2016年肝癌临床研究进展.doc

2016年肝癌临床研究进展 回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD评分（MELD(i)）基础上进一步计算，计算公式是：MELD-Na = MELD(i) + 1.32(137-Na)0.033MELD(i)(137-Na)。如果血清钠低于125 mmol/L，则被设定为125；如果高于137则被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中，研究者发现，部分伴有门脉癌栓的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例接受了肝切除手术，4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（2.41年 vs 1.38年，P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否则还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素（150 mg）洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为5.9%和6.0%，次要终点方面，包括无进展生存期（6.2月 vs 2.8月，P=0.11）和总体生存期（19.6月 vs 20.8月，P=0.64）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研究一共募集了307例患者，按照1:1的比例随机接受索拉非尼+介入或安慰剂+介入治疗。主要终点方面，两组患者的中位肿瘤进展时间无统计学差异（169 vs 166天，P=0.072）。次要终点方面：肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间无差异（P=0.076），两组间总体生存时间亦无差异（HR=0.898，P=0.295）。在近年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的TACE 2研究进一步证实了这个结论。一项来自国内，将碳酸氢钠（小苏打）用于肝癌介入治疗，并取得神奇的疗效的研究论文被国内媒体大为渲染。尽管这项研究的两个部分（回顾性分析和随机对照研究）均提示碳酸氢钠可以神奇地提高介入的疗效，但因病例量较小、疗效评价非盲性、分析上存在缺陷等原因，还需要理性观望后续研究及其他中心的验证。晚期肝癌的索拉菲尼治疗目前索拉菲尼是晚期肝癌的标准治疗手段。新开发的药物只能从3处找机会：（1）成为索拉菲尼耐药后的二线治疗，（2）与索拉菲尼的联合用药，以进一步提高后者的疗效，（3）跟索拉菲尼争夺一线治疗地位。在索拉菲尼上市后近十年内，没有一个药物能够经受严格的临床试验检验，获得突破。二线治疗方面。今年终于有瑞戈非尼（regorafenib）接受住了考验，在晚期肝癌的二线治疗研究（RESORCE研究）中获得了阳性结果，而瑞戈非尼跟索拉菲尼一样，同样来自于拜耳公司。21个国家的152个中心参与了这项研究，包括中国大陆的多家单位。入组的患者均接受过索拉菲尼治疗，但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者，按照2：1的比例接受瑞戈非尼160 mg/d每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周，停药1周。主要研究终点方面，瑞戈非尼显著改善患者OS（10.6月 vs 7.8月，HR=0.63，P阿西替尼（axitinib）是一个强效的抗肿瘤血管生成药物，在一项随机对照的2期临床研究中显示出一定的治疗作用。在这项研究募集了202例曾接受过抗肿瘤血管生成治疗的患者，尽管axitinib没有延缓患者生存（HR=0.907，P=0.287），但却显著延长了患者的PFS、肿瘤进展时间及提高了临床有效率。在瑞戈非尼即将上市的今天，axitinib的地位显得很尴尬。精氨酸降解酶作为二线治疗则未获得阳性结果。在一项多中心的3期临床研究中，将精氨酸降解酶作为索拉菲尼的二线治疗。研究一共募集了635例患者，按照2：1的比例接受ADI-peg 20或安慰剂治疗，研究结果显示，OS无差异（7.8 vs 7.4月，P=0.884），PFS亦无差异（2.6 vs 2.6月，P=0.075）。免疫检查点抑制剂作为二线治疗显示出一定的前景。