磁性纳米材料在生物医学领域的应用.pdf

磁性纳米材料在生物医学领域的应用黄思佳，徐晓宇，杨旭华中师范大学生命科学学院环境科学实验室，武汉4 3 0 0 7 9E-m a i l：，y a n g x u m a i l c c n u e d u c n摘要：对磁性纳米材料在生物医学领域的应用情况进行了综述，着重介绍了磁性纳米材料在靶向载药、靶向基冈治疗、热磁疗、M 图像增强剂中的作用。关键词：磁性纳米材料；靶向载药；热磁疗A p p l i c a t i o no fM a g n e t i cN a n o-m a t e r i a l si nB i o m e d i c a lF i e l dH U A N GS i j i a，X UX i a o y u，Y A N GX u 事L a b o r a t o r yo fE n v i r o n m e n t a lS c i e n c e，C o l l e g eo fL i f eS c i e n c e，C e n t r a lC h i n aN o r m a lU n i v e r s i t y,W u h a n4 3 0 0 7 9A b s t r a c t：T h ea p p l i c a t i o no fm a g n e t i cn a n o-m a t e r i a l si nb i o m e d i c a lf i e l dw a ss u m m a r i z e d，a n dd e t a i l e di n t r o d u c t i o n sw e r eg i v e no nt a r g e t e dm e d i c i n e，t a r g e t e dg e n et h e r a p y,m a g n e t i cm e d i a t e dh y p e r t h e r m i a，M R Ji m a g ei n t e n s i f i e r K e y w o r d：M a g n e t i cn a n o-m a t e r i a l s；T a r g e t e dm e d i c i n e；M a g n e t i cm e d i a t e dh y p e r t h e r m i a1 引言纳米材料是指晶粒尺寸为纳米级(1 0 母米)的超细材料。它的微粒尺寸大于原子簇，小于通常的微粒，一般为1 1 0 0 n m。它包括体积分数近似相等的两个部分：一是直径为几个或几十个纳米的粒子二是粒子间的界面。前者具有长程序的晶状结构，后者是既没有长程序也没有短程序的无序结构。2 磁性纳米材料磁性纳米颗粒可以通过外加局部磁场的方法吸引颗粒进入到特定组织。并在组织中聚集而发生效应。治疗结束后撤去磁场。颗粒也随之被清除，当然这也依赖于外置磁场的合理设计与制造。磁性纳米颗粒具有很好的生物相容性。目前使用较多的磁纳米颗粒主要是铁氧系纳米颗粒。铁氧系磁性纳米材料可分为顺磁体和超顺磁体两类。直径在2 0 姗左右的颗粒属于超顺磁体。一般情况下，颗粒(通常用F e a 0 3，和F e 3 0 4)多被用于体外试验，在没有外加磁场的情况下，超顺磁体颗粒本身将失去磁性。而顺磁体材料会因自身磁场作用聚集在一起，不能有效扩散。磁性纳米颗粒进入血液后，通过血液循环进入炎症部位、肿瘤。还可同时进入肝脏、淋巴结、脾脏和骨髓腔(被血浆蛋白包裹后)。常用的应用方法之一是把磁性纳米颗粒从静脉注射进入血液，通过血液循环到达特定部位发挥治疗作用；另一方法是把磁性纳米颗粒悬液直接注射剑治疗区。两种方法都要求纳米颗粒悬液非常稳定，颗粒不能凝集在一起而影响扩散效果【lJ。3 磁性纳米材料用于生物医学领域纳米材料在生物医药、催化和一 程材料方面有着广阔的应用前景，尤其是在医药方面的应用日益受到人们的重视。