂，如 fMRI 检查时氧化血红蛋白的顺磁作用、ADC 的假正常化；PET 检查时将脑血流和脑代谢同步检查尚有一定的难度，且二者匹配情况的分析以及容积效应等有关问题，在做出结果评价时也都应仔细考虑。现代影像学技术的迅速发展，为脑出血后是否存在半暗带提供了良好的研究手段，有关脑出血后是否存在半暗带的问题相信在不久的将来会有一个明确的答案。参考文献参考文献 1 Fewel ME,Thompson BG Jr,Hoff JT.Spontaneous intracerebral hemorrhage:a review.Neurosurg Focus,2003,15:E1.2 郭富强,杨友松,宋文忠,等.尼莫地平对脑出血患者局部脑血流、脑水肿及不同时间用药临床变化的影响.临床神经病学杂志,2001,1:69.3 Baron JC.Mapping the ischaemic penumbra with PET:implications for acute stroke 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