创伤性凝血病治疗信心之选.pptx

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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Slide No.,#,Footer ,诺其,创伤性凝血病治疗的信心之选,内容概述,创伤性凝血病的危害与病因,创伤性凝血病的诊断与治疗,重组活化凝血因子,（,rFVIIa,，,诺其,）,简介,结语,内容概述,创伤性凝血病的危害与病因,创伤性凝血病的诊断与治疗,重组活化凝血因子,（,rFVIIa,，,诺其,）,简介,结语,9.11,创伤严重危害全人类健康,2002年，全球,5,000,000,人死于创伤，占总死亡人数的,1/10,，其中,1,192,000,人死于道路交通事故（MVA），与死于肺癌等呼吸道肿瘤的患者数相当,1,2009年，死于MVA的人数已达,1,270,000,人，预计2030年这个数字是,2,400,000,人,2,2020年，预计将有,8,400,000,人死于创伤,3,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,哮喘,糖尿病,肺癌,乳癌,MVA坠落,自杀,暴力,战争,溺水,中毒,死亡人数,(,百万,),WHO.World Health Report 2003,WHO,道路安全全球现状报告,2010,Murray CJL,Lopez AD.Lancet 1997;349:1498-504,创伤主要发生于1540岁人群,N=453,806,US data from 1997-2002,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,6,000,7,000,0,10,20,30,40,50,60,70,80,MVA,Violence,Fall,患者数（人）,90,患者年龄（岁）,因创伤死亡者多为年轻男性,N=27,052US data from 1997-2002,0,100,200,300,400,500,600,700,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,Total deaths,Men,Women,患者数（人）,患者年龄（岁）,很多时候，创伤是一场灾难,难治性出血是创伤患者院内早期死亡的主要原因,(51%),院前死亡的第二位原因,n=289,Sauaia A,Moore FA,Moore EE,Moser KS,Brennan R,Read RA,Pons PT:Epidemiology of trauma deaths:a reassessment.,J Trauma,199538,:185193,Macleod JBA.Early coagulopathy predicts mortality in trauma.J Truma,2003,55(1):39-44.,创伤性凝血病,（Coagulopathy of Trauma）,陈德昌,.,创伤性凝血病的发病机制和救治原则,.,中华创伤杂志,2009:771-773,创伤性凝血病是在严重创伤或大手术打击下，机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床病症，其发病机制呈多源性。,急性创伤性凝血病是指由于大出血及组织损伤后激活凝血及纤溶、抗凝途径，在创伤早期出现的凝血功能紊乱。,1/41/3的创伤患者入院时存在急性创伤性凝血病,高,Brohi,et al.Acute coagulopathy of trauma:mechanism,identification and effect.Current Opinion in Critical Care 2007,13:680685.,合并创伤性凝血病患者死亡率高,M.Maegele.Frequency,risk stratification and therapeutic management of acute post-traumatic coagulopathy.Journal compilation2009 International Society of Blood Transfusion,Vox Sanguinis(2009)97,3949,n=8724,ATC=34.2%,创伤性凝血病的病因,原发伤,低体温,酸中毒,大量失血和血液稀释,陈德昌,.,创伤性凝血病的发病机制和救治原则,.,中华创伤杂志,2009:771-773,Jeffry L.Kashuk,et al.Postinjury coagulopathy management.Ann Surg 2010;251:604614,创伤性凝血病的发生率与创伤严重程度呈正相关,Karim Brohi.J Trauma.2003;54:1127-30,低体温导致凝血因子活性下降,reprinted form Spiess B et al.eds.Perioperative Transfusion Medicine Beltimore,MD;,Lippicott Williams 1997,with permission of Lippicott Williams&Wilkins.,低体温时PTT和PT均明显延长,HT,组在,90min,时出现,PTT,延长,(P=0.02),，持续至,120min(P=0.0046),HT,组在,90min,时出现,PT,延长,(P=0.003),，持续至,210min,(P=0.012),Kevin R Krause.Hypothermia-induced coagulopathy during hemorrhagic shock/Discussion.,The American Surgeon;,Apr 2000;66,4;348-354,酸中毒导致凝血因子活性下降,酸中毒与休克、PT和死亡率,损伤严重程度与休克的关系。