目前，纳米材料在生物医药方面的应用包括以下三个方面：纳米药物体系，即药物纳米化及其新型功能研究，以及利用纳米技术制备出一些特殊用途的药物载体；纳米器件在生物医学检测中的应用，纳米粒子接上抗原或抗体就能进行免疫学的间接凝集试验：在临床诊治和康复医学研究中的应用。而磁性纳米材料热疗治疗肿瘤即为一种药物体系，其良好的应用前景受到许多研究人员的重视。基金项目：国家科技支撑计划项目(2 0 0 6 B A J 0 2 A 1 0 一1)(2 0 0 6 B m l 9 8 0 5-2)。第一作者简介：黄思佳(1 9 8 3-)，女，硕：仁研究生，研究方向：生化及分子生物学+通讯作者，E-m a i l：y a n g x u m a i l c c n u e d u c n一2 7 3-3 1 靶向载药系统目前常用的全身给药方式存在一定的局限性，比如药物在体内的分解、药物缺乏特定的方向性、为提高局部血药浓度必须火剂量全身给药等。如何提高疾病局部的药物浓度是目前癌症治疗研究的热点之一。靶向载药系统正是针对以上问题而设计的一种新的给药方式【2】。众多种类中，目前首选的是磁性靶向载药系统。在外置磁场的作用下，磁性靶向载药系统可以把药物准确送到目标部位。为提高靶向性，药物同时携带一种可以识别和结合到特定靶位的分子，这些分子包括抗体、凝集素、蛋白质、激素和一些低分子配体如叶酸【3】。目标的识别可以在不同层次上实现。例如某个器官或器官中某种类型细胞：也可以是细胞的某种具体特征，如细胞表面的抗原等。磁性靶向载药系统可用来代替传统的给药手段。也可与传统方法联合应用提高后者的治疗效果。载药磁性纳米微粒由药物、磁性纳米颗粒及骨架材料组成【4】。一般是核壳结构，主要由三部分组成：一是具有导向作J !I 的磁核，二是具有亲和性、生物相容性的壳层，三是包裹于粒子内部或与壳层高分子结合的药物。磁核主要由纳米级磁性材料组成，而壳层主要有特殊结构和性能的高分子组成。根据磁核、壳层和药物的组合方式不同，主要分为三种：磁性材料为核，药物连接在高分子壳层上：连接药物的高分子为核，磁性材料为壳层，用于携带对机体内生理环境敏感的药物；连接药物的高分子为核，磁性材料为壳层，磁壳外面再用高分子修饰，通过修饰改变磁壳的亲和性和生物相容性。磁核主要由铁磁性材料组成，包括铁、钴、镍及其氧化物。动物实验表明，带有磁性的F e 3 0 4 纳米微粒是最有前途的载体，而纯金属N i、C o 磁性纳米粒子由于有致癌作H j 不宜使用【5】。载药磁性纳米颗粒在外磁场引导下通过体液选择性地到达病变部位。药物以受控的方式释放，然后在靶向部位发挥药效作用，减少对正常细胞的影响。载药磁性纳米微粒在磁场的导向作用下，形成被动靶向作用，通过渗透和滞留效应在靶向部位达到药物的累积。磁场靶向过程是血管内血流对微粒产生的力和磁铁磁力间的竞争过程。磁力大于毛细血管的线性血流速率(0 0 5c m s)，载约磁性纳米微粒被截留在靶向部位，并可能被靶组织的内皮细胞吞噬。根据磁性靶向给药系统的机理，主要的影响冈素包括：磁性载体的粒径，磁响应性，生物相容性和生物降解性。只有载药磁性纳米颗粒足够小，才具有高的选择吸附能力，在细胞水平上产生有效的治疗；同时要具有良好的生物相容性，生物降解性，且代谢产物无毒，在一定时间内能够排出体外。3 2 靶向基冈治疗磁性纳米颗粒应用于靶向基因治疗是研究的另一个热点，近几年来基冈治疗以惊人的速度在发展。但很多专家认为，如果没有新型的基冈载体或更好的转基因手段，基冈治疗的优越性将很难表现出来。基冈治疗的原理是质粒D N A 进入细胞内。产生具有治疗作用的肽和蛋白质。常用的目标细胞有肺和胃肠道上皮细胞、血管衬里上皮细胞、肌肉中的成肌细胞和皮肤中的成纤维细胞【6 1。影响基因治疗手段成功的主要原冈之一是缺乏高效的基冈载体。目前的常用载体有在体内的存留时间短、缺乏细胞特异性、转染效率低等缺点。转染效率低的主要原因是载体在目标细胞周围的浓度低I7 I。针对这一原因S c h e r e r 设计了磁性靶向基冈载体一携带有直径4 0 0i 1 1-n 的铁氧系磁性纳米颗粒，这种载体也被称为磁转染载体。体外试验检测，在单层细胞培养板下放置环形永久磁体，以吸引载体到达目标细胞表面，结果显示其峰值转染水平是普通载体转染水平的l O 倍。