光纤传感器在生物医学中的应用进展.pdf

第17 卷第 4 期2006 年12 月中 国 计 量 学 院 学 报Journal of China Jiliang U niversityVol.17 No.4Dec.2006 【文章编号】1004-1540(2006)04-0257-04【收稿日期】2006-09-03【作者简介】P.Rolfe,男,英国牛津生物医药公司,教授.主要研究方向为生物医学仪器.光纤传感器在生物医学中的应用进展P.Rolfe1,2,3(1.英国牛津生物医药公司;2.哈尔滨工业大学,中国 哈尔滨 150001;3.早稻田大学,日本 东京 1-24-1)【摘 要】光纤在医学和生物学中得到了广泛的应用,从光管道和压力传感器到复杂的化学传感器都与光纤有关.相干光纤束可用于内窥镜成像,而单光纤可用于近红外分层成像和光学相干分层成像.采用光纤还能方便地将光辐射传输到组织内,以激活靶标化学治疗药物.利用平面光纤光导将光波传输到测定部位的化学传感技术可以进行光度和荧光分析.光纤化学传感器还具有表面分子识别位点或化学反应部位,可用于特定分子的检测.这些化学传感器基于表面等离子体共振、干涉、光谱测量或荧光测量等原理.酶的生物识别或抗原抗体结合使光纤传感器可以获得高的特异性.近年来,测定的靶标分子的范围已从简单的气体分子和离子发展到了 DNA 等大分子.【关键词】光纤传感;生物医学;检测【中图分类号】TB98 【文献标识码】AAdvances in fibre optic sensing in medicine and biologyP.Rolfe1,2,3(1.Oxford BioHorizongs Ltd.,UK;2.Harbin Institute of T echnology,Harbin 350001,China;3.Waseda University,Tokyo 1-24-1,Japan)Abstract:Medical and biological applications of optical fibres span a wide range from lightpipes and pressure ordisplacement sensors through to complex chemical sensors.Coherent fibre bundles are needed for endoscopicimaging whilst single fibres may be used in both near infra-red tomography and optical coherence tomography.Delivery of light to tissues,for example to activate targeted chemo-therapeutic agents,is also achievedconveniently with fibres.Chemical sensing can simply be achieved by transporting light to and from ameasurement site with a plain fibre light guide for spectrophotometric or fluorimetry analysis.A further familyof fibre optic chemical sensors has either surface atached molecular recognition sites or a reaction chamber forachieving specific molecular detection.T hese chemical sensors may be based on the principles of surfaceplasmon resonance,interferometry,spectriphotometry or fluorimetry.Biological recognition with enzymes orantigen-antibody binding are used to achieve high specificity.The range of potential target molecules hasincreased rapidly over recent years from simple gases and ions through to large molecules such as DNA.Key words:fibre optic sensing;medicine and biology;detection 光纤主要应用于通讯领域,以提供低电子噪声、高带宽、低损耗的通道.而由聚合物、玻璃或其他特殊材料制成的光纤已经在生物医学传感中应用了半个世纪 1,2.早期光纤主要用于远距离观测,但最近其应用范围不断拓宽,从简单的光管道到复杂的物理和化学传感器,从用于呼吸道、食道、尿道和无损手术操作的内窥镜成像,到临床和医学研究中进行血压或分子的物理和化学参数测量传感器.近年来,测定的靶标分子已从简单的气体和离子发展到作为细胞功能或恶性疾病生物标记的大分子.光纤及其相关技术的发展极大的拓展了这些生物传感器的应用能力.1 成 像光纤已广泛用于多种成像模式.