,A.,根据,ISS,和,BD,分组后，患者的平均,PT,比率，*表示与,ISS16,，,BD0,比较，,P0.001,。,B.,根据,ISS,和,BD,分组后，患者的死亡率，*表示与,ISS16,，,BD0,比较，,P55,岁、,GCS,评分,8,分、输,RBC20U,及创伤严重评分,24,分,Am Heart J.2006 Dec;152(6):1028-34,女性,CABG,术后接受输血患者的感染率明显高于未输血者,(14.6%vs 4.9%),，而输血者死亡危险指数是未输血者的,5.6,倍,肿瘤防治杂志,2005,12(16):1259 1260,围手术期输血对乳腺癌术后复发转移具有显著影响，医生应该通过提高手术技术和围手术期处理水平而减少出血和避免输血,中国实用外科杂志,2006;26(6):428-429,多元逐步回归分析研究发现术中输血是决定肝癌切除术后并发症发生的独立危险因素,相比积极输血组，限制输血组死亡率及并发症发生率显著减少,N Eng J Med 1999;340:409-17.限制输血组,=,418,积极输血组,=420,*,P0.05,限制液体复苏组凝血指标和死亡率均优于积极液体复苏组,汪新良,等,.,限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较,.,中国急救医学,2005,12(25):878-880.,院前补液量（,p0.01,）,限制液体复苏组,232215mL,积极液体复苏组,830542mL,术前补液量（,p0.01,）,限制液体复苏组,328309mL,积极液体复苏组,19051340mL,p0.01,p0.01,p0.05,限制液体复苏组血小板计数和血红蛋白优于积极液体复苏组,汪新良,等,.,限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较中国急救医学,2005,12(25):878-880.,院前补液量（,p0.01,）,限制液体复苏组,232215mL,积极液体复苏组,830542mL,术前补液量（,p0.01,）,限制液体复苏组,328309mL,积极液体复苏组,19051340mL,p0.05,止血药物,促进血管收缩：止血敏、安络血、卡洛磺钠、垂体后叶素,促进凝血因子活性：,Vit K,、血凝酶、去氨加压素,凝血因子：凝血酶、纤维蛋白原、,Ca,2+,、,rFVIIa,、,FVIII,、,FIX,、,FXIII,促进血小板聚集：酚磺乙胺,抗纤溶：氨甲苯,酸、,-,氨基乙酸、,氨甲环酸,、氨基己酸、抑肽酶,局部止血剂大多数药物治疗指南无推荐！,内容概述,创伤性凝血病的危害与病因,创伤性凝血病的诊断与治疗,重组活化凝血因子,（,rFVIIa,，,诺其,）,简介,结语,诺其,的最初,伴有抑制物的血友病,诺其,最初的应用领域,用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血,凝血因子,或,的抑制物,5 BU,的先天性血友病患者,预计对注射凝血因子,或凝血因子,，具有高记忆应答的先天性血友病患者,获得性血友病患者,先天性,F,缺乏症患者,具有,GP b-a,和,/,或,HLA,抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的,血小板无力症,患者,诺其,的现在,危急出血处理,Elad Aharon,诺其目前已广泛应用于 多种原因所致的危急出血,科室,心脏外科,脊柱外科矫形外科,神经外科,创伤科,肝胆外科,神经内科,妇产科,消化科,血液科,重症医学科急诊科,疾病,术后出血,创伤,/,创伤性颅脑损伤,肝移植,/,肝切除,终末期肝病、应激性溃疡,颅内出血,产后出血,消化道出血,血小板抵抗性血小板缺乏,登革热出血,药物诱发的出血,rFVIIa,用于危急出血治疗指南产后出血,产后出血临床处理指南,美国妇产科医师协会,Obstetrics and Gynaecology 2006;108:1039-1047.,rFVIIa,辅助治疗大出血推荐指南,欧洲,Critical Care 2006;10(4)R120.,rFa,用于产后大出血治疗指南,澳大利亚和新西兰,Austrilian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2008;48:12-16.,rFa,用于产后大出血治疗现行方案,法国,AFSSAPS.Protocol of Temporary Use(Protocoles thrapeutiques temporaires,PTT):rFVIIa(NovoSeven)in postpartum haemorrhage 2008.,rFa,治疗产后大出血建议指南,英国,Obstetrics and Gynecology International 2009.,产后出血和胎盘滞留的处理指南,WHO,诺其,用于产后大出血治疗指南,芬兰赫尔辛基大学医学院,rFVIIa,用于危急出血治疗指南心脏手术出血,心胸外科手术,rFVIIa,应用指南,美国南卡罗莱纳州医科大学,MUSC Guidelines for the Off-label Use of Factor VIIa(rFVIIa)in