H a u g h s 8 J 把商品化磁纳米颗粒【j 于逆转录载体。也取得了令人鼓舞的结果。可以预见，磁转染载体作为提高基因治疗效率和特异性的新途径。必将得到广泛应H j。3 3 恶性肿瘤的热磁疗杀灭癌细胞而不损害正常细胞，一直是肿瘤治疗的目标。有学者观察到，相对于正常细胞，几类肿瘤细胞在环境温度超过4 1 时会变的特别敏感，冈而预测热疗可作为肿瘤治疗的手段之-1 9 。常规热疗的方法是借助微波和超声波进行，最近更多的研究目光转向磁纳米颗粒，就是直接把磁流体(磁纳米颗粒组成)注人肿瘤内部或者注入肿瘤的供血动脉中进行治疗。其原理是用-2 7 4-交变磁场中金属的电感性发热和超顺磁流体的奈尔弛豫机制(N e l lr e x l a t i o n)来产生热黉【1 0 l，杀灭肿瘤细胞。1 9 5 7 年，G i l c h r i s t 1 1】首先提出把铁氧系纳米颗粒H j 于肿瘤热疗有两种不同的途径：一种称为磁性超高热法，颗粒可产生4 5 4 7 的高温，这种治疗多与放、化疗联合使用，因为热疗时细胞对放、化疗的敏感度会增加：第二种方法称磁性热消融术。温度在4 3 -5 5，这个温度对肿瘤细胞和正常细胞都有损害作用。据观察当温度超过4 4 时，5 0 的肿瘤体积将会暂时性缩小，因此很多学者更倾向于使用高达5 5 的高温直接杀灭肿瘤细胞【1 2】。为减少对正常细胞的损害，常直接把磁性颗粒直接注入肿瘤内部进行治疗。近期研究表明，使用热疗效果理想的肿瘤直径是3 c m。但如果磁性纳米颗粒类型选择恰当，可以在瘤体内合理分布，也可以治疗直径 1 0 c m 的肿瘤。现在常川的热磁疗用磁性材料主要有四种形式 1 3】：磁流体、磁性脂质体、肿瘤靶向性纳米粒子、低居里点磁性纳米粒子。3 4M R I 图像增强剂M R I 在骨骼肌肉系统的图像重建方面具有一定的优势。M 的基本原理是在磁场里水中的氢质子被脉冲电磁波轰击后，磁场强度会产生变化，而不同组织中氢质子的反应不同，据此可以重建不同组织的解剖结构图像。图像重建过程中，还可以使用增强剂来强化这些图像，增强剂是通过影响自身周围质子的活动来增强图像对比度。目前标准的对比剂经静脉进入血液，可以强化所流经的血管和组织，没有组织和器官特异性。而现在广泛使用的对比剂(多数是金属螯合物对比剂)普遍存在组织存留时间短的问题【1 4，1 5 。随着超顺磁铁氧系纳米颗粒首次作为肝脏特异性增强剂的使用。胶体状铁氧系磁性增强剂成为增强剂家族中的重要成员。多年前人们就了解到组织中的含磁性颗粒的包含体可以在M R l 中产生很强的信号，其原理是利用颗粒自身的磁性，增大周围质子共振吸收，释放的能量使局部组织图像得到增强。目前很多类型的磁性颗粒已经成晶化，已有不同直径(1 0 一,5 0 0 n m)，不同的磁颗粒表面涂层材料(例如右旋糖苷、淀粉、蛋白质、硅酮、聚7 _,-醇等)。根据颗粒直径的不同可分为两大类，第一类称为超顺磁铁氧物颗粒(S P I O)，纳米颗粒商径大于5 0 n m(含表面覆盖材料)；第二类称超微超顺磁铁氧物(U S P l 0 3)1 6 ，纳米颗粒直径小于5 0 n m。颗粒的大小不仅影响自身的物理、化学性质，而且影响约代动力学。目前这些材料多片j 在消化道、肝、脾、淋巴结的扫描检查。目前有两类纳米颗粒，L u m i r e m 硅胶覆盖颗粒直径3 0 0n l n，E n d o r e m 磁纳米颗粒，直径1 5 0 r i m，另外还有直径3 0 H I T I 的S i m e r e m磁颗粒，已用于肿瘤的检测。4 小结综合国内外综合国内外的研究结果，可以看出纳米磁性材料具有很大的利用价值，尤其是在肿瘤治疗方面有着广阔的研究前景和应用价值，但是，还有诸多问题需要研究解决，要真正在临床得到实际应片，就材料而言，还需要在以下儿方面进行深入研究：系统地研究材料的基本物理化学特性，如磁性能、尺度、结构、表面处理、分散状态以及外磁场等冈素与产热率之间的定量关系，制备出具有更高产热率的材料，以便用更少的材料达到更好的产热效果：进一步增加材料的靶向性：对磁性纳米粒子在人体中的代谢和清除机制以及对其使用剂量和毒性的评估进行深入细致的研究：纳米颗粒具有与一般尺寸物质不同的理化性能，传统的安全性评价资料及方法是否适合，需要进一步检验：磁性材料对药物性质的影响。