其中在医学上最早的应用是利用内窥镜进行身体内部结构的观察.Lamm 曾尝试利用一束未包层的玻璃光纤束来传输图像.Abraham van H eel 1954 年发明的/包层0技术,使光纤成像取得了重大的突破.以该技术为基础的光纤芯层和包层的折射系数不同,成像效果优于早期的以玻璃-空气内反射为基础的光纤成像技术 3.目前,弹性内窥镜是进行呼吸道、消化道和尿道恶性病变和炎症诊断的重要手段.也是进行微创手术操作的重要部分 4.利用激发辐射(EM)可以对组织和器官进行成像,而光纤是一种简便的技术方法.通过光纤可以将辐射传输到成像部位,并从成像部位采集辐射.紫外光和近红外辐射在生物组织中的传输比较复杂,具有多元散射效应和光程非线性现象.大量测量过程中需要采用合适的模型进行图像重构.其中最有意义的是对新生胎儿头部和胸部的成像 5.对于头部成像,将一束光纤放在成像部位周围,每一根光纤的位置固定,通过光纤传送和接收不同波长的脉冲 EM 辐射,采用时间流逝测量其强度,即可获得图像扫描.显微成像是生物成像中一个非常重要的部分.随着 ST M,AFM 等新型扫描探针技术的出现,显微成像正得到快速的发展.光纤已在多种新型显微成像模式中得到了应用,如近场扫描光学纤维成像(NSOM),通过采用金属覆膜锥形光纤产生的狭缝突破了光学纤维成像分辨率的常规理论极限(d K/2sinH),该狭缝只有50 nm.激光辐射输入到光纤,对样品进行扫描观察.采用合适的检测器,如光电倍增管或雪崩光电二极管可以获得透射或反射干涉光谱.光学相干断层成像(OCT)作为在体显微成像也十分重要.2 物理传感对压力、力、位移和液体流量等变量的测定在生物医学应用中十分重要.在临床诊断和护理中,需要对多个重要的生理系统中的这些物理变量进行测定,包括心血管系统、呼吸系统、消化道肠道系统、泌尿系统和中枢神经系统.压力的测量也许是最常见的测量参数,特别是在重症监护室对病人动脉血压的连续监测.光纤传感器可以用于生物医学中压力、力的测量.图 1 为一个以 Fabry-Perpot 腔干涉仪为基础的传感器.入射光束在进入光纤腔体之前通过一介质部分反射回来,光纤腔体的前端有一柔性隔膜,其偏转性与外部压力 P 有一定的关系.隔膜内表面将光束反射到外部仪器上,通过测量光程长 29x的不同进行压力测量.测量时最好是与低相干测量同时进行.图 1 基于微 Fabry-Perot 腔的光纤压力传感器用 EM 辐射和激光多普勒流量计可以测量血液流量,该流量计很大程度上依赖于玻璃或聚合物光纤的应用 6.以 HeNe 激光或固体激光二极管为光源,采用合适的光纤装置将光传输到组织内.光纤的直径从 50 Lm 到2000 Lm,可用于侵入式 7和无损检测 8.3 化学传感特定生物分子的检测在医学基础研究和临床护理中具有重要意义.对气体和离子等的识别比较简单,然而对蛋白质等生物大分子的识别则比258中 国 计 量 学 院 学 报第 17 卷较复杂并具有挑战性.光纤传感器已用于血氧的无损监测.最早的方法是光纤测氧导管.根据 HbO2和 HHb 的吸收光谱,可以测量出他们的相对比例.可由下式计算出血氧饱和度:SO2=HbO2/(HHb+HbO2)100%(1)Enson 等 9所述的无损测氧仪由一支包含有玻璃光纤束的胸腔导管组成.该测氧仪最初用于成人动脉、静脉或胸腔内血氧饱和度的测定.后来 Oximetrics 公司将其开发为由聚亚胺酯导管包被的聚合物光纤,并用于新生胎儿血氧饱和度的测定 10.也可采用荧光淬灭传感器来测量血氧含量 11.将荧光染料,如二萘嵌苯二丁酯吸附在憎水透气膜覆盖的有机珠上,以蓝光(468 nm)激发染料,发射光波长 514 nm(绿光),氧分压(PO2)根据Stern-Volmer 关系式计算.PO2=const(Ibl/Igr)-1m(2)Peterson 等开发 了一种光 吸收 pH 传感器 12.将苯酚红等敏感型染料结合在一种羟基()OH)离子透过膜上,通过光纤测量因 pH 值变化引起的染料吸光度的变化.该传感器可用于新生胎儿大脑监测的光纤 pH 计上,并有可能将其整合成一种螺杆状针形新生胎儿大脑 ECG电极 13.由于光纤可以做很小,因此可以在一支导管内放入多个传感器 14.早期开发的导管系统包含三种荧光传感器,用于 PO2,PCO2,和 pH 的测定.这些重要参数的连续监测对重症监护下的成人和儿童都十分重要 15.正如在讨论成像时所提到的,为了重构图像,需利用光纤对完整的组织和器官进行检测.辐射与细胞或组织间的任何作用都可以作为重构解剖图的基础.一般是采用吸收光谱或散射光谱.如果采用时间流逝测量,可采用 fs 到 ps 的脉冲激光,测量结果也可以用作成像.利用光谱测量还可以进行在体化学分析,因为生物组织对 EM 光谱的吸收在近红外谱区比可见光和紫外光谱区要低得多,因此研究主要集中在近红外光谱(NIRS)区 16.早期的近红外光谱仪利用光纤将特征波长的光传送到组织中,用另一支光纤束收集背散射光或透射光.由于从组织内部收集到的光强弱,需要采用光电倍增管或雪崩光电二极管作为检测器.后来有人采用激光二极管作为光源,选择 4 至 8 个特征波长,根据 HHb 和 HbO2的特征吸收可以测定组织的氧饱和度.定量分析的依据是 Lamber-t Beer 定律,但其前提是辐射在组织中没有散射.然而在实际应用中,生物组织对辐射的多元散射使得入射光与接收光之间的实际距离大大高于其几何距离.考虑到光程因子,可利用时间流逝技术或光强调制技术进行测量.虽然玻璃光纤相对易碎,但由于聚合物光纤在近红外光谱区透明度不够,因此在体近红外光谱仍主要采用玻璃光纤.