CheckMate-040是一项1-2期的临床研究，评估PD-1抑制剂nvolumab（商品名Opdivo）作为二线治疗的初步疗效。这项研究包括两个部分，分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。在疗效方面：在剂量爬坡研究中，疾病控制率65%左右，相比较索拉菲尼大约是40%；8/46（17%）的患者肿瘤体积下降超过30%；17/46（37%）的患者肿瘤体积有下降。7/46（15%）患者获得了疾病缓解。在扩展研究中，45/204（22%）的患者肿瘤负荷下降超过30%；35/214（16%）的患者可以达到客观缓解。两项研究均发现肿瘤组织PD-L1的表达与治疗反应无相关性。尽管GPC3特异性地表达在肝癌细胞表面，而临床前研究显示，使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反应。但将GPC3抗体作为晚期肝癌的二线治疗，却疗效不佳。Codrituzumab是一个抗GPC3单克隆抗体。在一项募集了185例晚期肝癌患者的2期临床试验中，与对照组相比，codrituzumab既没有延长PFS（2.6 vs 1.5月，HR=0.87），也没有延长OS（8.7 vs 10月，HR=0.82）。Dovitinib未能成功争夺到一线治疗地位。尽管有多项基础研究显示，FGF通路的激活可能是诱导肝癌逃避抗血管生成治疗的一个关键机制。而dovitinib不仅覆盖了索拉菲尼的主要靶点，还覆盖了FGF受体。在一项随机对照的2期临床试验中，dovitinib与索拉菲尼进行了头对头的比较。研究募集了165例患者，在首要终点方面，两组患者OS相似（8.0月 vs 8.4月，HR=1.27，95%CI：0.90-1.79）；次要终点方面，肿瘤进展时间也相似（4.1月 vs 4.1月，HR=1.42，95%CI：0.98-2.08）。尽管dovitinib的治疗耐受性还可以，但是疗效并不优于索拉菲尼，于是就没有进一步研究的必要了。有望跟索拉菲尼争夺一线治疗地位的可能还得靠免疫检查点抑制剂。联合用药方面，一项多中心的随机对照的2期临床研究显示，索拉菲尼基础上加用顺铂的肝动脉灌注化疗，可以进一步提高疗效。研究共募集了108例患者，联合用药可以延长OS和TTP，提高缓解率。阿霉素全身化疗则不能给索拉菲尼增效。CALGB 80802 (Alliance)是一项多中心的3期临床研究，在募集到346例患者进行了中期分析时，被提前终止。该研究中，索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好，包括OS（9.3月 vs 10.5月）和PFS（3.6月 vs 3.2月）均没有显著改善。在一项多中心的随机对照的2期临床试验中，索拉菲尼基础上加用mTOR抑制剂（依维莫司）亦未能提高索拉菲尼的疗效。术后辅助治疗尽管肝癌根治性治疗术后的复发率超过50%，但缺少一种公认有效的辅助治疗。今年的尝试也不乐观。日本学者开展了一项单中心的随机对照研究，评估一种Cox-2抑制剂（美洛昔康，meloxicam）是否可以预防肝癌复发。尽管在3年间募集了232例患者，但结果却是阴性的，美洛昔康既不能延长生存，也不能减少复发。肝癌肝移植术后抗肿瘤复发治疗处于困境。mTOR抑制剂西罗莫司（雷帕霉素）兼具抗排异和抗肿瘤作用，也广泛用于肝移植术后抗排异治疗。在一项3期临床研究中，西罗莫司显示出一定的抗肿瘤复发作用。尽管它未能降低手术5年后的复发率，但是却可以显著改善手术3-5年内的OS和RFS，在亚组分析中，对复发低危的患者的抗复发作用显得更好。争议今年最具争议性的话题就是，对丙肝相关肝癌患者，使用直接抗病毒药物（DAA）抗病毒治疗会不会提高术后早期复发。起初，在一个回顾性的研究，Jordi Bruix等人发现在4个中心共58例接受DAA抗病毒的丙肝相关肝癌患者中发现，他们的术后肝癌的复发率高得异常。中位随访了5.7月中，3例死亡，16例复发，复发率高达27.6%。该项回顾性研究的科学性受到了Torres等人的严重质疑，包括：纳入的患者的异质性太强；暴露于DAA时间过短；肝癌术后随访间隙太长；缺少有效的对照组患者。尽管一项澳大利亚的回顾性研究也注意到DAA可能会增加肝癌发病，但法国的3项前瞻性研究队列的数据否认了这个质疑。DAA的使用并没有增加肝癌的复发（这包括接受肝切除和肝移植的患者）。这个话题也基本上可以收尾了。全口服方案的DAA治疗是近年来慢性丙肝治疗的重大突破，对新生事物的追捧和质疑都需要更慎重。