参考文献【l】邢在臣，潘可风腔颌面外科杂志【J】2 0 0 5，1 2(4)：3 9 3 3 9 6【2】C u r t i sA S GV a r d eM C o n t r o lo fc e l lb e h a v i o u r：t o p o l o g i c a lf a c t o r s J N a t lC a n c e rR e si n t，1 9 6 4，3 3(5)：1 5 2 6【3】C h e nC S，M r k s i c hM，H u a n gS，e ta 1 G e o m e t r i cc o n t r o lo fc e l ll i f ea n dd e a t h p S c i e n c e，1 9 9 7，2 7 6(5 3 1 7 ：1 4 2 5 -1 4 2 8-2 7 5【4】张阳德纳米药物学【M】北京：化学工业山版社，2 0 0 6【5】张阳德纳米生物材料学 M I 北京：化学：l=业出版社，2 0 0 5【6】S v e n s s o nE C，T r i p a t h yS K，L e i d e nJ M M u s c l e-b a s e dg e n et h e r a p y：r e a l i s t i cp o s s i b i l i t i e sf o rt h ef u t u r e J M o lM e dT o d a y 1 9 9 6，2(4)：1 6 6-1 7 2【7】L u oD，S a h z m a nW M E n h a n c e m e n to ft r a n s f e c t i o nb yp h y s i c a lc o n c e n t r a t i o no fD N Aa tt h ec e l ls u r f a c e J N a i lB i o t e c h，2 0 0 0 1 8(8)：8 9 3 一-8 9 5【8】H u g h e sC，G a l e a-L a u r iJ，F a r z a n e hES t r e p t a v i d i np a r a m a g n e t i cp a r t i c l e sp r o v i d eac h o i c eo ft h r e ea f n i t y-b a s e dc a p t u r ea n dm a g n e t i cc o n c e n t r a t i o n s t r a t e g i e sf o r r e t r o v i r a lv e c t o r s J M 0 1 T h e r a p y,2 0 0 1，3(4)：6 2 3 -6 3 0【9】J o r d a nA，W u s t 只S c h o l zR，e ta 1 C e l l u l a ru p t a k eo fm a g n e t i cf l u i dp a r t i c l e sa n dt h e i re f f e c t so nh u m a n J I n tJH y p e r t h e r m i a，1 9 9 6，1 2(6)：7 0 5 7 2 2【1 0】B a b i n c o v aM，L e s z c z y n s k aD，S o u f l v o n gEe ta 1 S e l e c t i v et r e a t m e n to fn e o p l a s t i cc e l l su s i n gf e r r i t i n-m e d i a t e de l e c t r o m