Cardiothoracic(CT)Surgery Patients 2006.,rFVIIa,辅助治疗大出血推荐指南,欧洲,Critical Care 2006;10(4):R120.,rFVIIa,在体外转流心脏手术中的角色,加拿大共识会议学报,CAN J ANESTH 2007;54:7.,血液保护临床应用指南更新（,2011,年）,美国胸外科医师协会及心血管麻醉科医师协会,Ann Thorac Surg 2011;91:944-82.,rFVIIa,用于危急出血治疗指南药物诱发的出血,维生素,K,拮抗剂管理临床指南,美国胸科医师协会,Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.rFVIIa,辅助治疗大出血推荐指南欧洲,*Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding a European perspective.,2000,年，美国和以色列军方率先将诺其,用于创伤出血救治,rFVIIa,用于危急出血治疗指南创伤,rFa,用于难治性出血治疗指南,以色列多学科工作组,Journal of Thrombosis and Haemostasis,2005;3:640-7.,大量输血指南,澳大利亚利物浦医院,MINERVA ANESTESIOLOGICA.2005;71:281-9.,rFVIIa,辅助治疗大出血推荐指南,欧洲,Critical Care 2006;10(4):R120.,严重创伤后出血处理指南,欧洲,Critical Care 2007,11:R17.,严重创伤后出血处理指南,欧洲（,2010,，更新版）,Critical Care 2010,14:R52.,Slide No.,56,Footer ,rFVIIa,用于难治性出血治疗指南以色列多学科工作组,使用指征及时机,任何具有抢救价值的、对外科止血及输血无反应的难治性出血患者，,传统治疗止血失败后，尽早注射,rFa,推荐用法,首剂,100140,g/kg,，如果仍存在大出血且持续超过,1520,分钟考虑再次应用,100 g/kg,的额外剂量,如果注射总剂量超过,200 g/kg,后效果仍不理想，重新评价,rFa,给药前提，且在应用第三次剂量前必须予以纠正,Journal of Thrombosis and Haemostasis 3:640-7.,大量输血指南澳大利亚利物浦医院,MINERVA ANESTESIOLOGICA,2005;71:281-9.,严重创伤出血处理指南欧洲（,2007,）,Recommendation 24,We suggest that the use of recombinant activated coagulation factor VII(rFVIIa)be considered if major bleeding in,blunt trauma,persists despite standard attempts to control bleeding and best-practice use of blood components.We suggest,an initial dose of 200 g/kg followed by two doses of 100 g/kg,administered,at 1 and 3 hours following the first dose,(grade 2C).,Slide No.,59,Footer ,严重创伤出血处理指南欧洲（,2010,，更新版）,rFVIIa,控制严重创伤患者出血的一项多中心、平行、随机、安慰剂对照、双盲临床研究,277/301,名患者，,32,个中心，,8,个国家,KD Boffard,B.Riou,B.Warren et al.J.Trauma.2005;59:8-18,首次给药后,48,小时,RBC,需要量，,rFVIIa,组明显低于安慰剂组,KD Boffard,B.Riou,B.Warren et al.J.Trauma.2005;59:8-18,首次给药后,48,小时需要大量输血的患者比例，,rFVIIa,组明显低于安慰剂组,KD Boffard,B.Riou,B.Warren et al.J.Trauma.2005;59:8-18,在钝伤组患者中，,rF,a,组,RBC,需要量减少,2.6U,，,p=0.02,；,在锐伤组是,1.0U,。,56%,rFVIIa,组,ARDS,发生率更低两组不良事件发生率相似,钝器伤,锐器伤,安慰剂组,rFa,组,安慰剂组,rFa,组,(n=74),(n=69),(n=64),(n=70),血栓栓塞性不良事件,患者数,3(4%),2(3%),3(5%),4(6%),事件数,3,2,3,4,给药后,30,天内严重并发症,ARDS,患者数,12(16%),3(4%),p=0.03,5(8%),4(6%),p=0.74,MOF,患者数,9(12%),5(7%),p=0.41,7(11%),2(3%),p=0.09,KD Boffard,B.Riou,B.Warren et al.J.Trauma.2005;59:8-18,钝伤患者急诊开颅术前应用,rFVIIa,纠正凝血病,rFVIIa provides a cost-efficient option to effectively correct coagulopathy in patients with traumatic brain injury undergoing emergent craniotomy.In addition,the use of rFVIIa is associated with decreased transfusion of PRBC and plasma and decreased transfusion-related hospital costs in this population.,重组活化凝血因子,对于有效纠正创伤性脑损伤行急诊开颅手术患者的凝血病是一个具有成本效益优势的选择。