图 2 利用渐消波相互作用原理进行生物组织化学传感在组织中使用光纤技术的一个主要问题是水的强吸收,这限制了该方法对更多化学成分的分析.利用光谱分析技术无损检测血糖是目前最感兴趣的研究领域 17.常常采用光纤传输辐射.为了保证有足够的透射,必须采用包层光纤.有人研究通过采集指端的透射光谱或其他部位的漫反射谱进行血糖的测量,如果这些研究最终获得成功,光纤的作用可能就很小了,因为光源和检测器可以直接附着在皮肤表面.光纤包层技术的发明对光纤的发展具有重要意义,因为该技术能控制整个光纤内的反射.对包层和未包层光纤表面研究的重点是渐消波.渐消波能穿透到样品内.为了传输中红外至10 Lm波段的辐射,需要采用特殊的卤化银光纤.利用FT-IR获得的光谱信息有望用于正常组织和癌组织的鉴别 18.消散波是光纤生物传感器的基础 19.将光纤上部分包层去掉可作为检测窗口.将识别分子固定在条带部分,然后与靶标分子结合,从而影响光波沿着光纤的传播,据此可以进行分子检测(图 2).细胞和组织生物学研究使通过生物工程组织259第 4 期P Rolfe:光纤传感器在生物医学中的应用进展进行损伤或疾病组织的修复成为现实 20.光学气体、pH 值和糖传感器可用于细胞和组织生物反应器中反应过程的检测,以优化反应过程 21.DNA 具有重要的生物学意义,基因的识别,氨基酸序列的识别是 DNA 研究的重点.DNA 微阵列技术可以识别特殊的 DNA 序列.微阵列检测是以荧光检测为基础,当单链 DNA 与底物相结合时发出荧光,从而识别样品中的互补序列.Walt 研究小组发明的新型光纤DNA 微阵列检测仪采用将 3 Lm 的微珠放入末端有上千束光线的刻槽内.微珠内有互补序列的核苷酸探针,当他们杂交时就发出特殊的荧光 22.4 结 语目前可以通过特殊的光纤技术获得重要的新型生物医学传感器.所用设备包括布拉格光栅、微锥光纤、含有分子受体表面的光纤、干涉光纤束、卤化银光纤、纳米光纤、光源/探测器阵列复合光纤以及大量设备控制传感器.偏振测量、荧光测量、光谱测量、拉曼和干涉测量技术,与 FEM、多变量建模、图像重构等数学技术相结合,可用于测量数种重要的临床和生物学参数.【参 考 文 献】1 LAMM H.Biegsame optische ger te J.Eeitschrift fur In-strumentenkunde,1930,50:579-581.2 PET ERSON J I,VUREK G G.Fiber-optic sensors for bio-medical applications J.Science,1984,13:224(4645):123-127.3 M ODLIN I M,POLLARD R,DYER J P.Minimally inva-sive surgery:only as good as the picture J.Ann R CollSurg Eng,2004,86:40-41.4 DRU RY N E,POLLARD R,LYE K D.From the lumento the laparoscope J.Arch Surg,2004,139:1110-1126.5 ROLFE P.In vivo near infra-red spectrophotometry J.Annual Reviews in Biomedical Engineering,2000,2:315-354.6 OBERG P A,NILSSON G E,TENLAND T,et al.Use ofa new laser Doppler flowmeter for measurement of capillaryblood flow in skeletal muscle after bullet wounding J.Ac-ta Chir Scand Suppl,1979,489:145-150.7 KAJIYA F,HOKI N,T OMONAGA G,et al.A laser-Doppler-velocimeter using an optical fiber and its applica-tion to local velocity measurement in the coronary artery J.Experientia,1981,37:1171-73.8 BOGGETT D,BLOND J,ROL FE P.Laser Doppler meas-urements of blood flow in skin tissue J.J Biomed Eng,1985,7:225-232.9 ENSON W,BROSCOE W A,POLANYI M L,et al.Invivo studies with an intravascular and intracardiac reflectionoximeter J.J Appl Physiol,1962,17:552-558.10 WILKINSON A R,PHIBBS R H,GREGORY G A.1978Continuous measurement of oxygen saturation in sick new-born infants J.J Pediatr,93:1016-1019.11 PETERSON J I,FIT ZGERALD R V,BUCKHOLD D 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