a g n e t i ch y p e r t h e r m i a J M e dH y p o t h，2 0 0 0，5 4(2)：1 7 7 -1 7 9【1 1】G i l c h r i s tR K，M e d a lR，S h o r e yw e ta 1 S e l e c t i v ei n d u c t i v eh e a t i n go fl y m p h-n o d e s【J A n nS u r g，1 9 5 7，1 4 6(4)：5 9 6 -6 0 6【1 2】H i l g e rI F r u h a u fK，A n d r aw e ta 1 H e a t i n gp o t e n t i a lo fi r o no x i d e sf o rt h e r a p e u t i cp u r p o s e si ni n t e r v e n t i o n a lr a d i o l o g y J A c a dR a d i o l，2 0 0 2，9(2)：1 9 8 2 0 2【1 3 1 于煦漫，张彩宁纳米材料在肿瘤热磁疗中的应用及展望【J J 纳米材料与应用，V 0 1 4N o 3,J u n e2 0 0 7【1 4 1F a h l v i kA K，H o h zE，K l a v e n e s s nJ R e l a x a t i o ne f f i c a c yo fp a r a m a g n e t i ca n ds u p e r p a r a m a g n e i cm i c r o s p h e r e si nf i v e ra n ds p l e e n J M a g nR e sI m a g，1 9 9 0，8(4)：3 6 3-。3 6 9【1 5】H a l a v a a r aJ，T e r v a h a f l i a l aEI s o n i e m eH E f f i c a c yo fs e q u e n t i a lu s eo fs u p e p a r a m a g n e t i ci r o no x i d ea n d g a d o l i n i u mi nf i v e rM Ri m a g i n g J A c t aR a d i o i o g i c a，2 0 0 2，4 3(2)：18 0 -18 5【1 6】B r i g g e r,D u b e m e tC，C o u w e u rP N a n o p a r t i c l e si nc a n c e rt h e r a p ya n dd i a g n o s i s J A d vD r u gD e lR e v,2 0 0 2 5 4(5)：6 3l 6 51-2 7 6 磁性纳米材料在生物医学领域的应用磁性纳米材料在生物医学领域的应用作者：黄思佳，徐晓宇，杨旭作者单位：华中师范大学生命科学学院 环境科学实验室,武汉 430079 本文读者也读过(4条)本文读者也读过(4条)1.陈庆梅.宗小林.Chen Qingmei.Zong Xiaolin 磁性纳米材料及其在癌症诊疗中的应用期刊论文-微纳电子技术2009,46(6)2.陈功.殷珺.Gong Chen.Jun Yin 磁性纳米材料在生物医学领域的应用期刊论文-中国医学装备2006,3(8)3.程敬泉.高政.周晓霞.张兆志.CHENG Jing-quan.GAO Zheng.ZHOU Xiao-xia.ZHANG Zhao-zhi 磁性纳米材料的制备及应用新进展期刊论文-衡水学院学报2007,9(1)4.刘毅敏.赵先英.杨旭.王祥智.赵华文.LIU Yimin.ZHAO Xianying.YANG Xu.WANG Xiangzhi.ZHAO Huawen 基于磁性纳米材料的肿瘤治疗研究期刊论文-材料导报2007,21(z2)本文链接：http:/