而且，可以减少此类患者的浓缩红细胞和血浆的输注量，减少输血相关的医疗费用。,Carlos V.,et al.,Recombinant Factor VIIa for the Correction of Coagulopathy,Before,Emergent Craniotomy in Blunt Trauma Patients,.,The Journal of,Trauma,Injury,Infection,and Critical Care,2010(,68,):348-352.,rFVII,a,缩短严重创伤性脑损伤 合并凝血病患者手术干预时间,Deborah M,et al.Recombinant factor VIIa:Decreasing time to intervention in coagulopathic patients with severe traumatic brain injury.J Trauma 2008;64:620-628.,诺其,在法国已进入医保目录,Official reimbursement guaranteed for indications outside MA,法国卫生部关于诺其,的结论如下：,类（可以报销）：诺其的所有获得批准的适应证,类（可以报销）：产后出血、心脏外科、胃部手术,类（不能报销）：诺其没有临床适应指征归在此类,类（可以报销）：,创伤,、胸腹部和整形外科大手术、辅助循环、人造心脏及腹膜后血肿、获得性,Willebrand,病和伴有,3,型,Willebrand,因子抑制物的,Willebrand,病、不伴有抑制物的血友病,A,和,B,等,对传统凝血模式的质疑：,F,及,HMWK,缺乏的患者,aPTT,延长，,但临床无出血倾向,F,缺乏，尽管其内源性凝血途径,完好，但临床有明显的出血倾向,凝血过程的经典瀑布学说,Drugs.2000(60)1:203-237,以细胞为基础的凝血新模型,始动期 扩增期 播散期,Hoffman M et al.Thromb Haemost 2001;85:958-65,以细胞为基础的凝血模型始动期,(Initiation),血管壁损伤，,TF,暴露，与,Fa,结合形成,TF/Fa,复合物，启动凝血过程,在,TF,呈递细胞表面，,TF/F,a,复合物激活,F,和,FX,FXa,在细胞表面与,FVa,结合形成,FXa/FVa,复合物,Hoffman M et al.Thromb Haemost 2001;85:958-65,以细胞为基础的凝血模型放大期,(,Amplification),FXa/FVa,复合物激活少量凝血酶原转化为凝血酶,少量凝血酶激活,FV,、,F,、,F,和血小板，,F,a使,F,转化为,Fa,活化的血小板与,FVa,、,Fa,及,Fa,结合,1.Hoffman M et al.Thromb Haemost 2001;85:958-65,2.Monroe DM,Hoffman M.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(1):41482.,以细胞为基础的凝血模型播散期,(,Thrombin Burst,),F,a/F,a,复合物在活化血小板表面激活,FX,FXa,与,FVa,结合，促进大量凝血酶原转化为凝血酶，产生,“,凝血酶爆发,”,1.Hoffman M et al.Thromb Haemost 2001;85:958-65,2.Monroe DM,Hoffman M.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(1):41482.,“,凝血酶爆发”的重要作用,使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成纤维蛋白凝块,激活,纤维蛋白稳定因子,FXIII,，稳定纤维蛋白凝块,激活凝血酶活化的纤溶抑制物,(TAFI),，阻止纤维蛋白凝块早期溶解,激活更多的血小板和凝血因子，加速血小板的聚集和黏连，加强凝血过程,凝血酶产生的速度及数量决定了纤维蛋白凝块的强度！,诺其,的晶体结构,rFVIIa,（诺其,）,hFVIIa,氨基酸组成,相同,氨基酸序列,相同,羧化作用,相同,肽图,相同,生物活性,相同,碳水化合物,相似,生理和药理状态的,rF,VII,a,生理状态下,在肝脏合成，是,Vit K,依赖性糖蛋白，凝血途径启动酶,F,正常血浆浓度为,10.00 nmol/L,，,F:Fa=100:1,TF,F/Fa,（仅与,15%TF,结合）,F,转化为,Fa,后，凝血活性增强约100倍,药理剂量下,F,+F,a,总血浆浓度升高,100400,倍,F,:F,a=1:1,，,F,a,的血浆浓度,可达,251000 nM,与,100%TF,结合,在活化血小板表面直接激活,FX,王鸿利,.,基因重组活化凝血因子,VII,（,rFVIIa,）制品的临床应用,.,血栓与止血学,2004;2(10):90,诺其,的作用机制,1.,组织因子依赖途径,诺其,与血管损伤局部表达的组织因子结合形成,TF/Fa,复合物，,启动,并,放大,正常的凝血过程,2.,非组织因子依赖途径,药理剂量的诺其,在血管损伤局部表达的活化血小板表面,直接